Visão geral da sinalização celular

As células tipicamente se comunicam utilizando sinais

químicos. Estes sinais químicos, que são proteínas ou outras
moléculas produzidas por uma célula emissora, são geralmente
secretados na célula e liberados no espaço extracelular. Lá
eles podem flutuar - como mensagens em uma garrafa - até
células vizinhas.

Nem todas as células podem "perceber" uma mensagem

química em particular. Para poderem detectar um sinal (isto é,
serem uma célula alvo), uma célula vizinha deve ter
o receptor correto para aquele sinal. Quando uma molécula
sinalizadora se liga a seu receptor, altera a forma ou atividade
do receptor, acionando uma mudança dentro da célula.
Moléculas sinalizadoras são geralmente chamadas de ligantes,
um termo geral para moléculas que se ligam especificamente a
outras moléculas (como os receptores).

A mensagem carregada por um ligante é geralmente

retransmitida por uma cadeia de mensageiros químicos dentro
da célula. Em última análise, isso leva a uma mudança na
célula, como a alteração da atividade de um gene ou até
mesmo a indução de todo um processo inteiro, como a divisão
celular. Assim, o sinal intercelular (entre células) original é
convertido em sinal intracelular (dentro das células) que aciona
uma resposta.

Tipos de receptores
Receptores são de vários tipos, mas eles podem ser divididos
em duas categorias: receptores intracelulares, os quais são
encontrados dentro da célula (no citoplasma ou no núcleo), e
receptores de superfície celular, os quais são encontrados na
membrana plasmática.

Receptores intracelulares
Receptores intracelulares são proteínas receptoras encontradas
dentro da célula, normalmente no citoplasma ou no núcleo. Na
maioria dos casos, os ligantes de receptores intracelulares são
pequenas, moléculas hidrofóbicas (repelidas por água), pois
elas precisam atravessar a membrana plasmática para
alcançar seus receptores. Por exemplo, os receptores
principais dos hormônios esteróides, tais como os hormônios
sexuais estradiol (um estrógeno) e testosterona, são
intracelulares1,2

Quando um hormônio entre em uma célula e se liga ao seu

receptor, isto faz com que o receptor mude de forma,
permitindo que o complexo hormônio-receptor entre no núcleo
(se já não estava lá) e regule a atividade gênica. A ligação do
hormônio expõe regiões do receptor que têm atividade de
ligação ao DNA, o que significa que eles podem se ligar à
sequências específicas do DNA. Estas sequências são
encontradas próximas a certos genes no DNA da célula, e
quando o receptor liga-se próximo a estes genes, ele altera seu
nível de transcrição
Muitas vias de sinalização, envolvendo tanto receptores
intracelulares como de membrana, causam alterações na
transcrição gênica. No entanto, receptores intracelulares são
únicos porque causam tais alterações muito diretamente,
ligando-se ao DNA e alterando a transcrição eles mesmos.

Receptores de superfície celular

Receptores de membrana plasmática são proteínas ancoradas à
membrana que ligam-se a ligantes na superfície externa da
célula. Neste tipo de sinalização, o ligante não precisa
atravessar a membrana plasmática. Portanto, muitos tipos
diferentes de moléculas (incluindo aquelas grandes, hidrofílicas
ou "que são atraídas por água") podem agir como ligantes.

Um receptor de membrana plasmática típico tem três

diferentes domínios, ou regiões de proteína: um domínio
extracelular ("fora da célula") de ligação ao ligante, um domínio
hidrofóbico que se estende através da membrana e um
domínio intracelular ("dentro da célula"), o qual geralmente
transmite um sinal. O tamanho e a estrutura destas regiões
podem variar muito dependendo do tipo de receptor, e a região
hidrofóbica pode consistir de vários resíduos de aminoácidos
que cruzam a membrana.
[Veja uma figura]

Há muitos tipos de receptores de membrana, mas aqui nós

veremos três tipos comuns: canais iônicos dependentes de
ligantes, receptores acoplados à proteína G, e receptores
tirosina quinases.

Canais iônicos dependentes de ligantes

Canais iônicos dependentes de ligantes são canais iônicos que
podem abrir em resposta à ligação de um ligante. Para formar
um canal, este tipo de receptor de membrana celular tem uma
região intramembranal com um canal hidrofílico (atraído pela
água) no meio dele. O canal permite que íons atravessem a
membrana sem precisar tocar o núcleo hidrofóbico da camada
fosfolipídica.

Quando um ligante se liga à região extracelular do canal, a

estrutura da proteína se modifica de uma forma tal que íons de
um tipo específico, tais como
Ca2+Ca2+start text, C, a, end text, start superscript, 2, plus, end
superscript or Cl−Cl−start text, C, l, end text, start superscript,
minus, end superscript, podem passar. Em alguns casos, o
inverso é verdade: o canal é normalmente aberto, e a ligação
com o ligante faz com que ele feche. Alterações nos níveis de
íons dentro da célula podem mudar a atividade de outras
moléculas, como enzimas de ligação iônica e canais sensíveis
à voltagem, para produzir uma resposta. Neurônios, ou células
nervosas, possuem canais dependentes de ligantes que são
ligados por neurotransmissores.
Receptores acoplados à proteína G
Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma grande
família de receptores de membrana plasmática que
compartilham uma estrutura e um método de sinalização
comuns. Todos os membros da família GPCR têm sete
diferentes segmentos de proteínas que atravessam a
membrana, e transmitem sinais no interior da célula através de
um tipo de proteína chamada de proteína G (mais detalhes
abaixo).

GPCRs são heterogêneos e se ligam a diversos tipos de

ligantes. Uma classe particularmente interessante de GPCRs é
o dos receptores odoríferos (perfume). Existem cerca
de 800800800 deles nos seres humanos e cada um se liga a
uma "molécula de odor" própria - como uma determinada
substância química no perfume, ou um certo composto liberado
por peixe podre - e faz com que um sinal seja enviado para o
cérebro, fazendo-nos sentir um cheiro!33cubed
Quando seu ligante não está presente, um receptor acoplado à
proteína G permanece na membrana plasmática em um estado
inativo. Para ao menos alguns tipos de GPCRs, o receptor
inativo já está ancorado ao seu alvo de sinalização,
uma proteína G4

Proteínas G são de diferentes tipos, mas todos eles se ligam

ao nucleotídeo guanosina trifosfato (GTP), o qual ele podem
quebrar (hidrolizar) para formar o GDP. Uma proteína G ligada
ao GTP está ativa, ou "ativada", enquanto que uma proteína G
que está ligada ao GDP está inativa, ou "desativada". As
proteínas G que se associam com GPCRs são compostas por
três subunidades, conhecidas como proteínas G
heterotriméricas. Quando elas estão conectadas a um receptor
inativo, estão sob a forma "desativada" (ligada ao GDP).

A ligação ao ligante, no entanto, muda a figura: o GPCR é

ativado e faz com que a proteína G mude de GDP para GTP. A
proteína G agora ativa separa-se em duas partes (uma
chamada subunidade α, a outro composto por duas
subunidades β e γ), que são liberadas do GPCR. As
subunidades podem interagir com outras proteínas, acionando
uma via de sinalização que leva a uma resposta.

Eventualmente, a subunidade α hidrolizará GTP de volta a

GDP, nesse momento a proteína G se torna inativa. A proteína
G inativa remonta-se como uma unidade de três peças
associada com o GPCR. A sinalização celular usando os
receptores acoplados à proteína G é um ciclo, que pode se
repetir várias vezes em resposta ao ligante.

Receptores acoplados à proteína G têm diversos papéis no

corpo humano, e o distúrbio na sinalização de GPCR pode
causar doenças.
[Sinalização mediada por GPCR e cólera ]

Receptores tirosina quinases

Receptores ligados a enzimas são receptores de membrana
plasmática com domínios intracelulares que estão associados
com uma enzima. Em alguns casos, o domínio intracelular do
receptor na verdade é uma enzima que cataliza a reação.
Outros receptores ligados à enzima têm um domínio
intracelular que interage com uma enzima5

Receptores tirosina quinases (RTKs) são uma classe de

receptores ligados a enzima encontrados em humanos e em
muitas outras espécies. Uma quinase é apenas um nome para
uma enzima que transfere grupos fosfato para uma proteína ou
outro alvo, e um receptor tirosina quinase transfere grupos
fosfato especificamente para o aminoácido tirosina.

Como a sinalização por RTK funciona? Um exemplo típico,

moléculas sinalizadoras primeiro se ligam a domínios
extracelulares de dois receptores tirosina quinase próximos. Os
dois receptores vizinhos então se juntam, ou dimerizam. Os
receptores então anexam fosfatos à tirosinas nos domínios
intracelulares um do outro. A tirosina fosforilada pode transmitir
o sinal para outras moléculas na célula.

Diagrama de receptores tirosina quinase, mostrando

Em muitos casos, os receptores fosforilados servem como uma plataforma de encaixe para
outras proteínas que contém tipos especiais de domínios de ligação. Uma variedade de
proteínas contém estes domínios, e quando uma destas proteínas se liga, ela pode iniciar uma
cascata de sinalização a jusante que leva a uma resposta celular6
Receptores tirosina quinases são cruciais para muitos
processos de sinalização em humanos. Por exemplo, eles se
ligam a fatores de crescimento, moléculas de sinalização que
promovem divisão celular e sobrevivência. Fatores de
crescimento incluem fator de crescimento derivado de
plaquetas (PDGF), que participa da cicatrização de feridas, e
fator de crescimento de nervos (NGF), que deve ser fornecido
continuamente para certos tipos de neurônios para mantê-los
vivos88start superscript, 8, end superscript. Por causa de sua
função na sinalização de fator de crescimento, os receptores
tirosina quinase são essenciais para o corpo, mas sua
atividade deve ser mentida em balanço: receptores de fator de
crescimento superativos estão associados com alguns tipos
de cânceres.

Tipos de ligantes
Ligantes, que são produzidos por células sinalizadoras e
interagem com receptores no interior ou na superfície das
células alvo, são de grande variedade. Alguns são proteínas,
outros são moléculas hidrofóbicas como esteróides, e outros
ainda são gases como óxido nítrico. Aqui, nós veremos alguns
exemplos de diferentes tipos de ligantes.

Ligantes que podem entrar na célula

Pequenos ligantes hidrofóbicos podem passar através da
membrana plasmática e se ligar a receptores intracelulares no
núcleo ou no citoplasma. No corpo humano, alguns dos mais
importantes ligantes deste tipo são os hormônios esteróides.

Hormônios esteróides familiares incluem o hormônio sexual

feminino estradiol, que é um tipo de estrogênio, e o hormônio
sexual masculino testosterona. A vitamina D, uma molécula
sintetizada na pele usando energia da luz, é outro exemplo de
hormônio esteróide. Porque eles são hidrofóbicos, estes
hormônios não têm problema em atravessar a membrana
plasmática, mas eles devem se ligar a proteínas carreadoras
para viajar pela corrente sanguínea (aquosa).

Estruturas químicas

Visão geral: resposta celular

As vias de sinalização celular variam muito. Sinais (conhecidos
como ligantes) e receptores são de muitas variedades, e a
ligação pode desencadear uma ampla gama de cascatas de
transmissão de sinal dentro da célula, de curtas e simples a
longas e complexas.

Apesar destas diferenças, as vias de sinalização compartilham

um objetivo comum: produzir algum tipo de resposta celular.
 Isto é, um sinal é liberado pela célula emissora fim de efetuar
mudança na célula receptora de uma maneira específica.

Diagrama generalizado

Em alguns casos, nós podemos descrever uma resposta

celular tanto em nível molecular quanto em nível macroscópico
(larga escala, ou visível).

 Em nível molecular, nós podemos ver alterações tais como um

aumento na transcrição de certos genes ou a atividade de
determinadas enzimas.
 Em nível macroscópico, nós podemos ver alterações no
comportamento exterior ou aparência da célula, tais como
crescimento celular ou morte celular, que são causadas por
alterações moleculares.
Neste artigo, nós veremos exemplos de respostas celulares à
sinalização que acontecem tanto em nível "micro" quanto em
nível "macro".

Expressão gênica
 Muitas vias celulares causam uma resposta celular que envolve
uma mudança na expressão gênica. Expressão gênica é o
processo pelo qual a informação de um gene é usada pela
célula para produzir um produto funcional, geralmente uma
proteína. Isto envolve dois passos principais, transcrição e
tradução.

 Transcrição faz um transcrito (cópia) de RNA a partir da

sequência de DNA de um gene.
 Tradução lê a informação de um RNA e a usa para fazer uma
proteína.
[Espera, o que é DNA e RNA?]

Vias de sinalização podem ter como alvo um ou ambos os

passos para alterar a quantidade de uma proteína em particular
produzida em uma célula.

Exemplo: Sinalização de fator de crescimento

Nós podemos usar a via de sinalização de fator de crescimento
do artigo sobre transmissão de sinais como um exemplo para
ver como as vias de sinalização alteram a transcrição e a
tradução.
Esta via de fator de crescimento tem muitos alvos, os quais ela
ativa por meio de uma cascata de sinalização que envolve a
fosforilação (adição de grupos fosfato a moléculas). Alguns dos
alvos da via são fatores de transcrição, proteínas que
aumentam ou diminuem a transcrição de certos genes. No
caso da sinalização de fator de crescimento, os genes tem
efeitos que levam ao crescimento celular e à divisão11start
superscript, 1, end superscript. Um fator de transcrição que é
alvo da via é a c-Myc, uma proteína que pode levar ao câncer
quando é muito ativa ("boa demais" em promover a divisão
celular)2,3
A via de fator de crescimento também afeta a expressão gênica em nível de tradução. Por
exemplo, um de seus alvos é um regulador de tradução chamado MNK1. O MNK1 ativo
aumenta a taxa de tradução de RNAm especialmente para certos RNAms quese dobram sobre
sí mesmos formando estruturas em grampo (as quais normalmente bloqueariam a tradução).
Muitos genes chave que regulam a divisão e sobrevivência celular têm RNAms que formam
estruturas em grampo, e o MNK1 permite que estes genes sejam altamente expressos,
impulsionando o crescimento e a divisão

Notavelmente, nem a c-Myc nem o MNK1 é um "produto final"

na via de fator de crescimento. Em vez disso, estes fatores
regulatórios, e outros como eles, promovem ou reprimem a
produção de outras proteínas (as bolhas laranja na ilustração
acima) que estão mais diretamente envolvidas na realização do
crescimento celular e divisão.
Metabolismo celular
Algumas vias de sinalização produzem uma resposta
metabólica, na qual enzimas metabólicas na célula se tornam
mais ou menos ativas. Nós podemos ver como isto funciona
considerando a sinalização da adrenalina nas células
musculares. Adrenalina, também conhecida como epinefrina, é
um hormônio (produzido pela glândula adrenal) que prepara o
corpo para emergências de curto prazo. Se você estiver
nervosa antes de uma prova ou competição, sua glândula
adrenal estará provavelmente liberando epinefrina .

Quando a epinefrina se liga a seu receptor em uma célula

muscular (um tipo de receptor acoplado à proteína G), dispara
uma cascata de sinalização envolvendo a produção
do segundo mensageiro AMP cíclico (cAMP). Esta cascata leva
à fosforilação de duas enzimas metabólicas - isto é, adição de
um grupo fosfato, causando uma mudança no comportamento
da enzima.
A primeira enzima é a glicogênio fosforilase (GP). O papel
desta enzima é quebrar o glicogênio em glicose. Glicogênio é
uma forma de armazenamento de glicose, e quando energia é
necessária, glicogênio deve ser quebrado. Fosforilação ativa a
glicogênio fosforilase, provocando a liberação de muita glicose.

A segunda enzima que é fosforilada é a glicogênio sintase

(GS). Esta enzima está envolvida na formação do glicogênio, e
a fosforilação inibe sua atividade. Isto garante que nenhuma
molécula nova de glicogênio seja produzida quando há
necessidade de que glicogênio seja quebrado.

Através da regulação destas enzimas, a célula muscular obtém

rapidamente uma grande quantidade disponível de moléculas
de glicose. A glicose está disponível para uso pela célula
muscular em resposta à uma súbita onda de adrenalina — a
resposta "luta ou fuga".

Resultados da sinalização celular em

perspectiva mais geral
Os tipos de respostas que discutimos acima são eventos em
nível molecular. Contudo, uma via de sinalização geralmente
dispara um evento molecular (ou um conjunto inteiro de
eventos moleculares) a fim de produzir um resultado mais
amplo.

Por exemplo, a sinalização de fator de crescimento causa uma

variedade de mudanças moleculares, incluindo ativação de
fator de transcrição c-Myc e regulador da tradução MNK1, para
promover uma resposta mais geral de proliferação celular
(crescimento e divisão). Similarmente, epinefrina dispara a
ativação da glicogênio-fosforilase e a quebra do glicogênio de
modo a proporcionar à célula muscular combustível para uma
resposta rápida.

Outros resultados de grande escala importantes da sinalização

celular incluem a migração celular, mudanças na identidade
celular, e indução de apoptose (morte celular programada).

Exemplo: Apoptose
Quando uma célula é danificada, desnecessária, ou
potencialmente perigosa para um organismo, ela pode sofrer
morte celular programada, ou apoptose. A apoptose permite
que uma célula morra de uma maneira controlada que previne
a liberação de moléculas potencialmente perigosas de dentro
da célula.

Sinais internos (tais como aqueles disparados por DNA

danificado) podem levar à apoptose, mas também o podem
sinais vindos do exterior da célula. Por exemplo, a maioria das
células animais tem receptores que interagem com a matriz
extracelular, uma rede de apoio de proteínas e carboidratos. Se
a célula move-se para longe da matriz extracelular, a
sinalização por meio destes receptores para, e a célula entra
em apoptose. Este sistema evita que as células fiquem
viajando pelo corpo e proliferando fora de controle (e está
"quebrado" em células cancerosas que metastizam, ou se
espalham para novos lugares).

A apoptose é também essencial para o desenvolvimento

embrionário normal. Em vertebrados, por exemplo, estágios
iniciais de desenvolvimento incluem a formação de tecido entre
as estruturas que se tornarão dedos individuais das mãos e
dos pés. Durante o curso do desenvolvimento normal, estas
células desnecessárias devem ser eliminadas, permitindo a
formação de dedos das mãos e dos pés completamente
separados. Um mecanismo de sinalização celular dispara a
apoptose, que destrói as células entre os dedos em
desenvolvimento.