16/04/2023

FARMACOCINÉTICA II

Profa. Dra. MV. Camila Goloni

Curso de Medicina Veterinária
Contato: camilagoloni@professor.multivix.edu.br

FARMACOCINÉTICA

É o estudo do movimento de uma substância química no organismo

ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO

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Importante mecanismo regulador dos níveis plasmáticos de

fármacos no organismo

Acelerada: reduz a concentração de fármaco no sangue

Prolongada: aumenta o tempo de permanência no organismo – ação mais duradoura

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BIOTRANSFORMAÇÃO DOS MEDIC AMENTOS

Biotransformação ou Metabolismo dos Fármacos

• Processo em que o organismo induz alterações na estrutura química
dos fármacos – processos enzimáticos
• Produtos da biotransformação = metabólitos Inativos
• Compostos mais polares Ação farmacológica reduzida
• Mais hidrossolúveis Potencial tóxico reduzido
• Excreção mais facilitada pela urina

Metabólitos Intermediários Ativos

Tóxicos
Intensificam ou modificam o efeito do fármaco

BIOTRANSFORMAÇÃO

MAIS COMUM
FÁRMACOS METABÓLITO
INATIVO
VENENOS

PESTICIDAS

METABÓLITO
CARCINÓGENOS ATIVO
FÍGADO

Rins, pulmões, sangue,

intestino e baço
Via oral: mecanismo de primeira passagem – veia porta

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BIOTRANSFORMAÇÃO DOS MEDIC AMENTOS

Resolução da Biotransformação:
1. Detoxificar e inativar compostos

2. Facilitar a excreção: formação de produtos polares e hidrossolúveis – RINS

3. Ativação
1. Ativar drogas originalmente inativas
2. Formar metabólitos ativos
3. Alterar o perfil farmacocinético

BIOTRANSFORMAÇÃO

Envolve dois tipos de reações químicas:

1. Reações de Fase I:
Produtos ativos mais reativos quimicamente: pró-fármacos
 Oxidação
Inativos
 Redução Tóxicos Sistema microssomal
 Hidrólise Carcinogênicos hepático

2. Reações de Fase II:

 Conjugação

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BIOTRANSFORMAÇÃO

Envolve dois tipos de reações químicas:

1. Reações de Fase I:
 Oxidação
 Redução Reações de Biossíntese de moléculas
 Hidrólise polares = conjugadas com o produto
polar da primeira fase
2. Reações de Fase II:
 Conjugação Compostos inativos

BIOTRANSFORMAÇÃO

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BIOTRANSFORMAÇÃO

Reações de Fase I:
 Reações Não-Microssomais: citosol e membrana celular da mitocôndria
 Reações Microssomais: retículo endoplasmático liso – citocromo P450 (CYP)

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BIOTRANSFORMAÇÃO

Reações de Fase I:
 Reações Não-Microssomais: citosol e membrana celular da mitocôndria
• Citosol: enzimas solúveis
• Glicose-6-fosfatodesidrogenase
• Amidases
• Desidrogenases
• Transferases
• Mitocôndria: membrana externa
• Monoaminoxidases (MAOs): desaminação oxidativa

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BIOTRANSFORMAÇÃO

Reações de Fase I:
 Reações Microssomais: retículo endoplasmático liso – citocromo P450 (CYP)
 Citocromo P450: super família de enzimas – 1000 unidades de enzimas
 Diferem na sequência de aminoácidos
 Especificidade das reações que catalisam
 Reguladas por inibidores ou indutores
 Fármacos lipossolúveis – metabolizados a hidrossolúveis
 Catalisa a maioria das reações oxidativas e algumas redutivas – função mista

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BIOTRANSFORMAÇÃO

Reações de Fase I:
 Oxidação: reação química em que há perda de H+ ou adição de O2
 Sistema microssomal hepático – Citocromo P450 (maior parte)
 Não-microssomal – MAOs (mitocôndrias)
 Redução: reação química em que há perda de O2 ou adição de H+
 Ativação de compostos (ocorre com menor frequência)
 Sistema microssomal hepático – Citocromo P450
 Hidrólise: decomposição do composto por meio de H2O
 Plasma
 Citosol dos tecidos – principalmente no fígado

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Efeito final da reação: consiste na adição de

Reação de Oxidação – CYP um átomo de oxigênio ao fármaco para formar
um grupo hidroxila, enquanto o outro átomo de
oxigênio é convertido em água

Substrato inicial

Sf

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Reações de Oxidação
- Microssomal

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Reação de Redução

Reação de Hidrólise

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BIOTRANSFORMAÇÃO

Produtos da Fase I não são eliminados com rapidez e sofrem reações subsequentes
em que um substrato endógeno se combina com o grupo funcional recém-
estabelecido, formando um conjugado altamente polar e quase sempre
farmacologicamente inativo
Reações de Fase II:
 Conjugação: enzimas citoplasmáticas ou microssomais
 Enzimas agem separadas ou em conjunto
 Conjugação em mamíferos mais frequente: glicurônica – RE liso
Doador de grupo glicuronila
Molécula do fármaco após fase I Ácido Glicurônico

Enzima: glicuronil transferase

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Conjugação

Glicuronilação

Efeito Final
farmacologicamente
inativos e de pronta
eliminação por vias
normais de excreção.

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BIOTRANSFORMAÇÃO

O ácido uridinodifosfato glicurônico (UDPGA) é capaz de se combinar com várias

moléculas receptoras que podem ser bases ou ácidos fracos, fenóis ou álcoois,
formando os glicuronídeos: farmacologicamente inativos e de pronta
eliminação por vias normais de excreção

Outras reações de conjugação no citoplasma:

 Conjugação com sulfato
 Conjugação com radicais acetato
 Conjugação com glicina ou glutamina

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BIOTRANSFORMAÇÃO

Fatores que afetam a Biotransformação:

 Hepatopatias: cirrose, icterícia, carcinomas, hepatites = redução na atividade
enzimática do fígado
 Dose: doses elevadas intoxicação pela saturação enzimática
 Frequência: maior frequência, maior sensibilização enzimática = ↑ biotransformação
 Idade: atividade da CYP450
 Recém-nascidos tem apenas 20% a 50% da atividade
 Idosos não só a atividade do CYP450 é diminuída, mas também o fluxo sanguíneo,
menor eficiência na excreção renal e biliar

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BIOTRANSFORMAÇÃO

Fatores que afetam a Biotransformação:

 Indução enzimática: ampliação da ação enzimática pelo fármaco aumentando o
metabolismo e um fármaco pode aumentar a ação de outro fármaco (interação
medicamentosa)
 Aumento da transcrição e transdução da enzima hepática
 Diminuição da degradação da enzima hepática
 Efeito final: redução na duração do fármaco ou aumento da intensidade do fármaco

Exemplo: fenobarbital é um potente indutor da família CYP3A, o que pode reduzir,

gradativamente, o efeito desse medicamento, caracterizando um estado de tolerância

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BIOTRANSFORMAÇÃO

Fatores que afetam a Biotransformação:

 Inibição enzimática: diminuição da ação das enzimas resultando em níveis elevados
do fármaco
 Competição do sítio da enzima
 Destruição da enzima
 Efeito final: aumento da duração – efeito mais prolongado e maior incidência de
toxicidade
Exemplo: cimetidina e o cetoconazol = inibidores das reações oxidativas de
biotransformação. Formam complexo muito forte com o ferro heme do citocromo
P450 e inibem a enzima.

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REAÇÕES DE FASE II

• Dificuldade de metabolização:
• Gatos - ác. Glicurônico
• Cães - acetato
• Porcos - sulfato

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REAÇÕES DE FASE II (FELINOS)

- Deficiência em enzimas da família glicunoril transferase

- Requerem conjugação com ácido glicurônico
- Morfina, cloranfenicol, ácido acetil salicílico e algumas sulfonamidas
- Aumento da meia-vida ou intoxicação (ajuste de dose)
- Rota alternativa com sulfatos (facilmente saturados)
- Não conjuga bem grupos fenólicos – depende de glicuronidação
- Paracetamol (Acetominofeno) – intoxicação

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FARMACOCINÉTICA

É o estudo do movimento de uma substância química no organismo

ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO

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Eliminação do fármaco no organismo: urina, bile (fezes) e expiração

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EXCREÇÃO

• Medicamentos podem ser excretados

• Após biotransformação
• Em sua forma inalterada

Medicamentos Excreção via bile

Hidrossolúveis Lipossolúveis
Medicamentos
Voláteis

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EXCREÇÃO RENAL

• Principal processo de eliminação de medicamentos

• Principalmente os polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico

• Fatores que interferem na excreção renal

• Alta ligação com as proteínas plasmáticas
• Reabsorção na porção distal do néfron – lipossolúveis e não metabolizadas

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EXCREÇÃO RENAL

Forma molecular em pH da
urina URINA

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EXCREÇÃO RENAL

• Depuração ou clearance renal: capacidade do rim em excretar substâncias no

organismo

• Resultado de três processos que acontecem no rim

• Filtração glomerular
• Secreção ativa nos túbulos proximais
• Reabsorção passiva da urina para o sangue

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EXCREÇÃO RENAL

Cl renal = filtração + secreção - reabsorção

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EXCREÇÃO RENAL

Filtração Glomerular
• A quantidade de medicamento que entra na luz tubular por filtração depende:
• Sua fração ligada à proteína plasmática
• Apenas medicamentos livres e baixo peso molecular
• Taxa de filtração glomerular
- Rim saudável ou doente (quantidade de néfrons)
• Fluxo plasmático renal

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EXCREÇÃO RENAL

Secreção Tubular Ativa

• Independe da ligação às proteínas plasmáticas
• Transporte mediado por carreadores - gasto de energia
• Específicos para ácidos ou bases
• Ocorre no túbulo contorcido proximal
• Alta velocidade
• Saturável (se esgota rapidamente)
• A administração de 2 medicamentos que se ligam ao mesmo carreador tende a
prejudicar a excreção de um deles

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EXCREÇÃO RENAL

Reabsorção Tubular Passiva

• Difusão passiva nos túbulos proximal e distal

• Ácidos e bases fracas em sua forma molecular (lipossolúveis)
• Atravessam livremente as membranas e voltam ao organismo
• Menor eliminação

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EXCREÇÃO RENAL

Reabsorção Tubular Passiva

• Urina ácida (carnívoros) – pH entre 5 e 7
• Medicamento ácido vai permanecer na forma molecular
• Ocorrerá reabsorção
• Não será eliminado
• Baixa taxa de excreção renal

Alcalinização da urina  Aumento da excreção

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EXCREÇÃO RENAL

Reabsorção Tubular Passiva

• Urina alcalina (herbívoros) – pH entre 7 e 8
• Medicamento básico vai permanecer na forma molecular
• Ocorrerá reabsorção
• Não será eliminado
• Baixa taxa de excreção renal

Acidificação da urina  Aumento da excreção

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EXCREÇÃO BILIAR

Eliminação hepática através da bile

• Influência:
• Tamanho molecular – Maior peso molecular
• Polaridade – anfipáticos
• Espécie animal

Gatos,
Hamster e Cobaias e
Humanos
Ovino Coelhos
e Cães

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EXCREÇÃO BILIAR

• Ciclo êntero-hepático

REABSORÇÃO*

*Lipossolubilidade ou
Conjugação com glicuronídeos

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EXCREÇÃO PELO LEITE

• Epitélio da glândula mamária

• Membrana plasmática: separa o sangue do leite

• pH leite: entre 6,4 e 6,8 (levemente ácido em comparação ao sangue)

• Favorece a excreção de medicamentos básicos
• Mastite: pH do leite varia
• Altera a [ ] de alguns medicamentos no leite

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EXCREÇÃO PELO LEITE

Medicamentos
apolares

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OBRIGADA!

Contato:
camilagoloni@professor.multivix.edu.br

“Não importa o quão devagar você vá, desde

que você não pare”

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