Farmacocinética:

Biotransformação de fármacos
 Biotransformação

Toda alteração química que os fármacos sofrem

no organismo, geralmente por processos
enzimáticos
 Biotransformação
• Finalidade

polaridade

Facilita a excreção
Fármacos que são eliminados sob a forma inalterada (não
biotransformada): metformina, atropina, lítio, aminoglicosídeos
(amicacina e gentamicina)
 Biotransformação
Principais órgãos envolvidos:
• Fígado – Órgão central do metabolismo das drogas
• Pulmão – (Prostanóides)
• Rins (Imipeném – Desidropeptidase 1)
• Intestino (Tiramina)
• Plasma (Suxametônio – colinesterase plasmática)

Pulmão, TGI e rim também possuem CYP

 Biotransformação
Fígado – órgão que encerra numerosas enzimas

Sistema enzimático hepático

Responsáveis pela biotransformação de grande
número de fármacos, agentes poluentes e
substâncias endógenas (bilirrubina)
 O sistema enzimático hepático

Homogeneização do tecido hepático  separação fracionada  3

frações

Separação por
Centrifugação
Extratos de diferencial

fígado

Fração mitocôndrica
Fração microssomal
Fração solúvel
 O sistema enzimático hepático
Separação por
Centrifugação
Extratos de diferencial

fígado

Fração mitocôndrica
Fração microssomal
Fração solúvel
Fração mitocôndrica – Monoaminoxidase (MAO)
Enzima mitocondrial
 O sistema enzimático Hepático
Separação por
Centrifugação
Extratos de diferencial

fígado

Fração mitocôndrica
Fração microssomal
Fração solúvel
Fração microssomal
Enzimas CYP encontram-se fixas aos fosfolipídios constituintes
das membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos
 O sistema enzimático Hepático
Separação por
Centrifugação
Extratos de diferencial

fígado

Fração mitocôndrica
Fração microssomal
Fração solúvel
Fração solúvel – Glicose-6-fosfato, desidrogenase, amidases e certas
transferases
 Biotransformação

Reações Químicas
• Fase I hidrólise, oxidação, redução
– Catabólicas
– Adição ou exposição de grupos polares (Introdução ou
desmascaramento de radicais em suas estruturas)
– Se o metabólito da fase I não for excretado, ele poderá
passar para a fase II
 Biotransformação
Reações Químicas

Conjugação (ácido glicurônico, sulfato,

• Fase II
glutationa)

Habitualmente resulta em
metabólitos facilmente
excretáveis
Anabólicas, conjugação com moléculas muito polares ou
substrato para secreção tubular ativa. Ácido glicurônico é
eliminado ativamente pelos rins.
 Biotransformação
Reação de Hidrólise

Molécula de água quebra um composto em 2 fragmentos,

provocando a incorporação respectivamente da hidroxila
e do hidrogênio em cada fragmento.
 Rang & Dale, 8ª. Ed.

Desacetilação

Hidroxila atua como ponto de ataque para o sistema de

conjugação fixando o glicuronídeo

Isso explica porque as reações de fase I tão frequentemente

precedem as reações de fase II
 Biotransformação
Morfina Morfina-3-glicuronídeo
a) droga ativa Biot metabólito inativo

Morfina Morfina-6-glicuronídeo
Biot
b) droga ativa metabólito ativo

Biot
Metabólito inativo
Enalapril
c) droga inativa Biot
Enalaprilato
Metabólito ativo
Biot

Metabólito inativo
 Biotransformação
Medazepam Diazepam Temazepam

Clordiazepóxido Nordazepam Oxazepam

t1/2 60 h
Clorazepato
Lorazepam Glicuronídeo
Triazolam
Alprazolam Metabólitos
Midazolam Hidroxilados
Clonazepam
 NAPQI (N-acetil-p-benzoquinoneimina)

Hepatotoxicidade

10 a 15 g
Cisteína 20 a 25 g (fatal)
3%
Recomendações:

35 % 60 % Não ultrapassar 4 g/dia

Crianças 2,6 g/dia

NAPQI
Condutas na overdose

Carvão ativado (até 4h após a

ingestão 
abs em 50 a 90%)

NAC (n-acetil-cisteína)

Lavagem gástrica

BRUNTON, L.L. BRUCE, A.C. BJÖRN, C.K. As Bases

Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman.
12ª. ed. Porto Alegre: McGraw-Hill e AMGH editora,
Urina 2012.
 Biotransformação
O sistema de monooxigenases P450

• Natureza e classificação das enzimas P450

• Mecanismo de oxidação dos fármacos pelo P450
• P450 e variação biológica
Importância do polimorfismo genético
 Biotransformação
O sistema de monooxigenases P450
• Natureza e classificação das enzimas P450
• Superfamília de enzimas relacionadas porém distintas;
•Mais 17 tipos de enzimas Cit P450

CYP 3A4 Isoforma

CYP 1, CYP2,
Família 40 % Subfamília + 55 %
CYP3
sequência de aa Sequência de aa
da proteína idêntica da proteína idêntica
Relacionadas a
Metabolização
dos fármacos
 Mecanismo de oxidação dos fármacos pelo P450

DELUCIA, R. OLIVEIRA-FILHO, R. M.
PLANETA, C.S. GALLACI, M. Avellar, M.C. W.
Farmacologia Integrada. 3ª ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2007.

O CIT-P450 reduzido reage com o O2 molecular para formar o

complexo ativo O-CIT P-450 e o transporta (o átomo de O) à
molécula da droga, oxidando-a
 Biotransformação
O sistema de monooxigenases P450

•P450 e variação biológica

Importância do polimorfismo genético
CYP 2D6
Fenótipos distintos 70 polimorfismos de um
Metabolizadores único nucleotídeo
Intermediários
Lentos
Rápidos
Enzimas inativas
Ultra-rápidos  Atividade catalítica
 Biotransformação
O sistema de monooxigenases P450

•P450 e variação biológica

Importância do polimorfismo genético
Fenótipos distintos Riscos de toxicidade
Metabolizadores
Intermediários
Lentos Necessidade de ajuste
Rápidos do fármaco 
Ultra-rápidos obtenção do efeito
terapêutico
 Biotransformação
O sistema de monooxigenases P450

•P450 e variação biológica

Importância do polimorfismo genético

Diferenças genéticas na capacidade das pessoas em

metabolizar um fármaco são responsáveis pelas
grandes diferenças interindividuais na
biotransformação observada em uma população
Conversão de venlafaxina em desvenlafaxina

STAHL. Psicofarmacologia - Bases Neurocientíficas e Aplicações Práticas,

4th Edition. Guanabara Koogan, 2014. VitalBook file.

Desvenlafaxina – sua conc. plasmática não é influenciada pelos

inibidores de CYP2D6 ou por polimorfismos genéticos em 2D6 como
os da venlafaxina
 Biotransformação
Indução enzimática
↑ Síntese proteica ↑ enzimas
Indutores enzimáticos

Fenilbutazona, óxido nitroso, barbitúricos, hormônios

esteroides, álcool, carbamazepina

Aceleração da biotransformação de outros fármacos

mas também do próprio indutor
 Biotransformação
Indução enzimática
Características
Latência – demora algum tempo para acontecer

Indução cruzada

Persistência após a retirada do indutor

Exemplo comum: tolerância ao álcool adquirida pelo

indivíduo que consome bebida alcoólica regularmente
 Biotransformação
• Inibição enzimática
Inibidores enzimáticos:
Cimetidina, fluoxetina, ácido valpróico

Características:
Não tem latência
Depende da presença do inibidor
Menos reações cruzadas
 Biotransformação

• Inibição enzimática
Exemplo:
Cimetidina + antidepressivos tricíclicos (ATC)
concentração plasmática dos ATC em decorrência
da  de sua biotransformação
 Biotransformação
Fatores que influem na Biotransformação de
fármacos
• Fatores internos:

– Idade
• Idoso  massa hepática, fluxo sanguíneo hepático e
atividade enzimática < capacidade de
metabolismo

– Sexo
• OFM estão inibidas nas mulheres pelos hormônios
femininos
 Biotransformação
Fatores que influem na Biotransformação de
fármacos
• Fatores internos:

– Estado nutricional – desnutrição

• Desnutrição –  proteínas  atividade enzimática

– Estado patológico – doença hepática

 Biotransformação
Fatores que influem na Biotransformação de fármacos
• Fatores externos:

– Temperatura
• Temperatura mais baixa  metabolismo de tiopental e
pentobarbital o tempo de duração do sono em ratos

– Luz
• 7-desidrocolesterol conversão em vitamina D
• Adrenalina inativação
 Biotransformação

Eliminação Pré-sistêmica de Fármacos

Captação e metabolização de um fármaco por um ou

mais órgãos (fígado, intestino, pulmão) antes de sua
entrada na circulação geral

Eliminação pré-sistêmica hepática, intestinal e pulmonar

 Bibliografia
 BRUNTON, L.L. BRUCE, A.C.  PENILDON, S. Farmacologia. 7ª
BJÖRN, C.K. As Bases ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2006.
Farmacológicas da Terapêutica
de Goodman & Gilman. 12ª. ed.
 RANG, H.P. DALE, M.M.
Porto Alegre: McGraw-Hill e Farmacologia. 6ª ed., Rio de
Janeiro: Elsevier, 2007
AMGH editora, 2012.

 DELUCIA, R. OLIVEIRA-FILHO, R.
 STAHL, S.M. Psicofarmacologia
M. PLANETA, C.S. GALLACI, M. - Bases Neurocientíficas e
Aplicações Práticas, 4th
Avellar, M.C. W. Farmacologia
Edition. Guanabara Koogan,
Integrada. 3ª ed. Rio de Janeiro: 2014. VitalBook file.
Revinter, 2007.