Química medicinal:

Ac 1 e 2: Lipofilicidade / log de P / Acidez e Basicidade:

 Grande parte das drogas são muito pequena para passarem pelos canais da
membrana, por isso, geralmente passam através de difusão passiva, da região
de menor concentração para a de maior (Trato gastrointestinal -> Sangue). Por
isso, é importante que as drogas tenham ao menos alguma característica de
lipofilicidade.
 Algumas poucas drogas atravessam através de transportadores (Levodopa), por
transporte ativo.
 Para uma absorção ótima a droga deve ter características lipofílicas e hidrofílicas,
a taxa entre as duas variáveis é o coeficiente de partição, que é calculado pelo
log P.
 É a razão entre concentrações de uma substância, em condições de equilíbrio,
em um sistema bifásico constituído por uma fase orgânica e uma fase aquosa;
P = [fase orgânica] / [fase aquosa]

 O sistema preferencial para determinação do coeficiente de partição, P, para

emprego em estudos de QSAR/SAR é o sistema 1-octanol tampão fosfato pH 7,4.
 Se a droga é mais solúvel no octanol o valor é positivo, se é mais na água é
negativo.
 Se a droga é 100 vezes mais solúvel em octanol do que em água, então P=100,
logo log100= 2. Se for 1.000.000 mais solúvel, então log1000000=6.
 O valor de log P é usado para tentar prever a farmacocinética da droga por
exemplo, se a possui um log P entre 1.35 e 1.8 será bem absorvida pelo trato
gastrointestinal.
 Grande parte das drogas são ácidos ou bases fracos. A ionização é importante
para absorção, moléculas ionizadas não são bem absorvidas.
 A absorção de ácidos fracos no estomago é boa, já que eles não vão estar
ionizados. A absorção de bases fracas no intestino é boa, já que eles não vão
estar ionizados.
 Regra de Lipinsk: Para um fármaco ter uma boa absorção oral
o MM ≤500 g/mol
o C logP ≤5
o Número de átomos doadores de ligação de hidrogênio (HBD) ≤5 - (OH e
NH)
o Número de átomos aceptores de ligação de hidrogênio (HBA) ≤10. - (O e
N)
 Aumentar o número de LH intramoleculares, em substituição a de
intermoleculares e reduzir a polaridade pode aumentar a permeabilidade
passiva. O objetivo de aumentar o número de LH intramoleculares é reduzir a
rotação
Ac 3: Propriedades físico-químicas:

 Tendencia do fármaco de transitar entre biofase e fluidos extracelulares ->

Atividade termodinâmica
 Fármaco estruturalmente específico:
o Atividade biológica não ligada a atividade termodinâmica – depende da
estrutura química e das ligações com receptores ou enzimas.
o Atividade termodinâmica abaixo de 0.01
o Não necessita de altas doses
 Fármaco estruturalmente inespecífico:
o Atividade biológica ligada a atividade termodinâmica
o Atividade termodinâmica entre 0,1 e 1
o Necessita de altas doses
o Estruturas diferente com resultados similares
 Produção da resposta biológica: expressa quantitativamente pelo termo
atividade intrínseca, traduz a capacidade do complexo ligante-receptor
desencadear uma determinada resposta biológica. Afinidade, traduz a
capacidade da micromolécula se complexar com o sítio complementar de
interação;

 Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligação

micromolécula-(sítio receptor) são determinados por forças intermoleculares:
eletrostáticas, de dispersão, hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e ligações
covalente.
 Eletrostáticas ou íon-íon: As forças de atração eletrostáticas são aquelas
resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas, cuja
magnitude é diretamente dependente da constante dielétrica do meio e da
distância entre as cargas.
 Dispersão: forças de dispersão de London ou interações de van der Walls.
Caracterizam-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando dipolo
induzidos. Estes dipolos são resultado de uma flutuação local transiente.
Fracas, porém múltiplas.
 Hidrofóbicas: ocorrem em função da interação em cadeias ou subunidades
apolares.
 Ligações de hidrogênio: oxigênio, nitrogênio, enxofre e o átomo de hidrogênio.
 Ligações covalente: Isto implica que complexos fármaco-receptor envolvendo
ligações desta natureza são raramente desfeitos culminando com uma inibição.
Ex: aspirina

AC-05 e 07: Biotransformação de Fármacos Reações de fase 1 e 2

 Biotransformação: Metabolização de xenobióticos

 As reações de biotransformação podem produzir moléculas terapeuticamente
ativas, os pró fármacos ou moléculas toxicas.
  O principal sítio de metabolização são as enzimas microssômicas hepáticas,
com destaque para uma heme proteína oxidativa denominada citocromo P450.
O citocromo P450 é composto por diversas isoenzimas, da família CYP (1A, 2A-F
e 3A)
 Fase 1:
o Oxidação, redução e hidrólise
o Objetivo de tonar o fármaco mais polar.
o Na maioria das vezes envolve o citocromo P450 hepático.
o Compreendem, basicamente na inserção de um OH na estrutura do
fármaco (Hidroxilação).
o Também pode ter redução de grupamento nitro (NO2 -> NH2) e diazo
(N=N -> quebra em NH2 e NH2)
o Ainda possui as hidrolases, que transformam ésteres, amidas e outras
funções derivadas do Ac. Carboxílico em mais polares. As hidrolases de
ésteres são as esterases e as de amidas são aminidases.
o Cisão oxidativa da ligação C-N -> monoaminoxidases (MAO)

 Fase 2:
o Forma conjugados altamente solúveis
o Etapa de conjugação, envolvendo as reações:
o Glicuronidação: OH, COOH, NH2 e CH
o Sulfatação: OH e NH2
o Acetilação: OH e NH2
o Metilação: OH, NHS, SH e N
o Conjugação com glutationa: Grupos eletrofilicos
o Conjugação com glicina: COOH

 Os medicamentos podem induzir ou inibir as enzimas que metabolizam as

drogas:
o Indução Enzimática: é uma importante causa de interação entre
fármacos, induzindo enzimas e, consequentemente, diminuindo a
atividade farmacológica de vários outros fármacos. Os agentes
indutores costumam ser, eles mesmo, um substrato para as enzimas
induzidas; por isso, o processo pode resultar no lento e gradual
desenvolvimento de tolerância. Ex: álcool
o Inibição Enzimática: diminui o metabolismo e, consequentemente,
aumenta a ação de outros fármacos metabolizados pela enzima. Esses
efeitos podem ser importantes clinicamente para no tratamento de
pacientes infectados por HIV com terapias tripla e quádrupla, porque
alguns inibidores de proteases são potentes inibidores das enzimas do
P450. Ex: Flavinol (suco de uva).

AC-06: Pró fármacos:

  Latenciação: Produção de molécula bioativa ou fármaco em forma de
transporte inativo, que, conforme sofre processos biológicos ou químicos,
libera seu composto ativo para que ele exerça sua ação. permite, então, que as
características farmacêuticas, farmacocinéticas e, indiretamente, as
farmacodinâmicas sejam aprimoradas, comparativamente à molécula protótipo
 Clássicos: um transportador inativo leva o fármaco. Sofrem hidrólise para
liberar a porção ativa. Pequenas moléculas, como os açúcares, aminoácidos ou
peptídeos, podem ser utilizadas como transportadores, para melhorar a
biodisponibilidade por aumento da hidrossolubilidade
 Bioprecurssores: não usam transportadores, são gerados pelas reações
metabólicas.
 Mistos: Reúnem as duas estratégias. Tem transportadores e precisam de
reações metabólicas para agir.
 Recíprocos: usam o transportador que tem ação
 Dirigidos: transportadores direcionam o fármaco para um determinado tecido.

AC-08 - Estereoquímica e análise de conformações estruturais:

 Mudança de configuração: Há quebra de ligações químicas

Mudança de conformação: Não há quebra de ligações químicas, rotação de

grupos em torno de uma ligação simples. Altera a energia da molécula.
Algumas conformações são mais estáveis que outras.

 Estereoisomeria: os átomos possuem distribuição espacial diferente

o Ótica: Possuem atividade ótica com centros quirais ou centros
assimétricos. Moléculas que apresentam dois ou mais centros quirais
são os diasteroisómeros, moléculas com um centro de quiralidade são
as enatiomeras. Todos os grupos do carbono são diferentes
o Geométrica: Não apresentam atividade ótica, e a nomenclatura é cis e
trans. Geralmente em alquenos. Grupos substituintes do carbono são
iguais.
o Atropoisomerismo: estereoisomerismo característico de sistemas onde
a rotação livre em torno de uma ligação simples é impedida,
produzindo uma barreira energética suficientemente elevada, de modo
a permitir o isolamento ou simplesmente a detecção dos diferentes
rotâmetros, chamados atropoisômeros. O fenômeno de
Atropoisomerismo é comumente encontrado em sistemas onde o eixo
de quiralidade é formado por sistemas sp2-sp2, principalmente em
sistemas do tipo biarila com substituições nas posições orto.
 Eutomeros são os fármacos que apresentam a atividade farmacológica visada e
distomero os que não apresentam. Proporção eudismica é a razão de potência
entre os isômeros. Aumento da proporção eudismica com o aumento da
potência do eutomero é a regra de Pfeiffer.
Prasugrel:

 Indicações para: Complicações cardiovasculares, prevenção de eventos

isquêmicos em pacientes com Síndrome Coronária Aguda, angina instável e
pacientes com infarto do miocárdio com e sem elevação do segmento ST.
 Efeitos adversos: Hipertensão, hipercolesterolemia/ hiperlipidemia, dor de
cabeça, dor nas costas, dispneia, náusea, tontura, entre outros.

Lipinsk: Segue a regra

 LogP = 3,536 -> Ou seja, entre 1000 e 10000 mil vezes mais solúvel em octanol
do que em água. É menor do que 5
 Doadores de H: 0 (Menor que 5)

Aceptores de H: 4 (Menor que 10)

 M.M.= 373,4g/mol (Menor que 500)

Absorção e pka:

O pka de 5,48 na fórmula de Henderson-Hasselbalch ficará muito ionizado no

estomago e pouco ionizado no intestino, sendo mais absorvido no intestino. No pka de
14,25 ficará pouco ionizado no estomago que no intestino. O fármaco é básico, sendo
mais absorvido no intestino. A basicidade é devido a amina terciária.

Estereoquimica:

 A forma inativa possui um centro quiral e dois estereoisômeros. Fármaco é

administrado em forma de racemato.
 O metabolito ativo possui dois centros quirais e quatro estereoisômeros. Todos
os isômeros possuem atividade terapêutica, porém o R,S possui a maior, seguida
da R,R. Há uma estereoseletividade entre os isômeros R,R e R,S, pois 84% da
metabolização resulta entres esses isômeros. Na configuração RR e RS o carbono
do grupo tiol fica melhor posicionado apresentando maior atividade.

Farmacocinética:

 Fase 1:
 o É uma pró-fármaco, por isso, inicialmente é rapidamente hidrolisado
pelas esterases (carboxilesterase humana (HCE) no intestino, liberando-
o do seu transportador e formando a tiolactona.
o Após isso ocorre oxidação, formando o metabolito ativo no fígado pelas
Cyp3A e Cyp2b6. Abre-se o anel da tiolactona.
 Fase 2:
o S-metilação
o Conjugação com cisteina
o Ambas no enxofre

Farmacodinâmica:

 Antagonista irreversível de P2Y12, por bloquear a ligação desse receptor com

ADP e consequentemente impedir a ativação da cascata de coagulação.
 Realização de duas pontes dissulfeto com resíduos extracelulares de cisteína
(Cys97 e Cys175) do receptor P2Y12.
 Grupo farmacofórico: tienopiridina.

Modificações moleculares e planejamento:

 Fármaco de terceira geração (Tioclopina e clopidogrel)

 Bioisoterismo não clássico que resultou em atividade mais rápida e mais
potente. Substituição do éster por uma cetona e um ciclo propano e inserção
de um éster próximo ao tiol.

Melhorias farmacológicas em relação ao Clopidogrel (predecessor):

• Ação farmacológica mais rápida; vantajoso para emergências médicas;

• Maior potência;
• Alternativa para pacientes que possuem resistência ao Clopidogrel- CYP2C19;
• Melhor eficácia para prevenção de eventos isquêmicos em pacientes com
Síndrome Coronária Aguda ou que estão passando por Intervenção Coronária
Percutânea.