Hormônios do Pâncreas e

Hipoglicemiantes Orais

Prof. Thiago Claudino

thiago.claudino@ipa.metodista.br

Química Farmacêutica II
Curso de Farmácia
Centro Universitário Metodista – IPA
2
 Introdução

• Diabetes
Diabetes tipo I Diabetes tipo II
Idade do início Infância ou Após os 35 anos
puberdade
Estado nutricional Subnutrição Obesidade
no início
Prevalência 5 a 10% dos 90 a 95% dos
diabéticos diabéticos
diagnosticados diagnosticados
Predisposição Moderada Muito forte
genética
Defeito ou Destruição das Incapacidade de
deficiência células produção
produtoras de adequada de 3
insulina insulina ou
resistência a
insulina
Insulinas

• Estrutura Química
• Duas cadeias
• Cadeia A (21 aa)

• Cadeia B (30 aa)

• Em solução
• Monômeros

• Dímeros

• Hexâmeros
• Complexação com Zn2+ 4
 Insulinas

• Estrutura Química

Cadeia A Cadeia A Cadeia B

Posição 8 Posição 10 Posição 30
Insulina Humana Treonina Isoleucina Treonina
Insulina Bovina Alanina Valina Alanina
Insulina Suína Treonina Isoleucina Alanina

Aumento da duração da ação:

Fontes de Insulina Humana:
 Zinco
 Biossintética
 Protamina (NPH)
 Semissintética
5
 Análogos
 solubilidade
Insulinas

• Estrutura Química

Modificação Modificação
Cadeia A Cadeia B
Lispro ------ B28 Pro  Lis
B29 Lis  Pro
Aspartato ----- B28 Pro  Asp
Glulisina ----- B3 Val  Lis
B29 Lis  Glu
Glargina A21 Asn  Gli + B31 Arg e B32 Arg
Detemir ----- – B30 Tre
+ C14 ácido graxo em
B29 Lis 6
Insulinas

• Propriedades Físico-Químicas
• Solubilidade

• Ação rápida: dissociação rápida, sem formação de dímeros

• Ação lenta: pI 7 (glargina) ou complexo com albumina (detemir) 7

Insulinas

• Propriedades Físico-Químicas
• Estabilidade
• Deamidação

4 ºC: 1-2%, por mês equiativos 8

25 ºC: 90%, após 6 meses
* clivagem ou ligações cruzadas:
lenta, alérgenos
Insulinas

• Mecanismo de Ação
• Ligação da insulina ao receptor de insulina

• Autofosforilação e fosforilação de moléculas sinalizadoras

• Ações
•  Transporte de íons e substratos para o interior da célula

• Translocação de proteínas entre compartimentos celulares

• Ativação e inativação de enzimas – ação na transcrição gênica

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10
Insulinas

• Mecanismo de Ação
• Efeitos no metabolismo (fígado, músculo e tecido adiposo)
• Estímulo a captação de glicose

• Aumento da utilização de glicose, ácidos graxos e aminoácidos

no anabolismo

• Inibição do catabolismo de glicogênio, lipídeos e proteínas

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Insulinas

• Efeitos adversos
• Hipoglicemia

• Alergia e resistência à insulina

• Lipoatrofia e lipo-hipertrofia

• Edema

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Insulinas

13
Sulfonilureias

• Estrutura Química
Primeira geração:
 Menor potência
 t½ longo
 Maior potencial para
reações adversas

tolbutamida

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clorpropamida
 Sulfonilureias

• Estrutura Química

Segunda geração:
 Maior potência
 Início de ação rápido
 t½ curto
 Duração de ação
longa
glibenclamida

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glipizida
 Sulfonilureias

• Estrutura Química

Segunda geração:
 Maior potência
 Início de ação rápido
 t½ curto
 Duração de ação glicazida
longa

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glimepirida
Sulfonilureias

• Mecanismo de Ação
• Ligação a canais de K+ sensível ao ATP, nas subunidades
SUR1, bloqueando a condutância
• Despolarização da membrana e influxo de Ca2+ através de
canais de Ca2+ sensíveis a voltagem

• Estímulo a liberação de insulina pelas células  do pâncreas

• Ação em outros SUR

• Efeitos extrapancreáticos: miócitos cárdiacos (SUR2A),
vasculatura (SUR2B)
17
Sulfonilureias

• Mecanismo de Ação

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Sulfonilureias

• Relação Estrutura-Atividade

grupo volumoso:  atividade

• Efeitos Adversos grupo volumoso: essencial

p-(-arilcarboxiamidoetil):  atividade
• Hipoglicemia e seletividade SUR1

• Ganho de peso 19
• Perda da eficácia
Meglitinidas

• Estrutura Química

meglitinida

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repaglinida nateglinida
Meglitinidas

• Mecanismo de Ação
• Ligação a canais de K+ sensível ao ATP, bloqueando a
condutância
• Despolarização da membrana e influxo de Ca2+ através de
canais de Ca2+ sensíveis a voltagem

• Estímulo a liberação de insulina pelas células  do pâncreas

• Menor hipoglicemia para nateglinida

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Biguanidinas

• Estrutura Química

fenformina buformina

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metformina
Biguanidinas

• Mecanismo de Ação
• Ação nas mitocôndrias do fígado via ativação da proteína
quinase AMP-dependente
• Aumento da sensibilidade a insulina nos músculos e no tecido
adiposo

• Redução da produção de glicose no fígado

• Sem hipoglicemia

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Biguanidinas

• Efeitos Adversos
• Diarreia, desconforto abdominal, náuseas, sabor metálico e
anorexia

• Acidose láctica
• Retirada do mercado: fenformina e buformina

• Redução da função hepática ou renal

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Tiazolidinedionas

• Estrutura Química

rosiglitazona

pioglitazona

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troglitazona
Tiazolidinedionas

• Mecanismo de Ação
• Estimulação de PPAR, com ativação de genes responsivos
à insulina
• Aumento da sensibilidade a insulina

• Redução de gliconeogênese e glicogenólise

• Aumento da síntese e translocação de transportadores de

glicose
• Aumento da captação de glicose

• Ativação de genes que regulam o metabolismo de ácidos 26

graxos
Tiazolidinedionas

• Relação Estrutura-Atividade

ligante saturado:
 atividade
essencial

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Tiazolidinedionas

• Efeitos Adversos
• Hepatotoxicidade e efeitos cardiovasculares
• Retirada do mercado: troglitazona e rosiglitazona

• Troglitazona: cadeia lateral de tocoferol

• Anemia, ganho de peso, edema e expansão do volume

plasmático
• Edema: principalmente se associação com insulina

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Coativadores PPAR e PPAR

• Estrutura Química

muraglitazar

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ragaglitazar
Coativadores PPAR e PPAR

• Mecanismo de Ação
• Aumento da sensibilidade a insulina
• Estimulação de PPAR
•  TG plasmáticos

•  HDL

• Estimulação da PPAR

• Efeitos Adversos
• Cardiotoxicidade
• Retirada do mercado: muraglitazar 30
Inibidores de -Glicosidases

• Estrutura Química

acarbose
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miglitol
Inibidores de -Glicosidases

• Mecanismo de Ação
• Inibição da -glicosidase na borda

em escova do intestino

• Retardo na absorção de carboidratos

• Sem hipoglicemia

• Efeitos Adversos
• Irritação no TGI, inchaço e flacidez
• Fermentação de açúcares não
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digeridos no intestino grosso
Análogos de GLP-1

• Estrutura Química

exenatida

liraglutida
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Análogos de GLP-1

• Mecanismo de Ação
• Ação agonista de GLP-1
• GLP-1: 36-aminopeptídeo ácido secretado pelas células L do
intestino em resposta a uma refeição, que exerce controle
sobre os níveis de glicose promovendo secreção de insulina de
maneira dependente de glicose

• Efeitos Adversos
• Tumores de células C da tireoide
• Liraglutida 34
Inibidores de DPP-IV

• Estrutura Química

saxagliptina vildagliptina

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sitagliptina linagliptina
Inibidores de DPP-IV

• Mecanismo de Ação
• Inibição de DPP-IV, peptidase responsável pelo rápido
metabolismo de GLP-1

• Efeitos Adversos
• Infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, dor de
cabeça e hipoglicemia
• Sidagliptina

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RENAME 2018

Glibenclamida
 Comprimido 5 mg
 Componente básico
Insulina Humana Regular
 Suspensão injetável 100 UI/mL
Glicazida
 Componente básico
 Comprimido LP 30 e 60 mg
 Comprimido 80 mg
Insulina Humana NPH
 Componente básico
 Suspensão injetável 100 UI/mL
 Componente básico
Cloridrato de metformina
 Comprimido 500 e 850 mg
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 Componente básico
Referências

• LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A. Foye’s principles of

medicinal chemistry. 7th. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer
Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2013.

• BRUNTON, L.; HILAL-DANDAN, R. ; KNOLLMAN, B. As

bases farmacológicas da terapêutica de Goodman &
Gilman. 13. ed. Porto Alegre: Artmed, 2019.

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