Aluna: Lylian Palmiere – Turma XXV

❖ Biotransformação: mecanismos enzimáticos o Ativos podem ser metabolizados em

complexos que tem como objetivo inativar metabólitos igualmente, menos ou mais ativos
compostos endógenos ativos (hormônios,
enzimas, neurotransmissores e etc.) e eliminar
substâncias estranhas ao organismos
(xenobióticos)
❖ Fármacos, carcinógenos, venenos e pesticidas
são transformados pelo fígado em duas formas:
o Metabólito ativo
o Metabólito inativo (mais frequente)
❖ O fígado não é o único órgão capaz de
biotransformar substâncias:
o Rins
o Pulmões Reações mais comuns de biotransformação
o Pele
o Mucosa intestinal ❖ Não-sintéticas:
o Enzimas presentes no plasma o Reações químicas que modificam a estrutura
dos fármacos
o Oxidação, redução e hidrólise
❖ Sintéticas:
o Reações químicas que conjugam grupos
funcionais dos fármacos/metabólitos aos
grupos de substâncias endógenas
o Grupos funcionais dos fármacos → hidroxila,
❖ As atividades de detoxificar e inativar compostos
carboxila e amina
tem relação com o término da ação de uma
o Grupos funcionais das substâncias endógenas
substância
→ metila, ácido acético, ácido sulfúrico e
❖ Formar produtos mais polares e menos
aminoácidos
lipossolúveis: facilitar a excreção
❖ Ativar fármacos originalmente inativos (pró- Fases da biotransformação
fármacos), alterar o perfil farmacocinético
❖ Fase 1:
(abordado pelo setor de desenvolvimento de
o O fármaco na fase I frequentemente é
novos medicamentos) e formar metabólitos
convertido em um metabolito derivado por
ativos
reações, principalmente de oxidação, redução,
Consequências do metabolismo de hidrólise, hidroxilação, desalquilação e
fármacos desaminação
❖ Fase 2:
❖ Normalmente, um fármaco sofre ação de uma
o O derivado pode sofrer reações de fase II para
enzima, sendo assim um substrato dessa enzima,
formar um conjugado, objetivando sua
formando um metabólito
eliminação
❖ Na maioria das vezes, esse metabólito é inativo,
❖ Entretanto, não há regra geral, e sim várias
pouco lipossolúvel e mais facilmente excretado
oportunidades:
o Minoria: fármaco inativo, e há necessidade de
o O fármaco pode ser excretado sem nenhuma
metabolização para ativá-lo
metabolização
❖ Na maioria das vezes ele é tóxico e vai sofrer uma
o O fármaco pode sofrer apenas reações de fase
detoxicação
I, sobretudo oxidação, redução e hidrólise e ser
o Os não tóxicos podem ser ativados a tóxicos
excretado
▪ Ex.: nitritos ativados a nitrosaminas
cancerígenas
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o O fármaco pode ser apenas conjugado, e seus o Algumas enzimas envolvidas no processo de
produtos são excretados biotransformação: DPYD (di-hidropirimidina
desidrogenase); GST, glutationa-S-transferase;
NAT (N-acetiltransferase); SULT
(sulfotransferase); TPMT (tiopurina
metiltransferase); UGT, UDP –
glicuroniltransferase

❖ Exemplo do ácido acetilsalicílico:

o Sofrendo hidrólise → dá um derivado, o ácido
salicílico → continua ativo (capaz de inibir a
cicloxigenase)
o Na reação de fase II → forma um derivado Pró-fármacos
glicorunídeo (conjugação com o ácido ❖ Ativação de uma molécula, que incialmente
glucurônico) administrada, não apresenta atividade intrínseca
▪ O conjugado é muito polar (várias lihações de ❖ Exemplos de metabólitos ativos:
H com a água, facilitando sua eliminação) o Ácido acetilsalicílico → é convertido em ácido
salicílico, que continua ativo
o Diazepam → nordazepam + oxzepam
❖ Pode haver a formação de metabólitos tóxicos:
o Isoniazida → acetominofen (hepatotóxico)
❖ Exemplos de pró-fármacos (originalmente
inativos):
o Cortisona → hidrocortisona
o Prednisona → predinisolona
o Paration → paraoxon
▪ Depois ainda é convertido em paranitrofenol,
❖ Mecanismos envolvidos na fase 1: mais polar, para ser eliminado via renal
o São catabólicas
o As reações de fase I produzem grupos reativos
(ex.: OH, COOH e NH2), que as vezes podem ser
mais tóxicos)
o Esses grupos reativos servem de ponto de
ataque para as reações de conjugação
❖ Mecanismos envolvidos na fase 2:
o São anabólicas
o Conhecidas como reação de síntese
o Resultam em compostos inativos (exceção:
sulfato de Minoxidil)
❖ A figura mostra as contribuições relativas de
várias isoformas de citocromo P450 (A) e vias
diferentes de fase II (B) para o metabolismo de
fármacos em uso clínico
o Muitos fármacos são metabolizados por duas Metabolismo de primeira passagem
ou mais dessas vias
o Duas vias, CYP3A4/5 e UGT, estão envolvidas no ❖ Antes de alcançar a circulação sistêmica, depois
metabolismo de mais de 75% dos fármacos em de absorvidos no intestino, o sangue alcança o
uso corrente fígado pela veia portal e o fígado pode
extensamente metabolizar a molécula original
antes de ser distribuída
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❖ Muitos fármacos sofrem metabolismo de o Aumenta a velocidade de produção dos
primeira passagem metabólitos
❖ Fármacos administrados por via oral ganham o Aumenta a depuração plasmática da droga
acesso à circulação sistêmica quase sempre pelo o Diminui a meia-vida sérica da droga
sistema porta hepático o Diminui as concentrações séricas da droga livre
❖ Uma fração substancial do fármaco pode ser e total
extraída do sangue portal e biotransformada
Inibidores de enzimas
antes de alcançar a circulação sistêmica
❖ São compostos que inibem a atividade de
Enzimas microssomais
enzimas do CYP450
❖ São relacionadas com a biotransformação de o Diminuem a excreção de xenobióticos
fármacos o A biodisponibilidade é maior
❖ O sistema de citocromo P450: ❖ As principais consequências da inibição de
o É o principal mecanismo para metabolização de enzimas que participam da biotransformação
produtos endógenos e xenobióticos são:
o Importante fonte de variabilidade inter- o Diminuição da atividade da enzima
individual no metabolismo de fármacos o Diminui a velocidade do metabolismo do
o Relacionado a efeitos tóxicos de determinados substrato
fármacos o Diminui a velocidade de excreção
o Envolvidos no mecanismo de interação entre os o Aumenta a concentração do substrato no
fármacos sangue
❖ Nomenclatura do citocromo P450: o Diminui a velocidade de produção de
o É padronizada metabólitos
o Ex.: CYP1A2 o Diminui a depuração total
▪ CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na o Aumenta as concentrações séricas do fármaco
sequência de aminoácidos. Existem 14 livre e total
famílias descritas em humanos o Aumenta os efeitos farmacológicos
▪ CYP1A (subfamília): apresenta homologia > (metabólitos inativos)
55%. Existem 30 subfamílias descritas em ❖ Exemplos de inibidores e indutores seletivos, e
humanos alguns substratos da CYP (fármacos
▪ CYP1A2: enzima específica metabolizados):
Indução metabólica

❖ Os indutores são compostos que induzem a

atividade de enzimas do CYP450
o Aumentam a velocidade de excreção de
xenobióticos
o Biodisponibilidade é menor
❖ Na presença de um indutor:
o Aumento da atividade da CYP
o Aumento da velocidade do metabolismo do
substrato
o Aumento da velocidade de excreção
o Diminuição da concentração do substrato no
sangue
Indução enzimática

❖ A indução enzimática quando os metabólitos dos

fármacos são inativos:
o Aumenta a velocidade de biotransformação
hepática