Farmaco - Metabolismo e Excreção

DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA – 2023.
1
RESUMO: FARMACOCINÉTICA – METABOLISMO E EXCREÇÃO
ALUNO: JÚNIOR
FACULDADE DE FÁRMACIA - UNIFATECIE
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
A eliminação de um fármaco representa sua exclusão irreversível do corpo. Ela

ocorre por meio de dois processos: metabolismo e excreção. O metabolismo consiste
em anabolismo e catabolismo; isto é, de construção e degradação de substâncias,
respectivamente, pela conversão enzimática de uma entidade química em outra dentro
do organismo, enquanto a excreção consiste na saída do fármaco ou seus metabólitos
do organismo.
Substâncias lipofílicas não são eficientemente eliminadas pelos rins.
Consequentemente, a maioria dos fármacos lipofílicos é metabolizada a produtos mais
polares, que são então eliminados na urina. O metabolismo de fármacos ocorre
predominantemente no fígado, especialmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP).
A biotransformação dos fármacos trata-se do processo de alteração química dos
fármacos no organismo. Os principais órgãos metabolizadores são:
- Fígado (principal)
- Pulmões
- Rins
O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reação, conhecidos como
de fase 1 e fase 2, que ocorrem de modo sequencial com frequência. Ambas as fases
diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminação renal.
Reações de Fase 1
As reações de fase 1 (p. ex., oxidação, redução ou hidrólise) são catabólicas

e seus produtos geralmente são quimicamente mais reativos; por isso, paradoxalmente,
às vezes se apresentam mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco original. As
reações de fase 1 normalmente introduzem na molécula um grupo reativo, como o grupo
hidroxila, um processo conhecido como “funcionalização”. Esse grupo serve de ponto
de ataque para que o sistema de conjugação ligue um substituinte, como o
glicuronídeo, o que explica por que as reações de fase 1 tão frequentemente precedem
as reações de fase 2.
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA – 2023.1
RESUMO: FARMACOCINÉTICA
ALUNO: JÚNIOR
O fígado é especialmente importante nas reações da fase 1. Muitas enzimas

hepáticas que metabolizam fármacos, incluindo as enzimas CYP, estão inseridas no
retículo endoplasmático liso.
Moléculas polares o fazem mais lentamente que as moléculas lipossolúveis,
exceto onde existem mecanismos específicos de transporte, e, por isso, o metabolismo
intracelular é importante para fármacos lipossolúveis, enquanto fármacos polares são
pelo menos parcialmente eliminados na forma inalterada na urina.
Sistema mono-oxigenase P450
As enzimas do citocromo P450 são hemeproteínas abrangendo uma grande

família (“superfamília”) de enzimas relacionadas, mas distintas (cada uma chamada de
CYP, seguida por um conjunto de números e uma letra). Elas se diferenciam entre si
pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores e na
especificidade das reações que catalisam. Os diferentes membros da família
apresentam especificidades de substratos distintas, mas que frequentemente se
sobrepõem.
Foram descritas 74 famílias de genes CYP, das quais as três principais (CYP1,
CYP2 e CYP3) estão envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado humano.
Nomenclatura do Citrocromo P450
Ex: CYP2D6
- CYP: citocromo P450
- 2: família genética
- D: sub-família genética
- 6: gene específico
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- Nota: esta nomenclatura é baseada na genética, e não na química.
Isoformas mais comuns
● CYP1A2
● CYP2B6
● CYP2C8
● CYP2C9
● CYP2C19
● CYP2D6
● CYP2E1
● CYP3A4
● CYP3A5
● CYP3A6
P-450 e variação biológica
Existem variações importantes entre as espécies na expressão e na regulação

das enzimas P450. Essas diferenças entre as espécies apresentam implicações cruciais
para o tipo de espécie a ser usada em testes de toxicidade e potencial carcinogênico
durante o desenvolvimento de novos fármacos a serem usados em humanos.
Nas populações humanas, existem fontes importantes de variação interindividual
nas enzimas P450, que se revestem de grande importância terapêutica. Tais fontes
incluem polimorfismos genéticos (sequências alternativas em um locus dentro da fita de
DNA – os alelos – que persistem em uma população ao longo de diversas gerações).
Os fatores ambientais também são importantes, uma vez que inibidores e indutores
enzimáticos estão presentes na dieta e no meio ambiente.
Obs:
Nem todas as reações de oxidação dos fármacos envolvem o sistema P450.
Vários fármacos são metabolizados no plasma (p. ex., hidrólise do suxametônio pela
colinesterase plasmática), pulmão (p. ex., diversos prostanoides) ou intestino (p. ex.,
tiramina, salbut). O etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a
álcool desidrogenase, além do CYP2E1. Outras enzimas independentes do P450
envolvidas na oxidação dos fármacos incluem a xantina oxidase, que inativa a 6-
mercaptopurina e a monoamino-oxidase, que inativa muitas aminas biologicamente
ativas (p. ex., norepinefrina [noradrenalina], tiramina, 5- hidroxitriptamina).
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Principais reações envolvidas no metabolismo dos fármacos
Tipos de reações de oxidação microssomais
- Oxidação-hidroxilação de grupos alifáticos: R → R-OH. Ex: pentobarbital e

fenitoína.
- N ou O desalquilação: R-NH-CH3 → R - NH2. Ex: diazepam e codeína
- Desaminação: R-CH2-NH2 → R - CHO. Ex: Anfetamina
Oxidação não-microssomal
As enzimas solúveis encontradas no citosol ou nas mitocôndrias das

células são responsáveis pelo metabolismo de um número relativamente pequeno de
compostos. Exemplos:
- Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase. Ex: Etanol → acetaldeído e
acetato
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- Xantina oxidase. Ex: Hipoxantina → xantina → ácido úrico.

- Monoamina oxidase: Metabolismo de catecolaminas e serotonina
Redução
Ocorre tanto no sistema microssomal como no não microssomal. É menos

comum do que a oxidação.
- Microssomal:
● Nitro (R-NO2): cloranfenicol
● CYP2A6: varfarina (cetona → hidroxila)
- Não microssomal:
● Cetona: naloxona
Hidrólise
Existem hidrolases microssomais e não-microssomais. As não-microssomais

existem numa variedade de sistemas corporais, incluindo o plasma. Elas são:
- Esterases: acetilcolina, succinilcolina
- Peptidases: pró-insulina
- Amidase: indometacina
Reações de Fase 2
As reações da fase 2 são sintéticas (“anabólicas”) e incluem conjugação (ligação

de um grupo substituinte) que normalmente resulta em produtos inativos, embora
existam exceções (p. ex., o sulfato ativo metabólito do minoxidil é um ativador do canal
de potássio utilizado no tratamento da hipertensão grave e da queda do cabelo).
As reações da fase 2 ocorrem principalmente no fígado. Se a molécula de um
fármaco ou um produto da fase 1 tiver uma “alavanca” adequada (p. ex., um grupo
hidroxil, tiol ou amino), torna-se suscetível à conjugação.
Essas reações compreendem duas etapas:
1) Síntese do composto endógeno que será ligado ao xenobiótico
(enzimas: sintetases)
2) Transferência do composto endógeno para o xenobiótico, quer seja não
biotransformado ou o produto polar proveniente das reações de fase I.
(enzimas: transferases)
Glicuronidação
- A glicuroniltransferase catalisa a conjugação da molécula do xenobiótico com

o ácido glicurônico.
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- Tem como substratos os álcoois aromáticos e alifáticos, ácidos carboxílicos,

aminas primárias e secundárias e grupos sulfidrílicos livres
- Os glicuronatos formados são polares e são excretados pelos rins e fígado
- A glicuronidação envolve a formação de um composto de fosfato de alta energia
(“doador”), o ácido uridinadifosfato glicurônico (UDPGA), a partir do qual o ácido
glicurônico é transferido para um átomo rico em elétrons (N, O ou S) no
substrato, formando uma ligação amina, éster ou tiol. A UDP, que catalisa essas
reações, tem especificidade para um amplo conjunto de substratos, o que abarca
muitos fármacos e outras moléculas estranhas.
- A glicuroniltransferase está quase ausente nos recém-nascidos. Esta é a razão
pela qual os neonatos mostram dificuldade de metabolização da bilirrubina,
apresentando alta incidência de intoxicação por hiperbilirrubinemia.
Sulfatação
- As sulfotransferases catalisam a conjugação dos substratos com ácido

sulfúrico
- Os substratos apresentam hidroxila, fenóis e álcoois alifáticos
- Os produtos dessas reações são sulfatos orgânicos ionizados e excretados
predominantemente com a urina
Metilação
- Catalisada por enzimas denominadas metiltransferases.

- Apresenta como substrato aminas aromáticas e alifáticas, N-heterocíclicos,
fenóis mono e poliídricos e compostos contendo grupo sulfidrílico.
- O doador do grupo metila é a S-adenosil-metionina.
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Acetilação
- As enzimas são conhecidas como N-acetiltransferases, tendo como substratos

mais conhecidos as aminas primárias aromáticas, hidrazinas, hidrazidas,
sulfonamidas e certas aminas alifáticas primárias
- O composto doador é a acetil-CoA.
- O homem é uma espécie que apresenta polimorfismo na atividade da
acetiltransferases, sendo classificados como acetiladores lentos e rápidos.
- A suscetibilidade ao câncer induzido pelas aminas aromáticas pode ser
dependente desse polimorfismo
Conjugação com a Glutationa
- É catalisada pela glutationa S-transferase

- O cofator para estas reações é a glutationa (GSH), que é formada pela glicina,
ácido glutâmico e a cisteína.
- As glutationas S-transferases catalisam a reação de sulfidril nucleófilo da
glutationa com compostos contendo átomos de carbono eletrofílicos,
característica requerida para os substratos.
- Ou seja, a glutationa S-transferase catalisa a reação de diversos xenobióticos
eletrofílicos com a glutationa endógena nucleofílica, prevenindo dessa forma as
reações dos xenobióticos com constituintes neutrofílicos teciduais, como
lipídeos, DNA e proteínas.
- Os agentes químicos devem ser hidrofóbicos e devem reagir não
enzimaticamente com a glutationa, impedindo sua inativação.
- Qualquer fator que reduza a concentração de GSH pode aumentar a toxicidade
de substâncias que originam metabólitos reativos, como radicais livres.
- Estes próprios radicais, se em altas concentrações, podem depletar os estoques
celulares de GSH, levando ao estresse oxidativo e consequente peroxidação
lipídica.
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Quadro síntese de Enzimas Metabolizadoras dos xenobióticos
Indução e Inibição de Enzimas Microssomais
Inibição Enzimática
Os inibidores do P450 diferem em sua seletividade para as diversas isoformas

da enzima, sendo classificados pelo seu mecanismo de ação. Alguns fármacos
competem pelo ponto ativo, mas não são, em si, substratos (p. ex., a quinidina é um
inibidor competitivo potente do CYP2D6, mas não é substrato para ele). Os inibidores
não competitivos incluem fármacos como o cetoconazol, que forma um firme complexo
com a forma Fe 3+ do ferro hêmico do CYP3A4, causando inibição não competitiva
reversível.
A inibição enzimática, especialmente das enzimas CYP, reduz o metabolismo e,
consequentemente, aumenta a ação de outros fármacos inativados pelas enzimas. Tais
efeitos podem ser clinicamente importantes e são de grande relevância no tratamento
com terapias triplas ou quádruplas de pacientes infectados por HIV, uma vez que vários
inibidores de protease são inibidores potentes da CYP.
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Inibição não dependente de enzimas microssomais
Os efeitos terapêuticos de alguns fármacos são uma consequência direta da

inibição enzimática (p. ex., o alopurinol, um inibidor da xantina-oxidase, utilizado no
tratamento da gota). A xantina-oxidase metaboliza vários fármacos citotóxicos e
imunossupressores, incluindo a mercaptopurina (o metabólito ativo da azatioprina), cuja
ação é, então, potencializada e prolongada pelo alopurinol.
O dissulfiram, um inibidor do aldeído desidrogenase, utilizado na produção de
uma reação aversiva ao etanol, também inibe o metabolismo de outros fármacos,
incluindo a varfarina, a qual potencia. O metronidazol, um antimicrobiano utilizado no
tratamento de infecções bacterianas anaeróbicas e de várias doenças protozoárias,
também inibe esta enzima e, por esse motivo, os pacientes a quem é prescrito este
fármaco devem evitar o consumo de álcool.
Indução de enzimas microssomais
Diversos fármacos, tais como rifampicina, etanol e carbamazepina, aumentam a

atividade dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação quando administrados
repetidamente. Esse efeito é denominado indução, e é resultante da síntese aumentada
e/ou redução da destruição das enzimas microssômicas.
A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a capacidade carcinogênica
de um fármaco, pois diversos metabólitos da fase 1 são tóxicos ou carcinogênicos: o
paracetamol é exemplo importante de um fármaco com um metabólito altamente tóxico.
A indução enzimática é explorada terapeuticamente na administração de fenobarbital
em bebês prematuros, de forma a induzir a glucoronil transferase para, desse modo,
aumentar a conjugação da bilirrubina e reduzir o risco de kernicterus (uma lesão
neurológica dos gânglios basais pela bilirrubina).
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A indução enzimática é uma causa importante da interação medicamentosa. O

início lento da indução e a recuperação lenta depois da retirada do agente indutor, em
conjunto com o potencial de indução seletiva de uma ou mais isoenzimas CYP,
contribuem para a natureza traiçoeira dos problemas clínicos que a indução representa.
Os problemas clínicos derivados de tais interações são muito variados e incluem:
● rejeição de transplantes devido à perda de efetividade de tratamentos
imunossupressores
● convulsões provocadas pela perda de eficácia de anticonvulsivantes
● gravidez indesejada devido à perda de eficácia dos contraceptivos orais e
trombose (perda de eficácia da varfarina)
● hemorragia (devido à incapacidade de reconhecer a necessidade de diminuir a
dosagem de varfarina quando a indução abranda).
Em contrapartida, a indução enzimática pode aumentar a toxicidade de um

segundo fármaco, se os efeitos tóxicos forem mediados por um metabólito ativo. A
toxicidade do paracetamol (acetaminofeno) é um caso a apreciar: esta é causada pelo
metabólito derivado da CYP, imina N-acetil-p-benzoquinona. Consequentemente, o
risco de lesões hepáticas graves após uma dose tóxica de paracetamol é maior em
pacientes em que tenha sido induzida a CYP; por exemplo, através do consumo crônico
de álcool.
Metabolismo de primeira passagem ou pré-sistêmico
Após um fármaco ser ingerido por via oral ou retal, ele é absorvido pelo sistema
digestivo e entra no sistema porta hepático. Antes de atingir o resto do corpo, ele é carregado
através da veia porta hepática para o fígado. Alguns fármacos são eliminados com tanta
eficácia pelo fígado ou parede intestinal, que a quantidade que chega à circulação
sistêmica é consideravelmente menor que a absorvida. A isso se chama metabolismo
pré-sistêmico (ou de primeira passagem), que reduz a biodisponibilidade
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do fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido no intestino. O metabolismo pré-

sistêmico é importante para muitos fármacos terapêuticos, o que é problemático porque:
● É necessária uma dose muito maior do fármaco quando administrado
oralmente do que por via parenteral.
● Ocorrem acentuadas variações individuais na extensão do metabolismo de
primeira passagem, tanto na atividade das enzimas metabolizadoras de
fármacos como na variação do fluxo sanguíneo hepático. Isso pode ser reduzido
no caso de doença (p. ex., insuficiência cardíaca) ou através de fármacos, como
os antagonistas dos adrenorreceptores β, que diminuem a depuração
(clearance) de outros fármacos não relacionados, tal como a lidocaína, e que
estão sujeitos ao metabolismo pré-sistêmico devido a uma alta taxa de extração
hepática.
Metabólitos Farmacologicamente Ativos
Em alguns casos, um fármaco somente se torna farmacologicamente ativo

depois de metabolizado. Por exemplo, a azatioprina, um imunossupressor, é
metabolizada originando mercaptopurina; o enalapril, um inibidor da enzima conversora
de angiotensina, é hidrolisado para a sua forma ativa, o enalaprilate. Tais fármacos, nos
quais o composto original não é ativo, são chamados de pró-fármacos.
De maneira semelhante, o metabolismo pode alterar qualitativamente as ações
farmacológicas de um fármaco:
- A aspirina inibe funções das plaquetas e tem ação anti-inflamatória. Ela é
hidrolisada a ácido salicílico, que apresenta atividade anti-inflamatória, mas não
antiplaquetária.
- Em outros casos, os metabólitos apresentam ações semelhantes às do fármaco
original (p. ex., os benzodiazepínicos, muitos dos quais formam metabólitos
ativos de longa duração que causam a persistência da sedação por muito tempo
depois que o fármaco original foi eliminado)
A toxicidade para a bexiga da ciclofosfamida, causada por seu metabólito tóxico,
a acroleína, é um exemplo. A toxicidade do metanol e do etilenoglicol advém dos
metabólitos formados por álcool desidrogenase.
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Fatores que interferem na biotransformação
- Genéticos: o metabolismo de alguns fármacos é geneticamente controlado.

● O genótipo CYP2D6*10/*10 parece determinar menor resposta ao
tamoxifeno, portanto menor intervalo livre de recidiva.
- Propriedades químicas do fármaco: certos fármacos são capazes de estimular
ou inibir o metabolismo de outros fármacos.
- Via de administração: a via oral pode resultar no extenso metabolismo hepático
de alguns fármacos (efeito de primeira passagem)
- Dieta: a inanição pode causar depleção das reservas de glicina e alterar o
mecanismo de conjugação com a glicina.
- Posologia: As doses tóxicas podem provocar depleção das enzimas
necessárias para as reações de detoxificação (ex: paracetamol)
- Idade: O fígado é incapaz de detoxificar fármacos, como o cloranfenicol, em
recém--nascidos, o que não ocorre em adultos
- Sexo: Os homens jovens são mais sujeitoa à sedação produzida por
barbitúricos do que as mulheres
- Doença: A presença de hepatopatia diminui a capacidade de metabolizar os
fármacos. A doença renal diminui a excreção de fármacos (ex: digoxina)
- Diferença entre espécies: Os achados experimentais em animais não são
necessariamente observados em seres humanos.
- Ritmo circadiano: Em ratos e camundongos, o metabolismo de alguns
fármacos segue o ritmo diurno. Pode ocorrer também em seres humanos.
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EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração,

ou são convertidos em metabólitos. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores
eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as substâncias altamente
lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados
até que sejam metabolizados em compostos mais polares.
O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus
metabólitos. As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos
ingeridos por via oral que não foram absorvidos, ou metabólitos dos fármacos
excretados na bile ou secretados diretamente no trato intestinal e que não foram
reabsorvidos.
Também podem ser excretados no ar expirado, suor, saliva, lágrimas e leite (são
lipossolúveis e não-ionizadas). A excreção dos fármacos no leite materno é importante,
não por causa das quantidades eliminadas, mas porque as substâncias excretadas
podem causar efeitos farmacológicos indesejáveis na amamentação do lactente.
Excreção Renal
A excreção dos fármacos e metabólitos na urina inclui três processos

independentes: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular
passiva.
Em geral, as alterações da função renal global afetam esses três processos na
mesma extensão. Mesmo nos indivíduos saudáveis, a função renal não é constante.
Nos recém-nascidos, a função renal é baixa, em comparação com a massa corporal,
mas se desenvolve rapidamente nos primeiros meses após o nascimento. Na vida
adulta, há um declínio lento da função renal (cerca de 1% ao ano) e, por esta razão, os
indivíduos idosos podem ter graus significativos de limitação funcional.
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Filtração glomerular
Os capilares glomerulares possibilitam que moléculas de fármacos com peso

molecular abaixo de 20 kDa se difundam para o filtrado glomerular. Esses capilares são
quase completamente impermeáveis à albumina plasmática (peso molecular de
aproximadamente 68 kDa), mas a maioria dos fármacos – com exceção de
macromoléculas como a heparina ou produtos biológicos – cruza a barreira livremente.
Se um fármaco se liga à albumina plasmática, apenas o fármaco livre é
filtrado. Se cerca de 98% de um fármaco, como a varfarina, estiver ligado à albumina,
a concentração no filtrado é de apenas 2% daquela do plasma e, consequentemente, a
eliminação por filtração estará correspondentemente diminuída.
Secreção tubular
Até 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, deixando pelo menos
80% do fármaco que chega ao rim passar para os capilares peritubulares do túbulo
proximal.
Aqui, as moléculas dos fármacos são transferidas para o lúmen tubular por dois
sistemas de transportadores independentes e relativamente não seletivos:
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- OAT: transporta os fármacos

ácidos na sua forma aniônica
negativa (bem como muitos
outros ácidos endógenos,
como o ácido úrico). Os
transportadores
OAT podem mover
moléculas de fármacos
contragradiente
eletroquímico e,
consequentemente, reduzir a
concentração plasmática
praticamente a zero;
- OCT: lida com bases orgânicas na forma protonada catiônica. Os OCTs
facilitam o transporte a favor do gradiente eletroquímico.
Como pelo menos 80% do fármaco que chega aos rins é apresentado ao
transportador, a secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de
eliminação renal de fármacos.
Os transportadores como a P-gp e a proteína tipo 2 associada à multirresistência
aos fármacos (MRP2), que estão localizados na membrana da borda escovada apical,
são responsáveis pela secreção dos ânions anfipáticos e metabólitos conjugados (como
glicuronídeos, sulfatos e derivados da glutationa).
Diferentemente da filtração glomerular, a transferência mediada por
transportadores pode efetuar a depuração máxima de um fármaco, mesmo quando
a maior parte dele está ligada a proteínas plasmáticas.
Apesar de cerca de 80% da penicilina, por exemplo, estar ligada a proteínas
plasmáticas e, portanto, só ser depurada lentamente pela filtração, o fármaco é
removido quase completamente pela secreção tubular proximal e sua velocidade global
de eliminação é bastante alta.
Muitos fármacos competem pelo mesmo sistema de transporte, levando a
interações medicamentosas. Como exemplo, a probenecida foi desenvolvida
originariamente para prolongar a ação da penicilina, por retardo de sua secreção tubular.
Reabsorção Tubular Passiva (Difusão através do túbulo renal)
A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e, por isso, o volume

de urina produzida é de aproximadamente 1% do volume do filtrado glomerular. Se o
túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, aproximadamente 99% do
fármaco filtrado será reabsorvido passivamente a favor do gradiente de concentração
resultante. Consequentemente, a eliminação dos fármacos
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lipossolúveis é mínima, enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é

baixa, permanecem na luz do túbulo, tornando-se progressivamente mais concentrados
à medida que a água é reabsorvida.
O gradiente de concentração para a difusão retrógrada é gerado pela
reabsorção da água com Na+ e outros íons inorgânicos.
Fármacos polares tratados dessa forma incluem a digoxina e antibióticos
aminoglicosídeos, constituindo um grupo relativamente pequeno, mas importante de
fármacos, que não são inativados pelo metabolismo, e a velocidade de eliminação
renal é o principal fator determinante da duração de sua ação. Esses fármacos
devem ser empregados com especial cautela em indivíduos cuja função renal esteja
diminuída, incluindo idosos e pacientes com doença renal ou qualquer doença aguda
grave.
Porcentagem Fármacos eliminados
100-75% Furosemida, gentamicina, metotrexato,

atenolol, digoxina
75-50% Benzilpenicilina, cimetidina,
oxitetraciclina, neostigmina
~50% Propantelina, tubocurarina
O nível de ionização de muitos fármacos – ácidos ou bases fracas – é pH-

dependente e isso afeta profundamente sua eliminação renal. O efeito de
aprisionamento iônico significa que uma base é excretada mais rapidamente em urina
ácida, que favorece a forma carregada e inibe, assim, a reabsorção. Por outro lado,
ácidos são eliminados mais rapidamente se a urina estiver alcalina.
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Depuração (clearence) renal
A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração

(ou clearance) renal (CLren), definida como o volume de plasma que contém a
quantidade da substância removida pelos rins na unidade de tempo. Ela é calculada a
partir da concentração plasmática, Cp, da concentração urinária, Cu, e da velocidade
do fluxo urinário, Vu , através da seguinte equação:
CLren = (Cu x Vu) / Cp
O CLren varia muito para os diversos fármacos, desde menos de 1 ml/min até o
máximo teórico dado pelo fluxo plasmático renal, que é de aproximadamente 700
ml/min, medido pela depuração do ácido p-amino-hipúrico (PAH) (a eliminação renal de
PAH é próxima de 100%). Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos
são eliminados pelos rins, variando desde a penicilina, retirada quase completamente
do sangue (como o PAH) em uma única passagem pelos rins, até a amiodarona e o
risedronato, que são depurados de modo extremamente lento. A maioria dos fármacos
encontra-se entre esses dois extremos.
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Eliminação biliar e circulação êntero-hepática
As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do

plasma para a bile por meio de sistemas de transporte semelhantes aos do túbulo renal,
incluindo transportadores de cátions (OCTs) e de ânions orgânicos (OATs) e
glicoproteínas P (P-gp). Alguns compostos de fármacos hidrofílicos (principalmente
glicuronídeos) ficam concentrados na bile e são enviados para o intestino, em que o
glicuronídeo pode ser hidrolisado, regenerando o fármaco ativo; o fármaco pode então
ser reabsorvido e o ciclo repete-se, em um processo denominado circulação êntero-
hepática.
O resultado é um “reservatório” de fármaco recirculante que pode representar
até cerca de 20% do total de fármaco presente no organismo, prolongando sua ação.
Exemplos em que isso é importante incluem morfina e etinilestradiol. Diversos
fármacos são eliminados pela bile em quantidades consideráveis. O vecurônio (um
relaxante muscular não despolarizante) é um exemplo de fármaco que é eliminado
inalterado na bile. A rifampicina é absorvida no intestino e desacetilada lentamente,
retendo sua atividade biológica. As duas formas são secretadas na bile, mas a forma
desacetilada não é reabsorvida e, assim, com o passar do tempo, a maior parte do
fármaco abandona o organismo nessa forma por meio das fezes.
Outras Vias de Excreção
A excreção dos fármacos pelo suor, pela saliva e lágrimas é quantitativamente

desprezível. A eliminação por essas vias depende principalmente da difusão da forma
lipossolúvel não ionizada dos fármacos pelas células epiteliais das glândulas e depende
do pH.
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Os fármacos excretados na saliva entram na boca, de onde geralmente são

deglutidos. A concentração de alguns fármacos na saliva é proporcional ao nível
plasmático. Por essa razão, a saliva pode ser um líquido biológico útil para
determinar as concentrações dos fármacos, quando for difícil ou inconveniente obter
uma amostra de sangue.
Os mesmos princípios aplicam-se à excreção dos fármacos no leite materno.
Como o leite é mais ácido do que o plasma, os compostos básicos podem ficar
ligeiramente concentrados nesse líquido; já a concentração dos compostos ácidos no
leite materno é menor do que a do plasma. Os compostos não eletrolíticos como o etanol
entram facilmente no leite e atingem a mesma concentração do plasma,
independentemente do pH do leite. Dessa forma, a administração de fármacos às
mulheres que estão amamentando impõe a advertência geral de que o lactente
amamentado ficará, até certo ponto, exposto aos fármacos e/ou seus metabólitos. Em
alguns casos, como no tratamento com o betabloqueador atenolol, o lactente pode ser
exposto a quantidades significativas do fármaco.
Embora a excreção através dos cabelos e da pele seja quantitativamente
desprezível, os métodos sensíveis para detectar fármacos nesses tecidos têm
significância forense.
Interações Medicamentosas por Alteração da Excreção dos Fármacos
Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode afetar a taxa de

excreção renal de outro fármaco são:
- Alteração da ligação às proteínas e, consequentemente, da filtração
- Inibição da secreção tubular
- Alteração do fluxo e/ou pH urinário
Inibição da Secreção Tubular
A probenecida foi desenvolvida para inibir a secreção da penicilina e assim

prolongar a sua ação. Também inibe a excreção de outros fármacos, incluindo a
zidovudina. Outros fármacos apresentam um efeito acidental semelhante à probenecida
e podem reforçar as ações de substâncias que dependem da secreção tubular para a
sua eliminação. Uma vez que os diuréticos atuam a partir do lúmen tubular, os fármacos
que inibem a secreção no fluido tubular desses diuréticos reduzem o seu efeito, como é
o caso dos fármacos antiinflamatórios não esteroidais.
ALUNO: JÚNIOR
Alteração do fluxo urinário
Os diuréticos tendem a aumentar a excreção urinária de outros fármacos e

respectivos metabólitos, mas isso raramente é clinicamente importante de imediato. Em
contrapartida, os diuréticos de alça e as tiazidas aumentam, de forma indireta, a
reabsorção tubular proximal do lítio (que é tratado da mesma forma que o Na + ); isso
pode provocar toxicidade pelo lítio nos pacientes tratados com carbonato de lítio no caso
de perturbações mentais.

Farmaco - Metabolismo e Excreção

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DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA – 2023.

A eliminação de um fármaco representa sua exclusão irreversível do corpo. Ela

As reações de fase 1 (p. ex., oxidação, redução ou hidrólise) são catabólicas

O fígado é especialmente importante nas reações da fase 1. Muitas enzimas

Sistema mono-oxigenase P450

As enzimas do citocromo P450 são hemeproteínas abrangendo uma grande

Nomenclatura do Citrocromo P450

- Nota: esta nomenclatura é baseada na genética, e não na química.

Isoformas mais comuns

P-450 e variação biológica

Existem variações importantes entre as espécies na expressão e na regulação

Principais reações envolvidas no metabolismo dos fármacos

Tipos de reações de oxidação microssomais

- Oxidação-hidroxilação de grupos alifáticos: R → R-OH. Ex: pentobarbital e

As enzimas solúveis encontradas no citosol ou nas mitocôndrias das

- Xantina oxidase. Ex: Hipoxantina → xantina → ácido úrico.

Ocorre tanto no sistema microssomal como no não microssomal. É menos

Existem hidrolases microssomais e não-microssomais. As não-microssomais

As reações da fase 2 são sintéticas (“anabólicas”) e incluem conjugação (ligação

- A glicuroniltransferase catalisa a conjugação da molécula do xenobiótico com

- Tem como substratos os álcoois aromáticos e alifáticos, ácidos carboxílicos,

- As sulfotransferases catalisam a conjugação dos substratos com ácido

- Catalisada por enzimas denominadas metiltransferases.

- As enzimas são conhecidas como N-acetiltransferases, tendo como substratos

Conjugação com a Glutationa

- É catalisada pela glutationa S-transferase

Quadro síntese de Enzimas Metabolizadoras dos xenobióticos

Indução e Inibição de Enzimas Microssomais

Os inibidores do P450 diferem em sua seletividade para as diversas isoformas

Inibição não dependente de enzimas microssomais

Os efeitos terapêuticos de alguns fármacos são uma consequência direta da

Indução de enzimas microssomais

Diversos fármacos, tais como rifampicina, etanol e carbamazepina, aumentam a

A indução enzimática é uma causa importante da interação medicamentosa. O

Em contrapartida, a indução enzimática pode aumentar a toxicidade de um

Metabolismo de primeira passagem ou pré-sistêmico

do fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido no intestino. O metabolismo pré-

Metabólitos Farmacologicamente Ativos

Em alguns casos, um fármaco somente se torna farmacologicamente ativo

Fatores que interferem na biotransformação

- Genéticos: o metabolismo de alguns fármacos é geneticamente controlado.

Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração,

A excreção dos fármacos e metabólitos na urina inclui três processos

Os capilares glomerulares possibilitam que moléculas de fármacos com peso

- OAT: transporta os fármacos

Reabsorção Tubular Passiva (Difusão através do túbulo renal)

A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e, por isso, o volume

lipossolúveis é mínima, enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é

Porcentagem Fármacos eliminados

100-75% Furosemida, gentamicina, metotrexato,

~50% Propantelina, tubocurarina

O nível de ionização de muitos fármacos – ácidos ou bases fracas – é pH-

Depuração (clearence) renal

A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração

CLren = (Cu x Vu) / Cp

Eliminação biliar e circulação êntero-hepática

As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do

Outras Vias de Excreção

A excreção dos fármacos pelo suor, pela saliva e lágrimas é quantitativamente

Os fármacos excretados na saliva entram na boca, de onde geralmente são

Interações Medicamentosas por Alteração da Excreção dos Fármacos

Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode afetar a taxa de

Inibição da Secreção Tubular