Biotransformação das drogas

• Porque é necessária a biotransformação?

• Todo composto estranho absorvido pelo pulmão, ou pela pele, ou ingerida -

xenobióticos

• A excreção renal – papel fundamental na interrupção da atividade

biológica de algumas drogas:
• Pequenos volumes moleculares
• Caracteristicas polares – grupos funcionais Muitas drogas não
apresentam essas
propriedades físico
químicas
- Lipofílicas
- Permanecem não-ionizadas
- Parcialmente ionizadas

- ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas – difícil de serem filtradas

- São reabsorvidos ápós filtração.
Se o término da ação
dependesse somente
da excreção renal

A maioria das drogas

teriam uma duração
de ação prolongada

Solução - metabolismo
• Metabolismo das drogas – processo alternativo que pode levar ao
término da atividade biológica ou à sua alteração.

• Conversão metabólica em compostos mais hidrossolúveis.

• Esses compostos:
• Apresentam menos atividade farmacodinâmica do que a droga original
• Podem ser inativos
• Alguns deles apresentam atividade aumentada e propriedades tóxicas.
Papel da biotransformação no processamento das drogas

• Na maioria das vezes ocorre entre a absorção da droga na circulação

geral e a sua eliminação renal.

• Biotransformação ocorre na luz ou na parede intestinal.

Fase I
Biotransformação
Fase II
• Fase I
• Converção da droga original num metabólito mais polar ao introduzir ou
expor um grupo funcional: – OH, –NH2, –SH.
Polares o suficiente – excretados.

• Fase II
• Reações de conjugação do metabólito com ácido glicurônico, ádico sulfúrico,
ácido acético ou aminoácido.
Algumas drogas que já possuem um grupo
funcional, forman diretamente um conjugado.

Em alguns casos as reações de fase

II precedem as de fase I
• Essas reações ocorrem principalmente no Fígado.

• Outros orgãos onde ocorrem essas reaçãoes.

• Trato gastrointestinal (TGI) – estomago ou intestino
• Pulmões
• Pele
• Rins
• Indução enzimática
• É quando o substrato aumenta a taxa da síntese da enzima P450 ou reduzem a
taxa da sua degradação.

Indução
enzimática

Aceleração do Toxicidade –
Redução da ação
metabolismo do metabólitos
farmacológica
Fármaco reativos
• Exemplos de subtratos:
• Alguns fármacos (clotrimazol, fenobarbital)
• Poluentes ambientais
• Algumas substâncias presentes na fumaça do tabaco
• Etanol
• Inibição enzimática
• Substrato farmacológico inibe a atividade enzimática do citocromo P450.

• Drogas como cimetidina, cetoconazol, antibióticos macrolídios.

• Algumas drogas inibem a enzima de forma irreversível – inibidores suicidas

(espironolactona, alguns sedativos analgésicos).
• Metabolismo de drogas a produtos tóxicos
• Vários compostos são metabolizados em intermediários reativos – tóxicos
para vários orgãos.

Reações tóxicas • Aparentes

Baixos níves de • Composto

exposição original

Mecanismos de • Insaturados e Glutationa [GSH],

ácido glicurônico,
desintoxicação descomprometidos sulfato.

Co-substratos • Disponivel
endogenos não é
desintoxicantes limitada
• Recursos esgotados, o que acontece?
Via tóxica

• Toxicidade orgânica manifesta ou carcinogênese.

• Ex: hepatoxicidade induzida pelo acetaminofeno.

Em doses terapêuticas (1,2g /dia/adulto – totalmente seguro.

Esse fármaco sofre glicuronidação e sulfatação – 95%

Os 5% restantes eliminados pela via glutationa P450-dependente.

Ingestão de sobre dose – saturação das vias de glicuronidação e sulfatação – a via

P450-dependente assume importância – hepatoxicidade leve ou nenhuma.

Saturação dessa via – acumulo do reativo tóxico

• Desenvolvimento de antídotos eficazes para o metabólito tóxico do
acetaminofeno.

• Cisteamina e N-acetilcisteína. N-acetilbenzoiminoquinona

Mais seguro

• Administração do antídoto dentro de 8-16h após ingestão do

acetaminofeno – evita hepatoxicidade fulminante e morte.
Relevância clínica do metabolismo
das drogas
• Diferenças individuais

• A dose e a frequência de administração necessárias para atingir níveis

sanguíneos e teciduais terapêuticos eficazes variam em diferentes pacientes.

• Fatores genéticos
• Individuos com defeito geneticamente determinado da pseudocolinesterase –
succinilcolina é metabolizada apenas com metade da rapidez.

• Acetiladores lentos –síntese de menores quantidades de enzimas: (isoniazida)

• 50% dos americanos negros e brancos.
• Europeus em altas altitudes ao norte.
• Asiáticos e esquimós.

• Defeitos geneticamente no metabolimso oxidativo: varfarina

• Etíopes
• Árabe-sauditas
• Dieta e fatores ambientais
• Alimentos grelhados a carvão e os vegetais crucíferos induzem as enzimas.

• Sumo de uva inibe o metabolismo de substratos de droga.

• Fumantes metabolizam algumas drogas mais rapidamente do que os não

fumantes (indução enzimatica).

• Operários de indústrias expostos à pesticidas metabolizam certas drogas

mais rapidamente do que os indivíduos não expostos.
• Idade e sexo
• Suscetibilidade aumentada à atividade farmacológica ou tóxica das drogas -
pacientes muito jovens e muito idosos.

• Metabolismo mais lento – redução da atividade das enzimas metabólicas ou

a uma menor disponibilidade de co-fatores endógenos essenciais.

• Experimentos em ratos – os machos metabolizaram drogas com mais rapidez

do que as fêmeas.

• Em humanos foram constatados – etanol, propanolol, alguns

benzodiazepínicos, os estrogênios e salicilatos.
• Interações entre drogas durante o metabolismo

• Algumas drogas podem induzir o metabolismo de outras.

• Algumas drogas indutoras

• Sedativo-hipnóticos Pacientes que fazem tratamento com algum
• Tranquilizantes
desses fármacos – doses maiores de varfarina
• Anticonvulsivantes
• Insetisidas

Vale ressaltar que um indutor

aumenta o seu próprio metabolismo.

Tolerância farmacocinética
– eficácia reduzida
• Administração simultânea de duas ou mais drogas – a droga metabolizada
mais lentamente:

Prolongamento/
Redução na potencialização
eliminação efeito
farmacológico

• Inibição competitiva ou inativação irreversível podem aumentar os níveis

plasmáticos de drogas e resultar em efeitos tóxicos de drogas – índices
terapêuticos estreitos.
 Alopurinol prolonga a duração e aumenta a ação quimioterápica
da mercaptopurina – inbição competitiva da xantina-oxidase

Evitar a toxicidade na Dose do fármaco Paciente que fazem

medula óssea é reduzida uso de alopurinol

Vale ressaltar que drogas que inibem metabolismo de

outras drogas, compremetem o seu próprio metabolismo.

• Outro inibidor: cimetidina

• Interação de drogas e compostos endógenos

• Diversas drogas se conjugam com substratos endógenos: Glutation

Inativação Ácido glicurônico

Sulfato
• Doenças que afetam o metabolismo de drogas
• Doenças crônicas ou agudas que afetam a função ou a estrutura do fígado.

Alteram o metabolismo hepático de algumas drogas

• Hepatite alcoólica, crónica ativa ou viral aguda ou induzida por droga

• Cirrose alcoólica ativa ou inativa ou biliar
• Hemocromatose

Aumento da meia vida do fármaco

Aumento do efeito do fármaco

Nunca administrar nesses pacientes os fármacos

na dose habitual – pode levar ao coma