Universidade Federal de Pernambuco

Centro de Ciências Biológicas

Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de Farmacologia

FARMACOCINÉTICA 2 – METABOLISMO E ELIMINAÇÃO DAS

DROGAS

Odair Alves da Silva

Recife

26/01/2021 1
 METABOLISMO

27/01/2021 2
 Metabolismo
▪ Os processos pelos quais os fármacos são alterados por reações bioquímicas no corpo
são designados, em seu conjunto, como metabolismo ou biotransformação dos fármacos.
A biotransformação dos fármacos pode alterá-los de quatro maneiras importantes:
– Um fármaco ativo pode ser convertido em fármaco inativo.
– Um fármaco ativo pode ser convertido em um metabólito ativo ou tóxico.
– Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco ativo.
– Um fármaco não-excretável pode ser convertido em metabólito passível de excreção
(aumentando a depuração renal ou biliar).

26/01/2021 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

 Metabolismo
▪ Vias de metabolização
▪ As reações de biotransformação são de dois tipos: Fase I (reações de oxidação/redução) e fase II (conjugação/hidrólise).
ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO

Fase I Fase II

Fármaco Conjugado

Metabólito ativo Conjugado

Fármaco
Metabólito inativo Conjugado

Fármaco

26/01/2021 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

 Caso Clínico:

J.B.L, 24 anos, estudante odontologia, solteira, residente de Recife.

Faz uso do anticoncepcional Ciclo 21 há 3 anos. No mês passado,
CASO CLÍNICO
apresentou uma infecção urinária onde foi receitado um antibiótico
para o tratamento da infecção. Porém, no mês seguinte a sua
menstruação atrasou... Preocupada, ela comprou um teste rápido de
gravidez, o que lhe informou que ela seria mamãe.
O que ocorreu?

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27/01/2021
 Metabolismo
▪ Fase I (Reações de Oxidação/redução)
▪ Envolvem enzimas associadas a membranas, que são expressas no retículo endoplasmático
(RE) dos hepatócitos.
▪ Tipicamente, as reações de oxidação transformam o fármaco em metabólitos mais hidrofílicos
▪ As enzimas que catalisam essas reações de fase I são tipicamente oxidases
CYP 450
Enzimas de oxidação
• Sistema de monooxigenase do citocromo P450 (CYP 450) (enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4)
• Sistema de monooxigenase continente de flavina
• Álcool desidrogenase
• Aldeído desidrogenase
• Monoamina oxidase
• Co-oxidação por peroxidases

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 Metabolismo
▪ Fase I (Reações de Oxidação/redução)

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 Metabolismo
▪ Fase I (Reações de Oxidação/redução)

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 Metabolismo
▪ Fase II (Reações de Conjugação/hidrólise)
▪ Envolvem enzimas citosólicas ou do retículo endoplasmático (RE) dos hepatócitos.
▪ Os substratos dessas reações incluem compostos que já contêm grupos químicos apropriados para conjugação como hidroxila (-OH),
amina (-NH2) ou carboxila (-COOH). Na maioria dos casos, o processo de conjugação torna o fármaco mais polar e, quase sempre,
farmacologicamente inativo.

Moléculas de
conjugação
Enzimas de Conjugação Fase II
• Metil-transferase (CONJUGAÇÃO)
• Glutationa S-transferases
• Sulfotransferases Fármaco
• N-acetiltransferases desconjugado

• Aminoácido N-aciltransferases
• UDP-glucoronil transferase Fármaco Conjugado

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 Metabolismo
▪ Fase II (Reações de conjugação/hidrólise)

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 Metabolismo

26/01/2021 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

 Fase I Fase II
Fármaco
lipossolúvel

Fármaco Conjugado
Fármaco hidrossolúvel

Fármaco
desconjugado

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 Metabolismo
▪ Indução e inibição do metabolismo
▪ Embora algumas enzimas P450 sejam constitutivamente ativas, outras podem ser induzidas (através do aumento
da transcrição ou diminuição da degradação) ou inibidas por diferentes compostos através de ligação direta à
enzima.
▪ A indução das enzimas P450 tem múltiplas consequências:
– O fármaco pode aumentar o seu próprio metabolismo.
– Um fármaco pode aumentar o metabolismo de outro fármaco coadministrado.
– Pode resultar na produção de níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos fármacos.

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 Metabolismo
▪ Indução e inibição do metabolismo

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 Metabolismo
▪ Indução e inibição do metabolismo

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 Metabolismo
› Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos
Idade
•Os extremos da idade apresentam grande influência sobre o metabolismo. Na criança por uma imaturidade do
sistema de enzimas e no idoso por uma redução do fluxo sanguíneo hepático.
Fatores genéticos e sexo
• Certas populações exibem polimorfismo ou mutações em determinados genes envolvidos ao metabolismo. Existem
variações metabólicas em relação ao sexo (etanol, benzodiazepínicos, salicilatos e estrogênio)
Estados patológicos
• Cirrose, hepatite, esteatose, câncer, hipertiroidismo, hipotireoidismo, etc.
Interação com alimentos e com outros fármacos
• Indução ou inibição enzimática por alimentos ou fármacos. Competição pela enzima de degradação, influência
sobre a flora digestiva.
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26/01/2021
 Qual o principal grupo de
enzimas da fase 1?
Aldeído desidrogenase CYP 450

Monoamina hidrogenase Peroxidases

Álcool desidrogenase
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 ELIMINAÇÃO

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 Eliminação
▪ A eliminação dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo.
▪ Os fármacos e seus metabólitos são, em sua maioria, eliminados do corpo através de excreção renal (mais comum) e biliar.
▪ Muitos fármacos de administração oral sofrem absorção incompleta pelo TGI e são eliminados por excreção fecal.
▪ Também pode haver quantidades mínimas de eliminação através das vias respiratória, dérmica, pela saliva, pelo leite, suor e
lágrimas.

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 Eliminação

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 Eliminação
▪ Excreção renal
▪ A taxa de eliminação dos fármacos através dos rins depende do
equilíbrio das taxas de filtração, secreção e reabsorção de um
fármaco.

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 Eliminação
▪ Excreção renal
A maioria das substâncias, exceto quando altamente ligadas às proteínas plasmáticas,
ou maiores que 20.000 mg/mol atravessa livremente o filtrado glomerular.

Muitas substâncias, particularmente ácidos fracos e bases fracas, são ativamente

secretadas no túbulo e, por conseguinte, são excretadas mais rapidamente.

As substâncias lipossolúveis sofrem reabsorção passiva por difusão através do túbulo,

de modo que não são excretadas eficazmente na urina.

Várias substâncias importantes são removidas predominantemente por excreção renal

e tendem a causar toxicidade em indivíduos idosos e pacientes com doença renal.

Devido à partição do pH, os ácidos fracos são excretados mais rapidamente na urina
alcalina, e vice-versa.
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 Eliminação
▪ Excreção Biliar
▪ Os mecanismos que transportam estas substâncias para o
interior das vias biliares são semelhantes aos mecanismos de
transporte existentes nos rins.
▪ Muitas substâncias conjugadas nas reações do tipo II,
principalmente os conjugados com compostos glicuronídeos, são
eliminados por essa via.
▪ Na luz do intestino delgado o fármaco pode ser reabsorvido e
formar uma circulação enterohepática da droga
▪ A morfina, o cloranfenicol e o etinilestradiol são exemplos de
drogas excretadas de forma conjugada através da bile.
▪ O vecurônio, que é bloqueador neuromuscular competitivo, é
excretado principalmente através da bile e de forma inalterada.
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 Cinética de eliminação
▪ Depuração
▪ É a taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação à
concentração plasmática do fármaco.
▪ Volume de plasma que “limpo” do fármaco pelo rim por unidade de tempo.
▪ É calculada a partir da concentração plasmática (Cp), da concentração
urinária (Cur), e da velocidade do fluxo de urina (Vur).

𝐶𝑢𝑟𝑉𝑢𝑟
𝐶𝐿 =
𝐶𝑝

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 Cinética de eliminação
▪ Meia-vida de eliminação
– Tempo durante o qual a concentração do fármaco no corpo é reduzida à metade.
– O conhecimento da meia-vida de eliminação de um fármaco permite calcular a frequência de doses
necessária para manter a concentração plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica.
▪ Tipos de cinética de eliminação
Cinética de primeira ordem
• A velocidade de eliminação é • O número de moléculas eliminadas por
diretamente proporcional a Cinética de ordem zero
unidade de tempo permanece constante
quantidade de fármaco presente no durante toda ou a maior parte do
organismo. processo de eliminação.

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 Eliminação
▪ Dosagem terapêutica e frequência

26/01/2021 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

 Eliminação
▪ Fatores que alteram a eliminação dos fármacos

Fatores que alteram a distribuição e o metabolismo

•A eliminação dos fármacos podem ser afetada principalmente por fatores que alteram a distribuição e metabolismo
dos fármacos citados anteriormente, tal como inibição enzimática ou mudança da quantidade de proteínas
plasmáticas.

Patologias hepáticas e renais

• Fatores adicionais são as patologias hepáticas e renais, especialmente. Visto que são os principais órgãos de
eliminação, podendo haver um aumento na eliminação, mas, normalmente, ocorre redução.

27/01/2021 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

 BIBLIOGRAFIA BÁSICA
- BRUNTON, L.L.; CHABNER, B.A.; KNOLLMANN, B.C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de
Goodman & Gilman. 12 ed., Rio de Janeiro, Ed. McGraw-Hill, 2012.
REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS - RANG, H.P., DALE, M.M. & RITTER, J.M. Farmacologia. 7 ed., Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
- GOLAN, D. E. TASHJIAN JR., A. H., ARMSTRONG, E. J., ARMSTRONG, A. W. Princípios de
Farmacologia: A base fisiopatológica da Farmacoterapia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
3ª edição, 2014.

- FUCHS, F.D., WANNMACHER, L., FERREIRA, M.B.C. Farmacologia Clínica - Fundamentos da

Terapêutica Racional, Guanabara Koogan, 3a edição, 2004.
- SILVA, P. Farmacologia, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 8ª ed., 2010.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR
- PUBLICAÇÕES RECENTES (http://www.scielo.br/) e
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)
- KATZUNG, B.G.; MASTERS, S.B.; TREVOR, A.J. Farmacologia Básica e Clínica, Rio de Janeiro:
McGraw-Hill, 12ª ed. 2014.
- PAGE, C.P., CURTIS, M.J. SUTTER, M.C. et al., Farmacologia Integrada, São Paulo: Manole, 2ª
ed., 2004.
- TRIPATHI, K. D. Farmacologia médica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 5ª edição, 2006.
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