Membranas Biológicas e

transporte de drogas
“The first cell probably came into being when a
membrane formed, enclosing a small volume of aqueous
solution and separating it from the rest of the universe.”

Lehninger 4ª ed.
Membranas Biológicas
Definem microambientes diferentes:
– Meio extracelular, intracelular e subcelulares (organelas);
– Constituídas de uma bicamada fosfolipídica.
. Microambientes aquosos
– Gradientes elétricos e químicos;
. Permeabilidade
seletiva
Lipídeos são moléculas orgânicas anfifílicas ou hidrofóbicas
• lipídeos incluem esteróis, ácidos graxos, mono-di e triglicerídeos

Hormônios e sinalização intracelular

Reserva
energética

Membranas biológicas
Ácidos Graxos
• Importantes constituintes das membranas:
– Glicerol + esqueletos hidrocarbônicos (1, 2 ou 3)
– Mono, di ou triglicerídio.
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
 Fosfolipídeos em meio aquoso

Lehninger 4ª ed.
Fosfolipídeos em meio aquoso
As membranas biológicas não são
compostas apenas por fosfolipídeos!

Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Proteínas nas Membranas Biológicas
• Importantes para o transporte transmembrana de
compostos hidrossolúveis;
• Anfipáticas;
• Teorias do mosaico fluido.
Modelo de mosaico fluido das membranas biológicas

Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
As proteínas se associam às membranas biológicas de formas distintas

Lehninger 4ª ed.
Proteínas integrais de membranas biológicas

Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
As membranas biológicas separam o meio
intracelular do ambiente

Mas, essa separação pode ser absoluta?

A célula é um sistema fechado?
 Transporte através de membranas biológicas

Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Harper 29ª Ed
 Mecanismos de transporte transcelular

• Difusão Simples (transporte passivo não mediado);

• Difusão Facilitada (transporte passivo mediado);
• Transporte ativo
Difusão Simples

• Não envolve proteínas transportadoras;

• Sem gasto de energia (ATP)

• Exigências:
– Alta lipossolubilidade:
• Alto índice de coeficiente de partição óleo:água
– Pequeno peso molecular;

• Forças motrizes:
– Gradiente químico;
– Gradiente elétrico;
– Pressões (hidráulicas e osmóticas).
 A difusão simples de um soluto através da membrana é limitada pela
agitação térmica dessa molécula específica, pelo gradiente de
concentração através da membrana e pela solubilidade desse soluto
(coeficiente de permeabilidade) no núcleo hidrofóbico da bicamada
lipídica da membrana.

Os fatores descritos a seguir afetam a difusão efetiva de uma substância:

(1) Seu gradiente de concentração através da membrana: os solutos são
transferidos de uma concentração mais alta para uma concentração mais
baixa.
(2) O potencial elétrico através da membrana: os solutos movem-se na
direção da solução que tem carga contrária. Em geral, o interior da célula
possui carga negativa.
(3) O coeficiente de permeabilidade da substância na membrana.
(4) O gradiente de pressão hidrostática através da membrana: o aumento
da pressão irá aumentar a taxa e a força das colisões entre as moléculas
e a membrana.
(5) Temperatura: a elevação da temperatura irá aumentar o movimento
das partículas e, portanto, elevar a frequência das colisões entre as
partículas externas e a membrana.
Gota de pigmento em um bécher com água – aos poucos as partículas se difundem
e a solução fica homogênia. O movimento browniano é utilizado para explicar como
as moléculas se difudem em fluidos (líquidos e gasosos)
 Considere que a membrana, no caso, é permeável ao cátion. A difusão do cátion gera um excesso de cargas negativas
em 1 e um excesso de positivas no 2. A diferença do gradiente elétrico criado impede que a concentração de cátions se
igualem entre os dois compartimentos. Entretanto, o sistema estará equilibrado. Duas forças iguais e opostas: força
difusional e força elétrica.
Fisiologia, Aires 5ª ed
A solubilidade é inversamente proporcional ao número de pontes de hidrogênio
que precisam ser rompidas para que um soluto na fase aquosa externa seja
incorporado na bicamada hidrofóbica. Os eletrólitos, que são pouco solúveis em
lipídeos, não formam pontes de hidrogênio com a água, mas adquirem uma
camada de água a partir de hidratação por interação eletrostática. O tamanho da
camada é diretamente proporcional à densidade de carga do eletrólito. Os
eletrólitos com alta densidade de carga apresentam uma camada de hidratação
maior e, portanto, uma taxa de difusão mais lenta. Por exemplo, o Na apresenta
uma densidade de carga maior que a do K. Assim, o Na hidratado é maior do que
o K hidratado, razão pela qual este último tende a se mover mais facilmente
através da membrana.
Harper 29ª Ed
O2 e CO2 são lipossolúveis
Ptns integrais de membrana
Seletividade geométrica - tamanho do íon e
das moléculas de água que o circundam
Harper 29ª Ed
 Tipos de canais iônicos

• Alguns estão sempre abertos e outros permanecem fechados;

• Os canais fechados podem se abrir em resposta à um estímulo
externo;
• canais controlados mecanicamente, canais sensíveis à ligantes
e canais sensíveis à voltagem
subunidades transmembrana, que se reúnem
para formar um poro central através do qual
os íons passam seletivamente.
Lehninger 4ª ed.
 Bloqueadores de canal : Curare origem vegetal
e Venenos de cobras – relaxamento muscular
Lehninger 4ª ed.
Harper 29ª Ed
Harper 29ª Ed
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
Fisiologia, Aires 5ª ed
Harper 29ª Ed
Lehninger 4ª ed.
Lehninger 4ª ed.
 Todas as células
antiporte

Fisiologia, Aires 5ª ed
Voet 4ª Ed
Voet 4ª Ed

Fisiologia, Aires 5ª ed
Como a concentração extracelular de cálcio é muito maior, a manutenção da
concentração de ca no interior da célula se faz com transporte ativo para o ME.
 Extrusão celular de prótons, modulando o pH interno da célula.
Uniportador
Lehninger 4ª ed.
 Transportadores ABC

- A resistência adquirida por células cancerosas aos agentes quimioterápicos é

com frequência devida à seleção de células que superexpressam o
transportador ABC denominado transportador de resistência a múltiplos
fármacos (MDR) (também chamado de glicoproteína-P), que bombeia um
amplo sortimento de substâncias anfifílicas - incluindo muitos fármacos -
para fora da célula.

- Proteínas semelhantes em bactérias são, em muitos casos, responsáveis por

sua resistência a antibióticos.

- O genoma humano codifica 48 transportadores ABC e seus defeitos são

responsáveis por várias doenças hereditárias incluindo a fibrose cística, a
doença de Tangier e a adrenoleucodistrofia.
Fisiologia, Aires 5ª ed
Voet 4ª Ed
Fisiologia, Aires 5ª ed
Fisiologia, Aires 5ª ed
Fisiologia, Aires 5ª ed
Fisiologia, Aires 5ª ed
Fisiologia, Aires 5ª ed
Transporte de fármacos pela membrana plasmática

Com exceção dos fármacos administrados por via IV, todo

fármaco deve atravessar pelo menos uma barreira em seu
movimento do local de administração para a circulação
sistêmica.

Principais mecanismos, pelos quais os fármacos podem atravessar as

membranas, são:

-Difusão passiva através da camada lipídica

-Difusão através de poros e canais iônicos
-Processos mediados por carreadores
-Pinocitose
 A - A difusão aquosa ocorre dentro dos maiores compartimentos
aquosos do corpo (espaço intersticial, citosol, etc.) e por meio de
junções apertadas da membrana epitelial e do revestimento
endotelial de vasos sanguíneos, por poros aquosos que – em alguns
tecidos – permitem a passagem de moléculas tão grandes quanto PM
20.000-30.000.
Ionização de fármacos e difusão pela membrana

A maior parte das drogas atravessam as membranas por

difusão simples !!!
 Absorção de fármacos

• conceitos gerais – definição de ácido/base fracas

• coeficiente de ionização ácido/básico

• coeficiente de partição – muito importante para moléculas
pequenas
 Absorção de fármacos

A maior parte das drogas utilizadas são ácidos ou bases fracas

e de baixo peso molecular

Dissociação parcial - Equilíbrio de ionização

Ka
• Ácido fraco HA H + + A-
Ka
• Base fraca HB+ B + H+
 Absorção de fármacos

• coeficiente de ionização ácido/básico

O coeficiente de ionização de um ácido ou base

fraca vai depender de dois fatores: seu pKa e o pH
do meio no qual se encontra

Desta forma, o ácido ou base fraca pode estar

protonado/a ou desprotonado/a
Ácido fraco HA H + + A-
protonado desprotonado

Base fraca HB+ B + H+

desprotonado
protonado
 Proporção não
ionizado/ionizado

1000 x menor

1000 x maior
 A ionização afeta não apenas a velocidade com a qual os fármacos atravessam as
membranas, mas também a distribuição de equilíbrio das moléculas dos fármacos entre
compartimentos aquosos, se houver diferença de pH entre eles
A partição pelo pH tem várias consequências importantes:

• O aprisionamento da base livre de alguns fármacos antimaláricos (p. ex., cloroquina)

no ambiente ácido do vacúolo alimentar do parasita da malária contribui para a
interrupção da via de digestão da hemoglobina que é a base do seu efeito tóxico sobre
o parasita.

• A acidificação da urina acelera a eliminação de bases fracas e retarda a de ácidos

fracos.
• A alcalinização da urina tem o efeito oposto: reduz a eliminação de bases fracas e
aumenta a de ácidos fracos.

• O aumento do pH do plasma (p. ex., pela administração de bicarbonato de sódio) faz

com que ácidos fracos sejam extraídos do SNC para o plasma. O oposto é verdadeiro,
ou seja, a redução do pH do plasma (p. ex., pela administração de um inibidor da
anidrase carbônica, como a acetazolamida) faz com que ácidos fracos sejam
concentrados no SNC, aumentando sua neurotoxicidade. Esse conhecimento tem
consequências práticas na escolha do método de alcalinização da urina para o
tratamento de uma superdosagem de aspirina: o bicarbonato e a acetazolamida
aumentam o pH urinário e, portanto, facilitam a eliminação dos salicilatos. Por outro
lado, o bicarbonato reduz a distribuição de salicilatos no SNC, enquanto a
acetazolamida a aumenta.
200 m2
- Placenta
 Processos mediados por carreadores

Transporte Ativo – ATP-binding cassete (ABC)

• bomba de efluxo
Ex: P-gp ou MDR1 – transportam fármacos anticâncer, esteróides e
agentes imunossupressores do citoplasma para o MEC.

• Transportam substratos da célula para o fluido intersticial, plasma,

bile, urina ou lúmen do intestino.

• Verapamil (bloqueador de canal de Ca) inibe a P-gp – utilizado em

conjunto com outros fármacos para prevenir resistência.
 Processos mediados por carreadores
Transporte facilitado

• Passagem através de poros da membrana ou canais

iônicos
Ex: lítio, iodo radioativo

• Membros da superfamília de transportadores de soluto

(SLC) – transportadores de cátions (OCTs) e ânions (OATs)
OCTs
OATs
cátions e ânions circulam com maior facilidade no sangue – são mais hidrofílicos
 Os membros das superfamílias de
transportadores ABC e SLC são,
portanto, importantes em muitos dos
processos pelos quais os fármacos são
absorvidos no TGI, distribuídos nos
tecidos e eliminados no fígado ou rins.
• Príncipios de Bioquímica de Lehninger
• Bioquímica Ilustrada de Harper
• Bioquímica Médica – Baynes
• Bioquímica – Voet
• Fisiologia – Margarida Aires
• Rang & Dale Farmacologia
• Katzung Farmacologia Básica e Clínica
• Farmacologia Médica e terapêutica – Waller
• Farmacologia - Goodman