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TOXICODINÂMICA
Toxicidade
“Tudo pode ser tóxico! A toxicidade depende da
dose” (Paracelcius)
Toxicidade – Dosagem na qual uma substancia
pode causar um efeito danoso (tóxico).
p ( )
Entrega em domicílio!
A toxicidade
d d depende
d d da
d concentração e dad persistência da
d
substância química final.
A substância
b tâ i química
í i d definitiva
fi iti é aquela
l fformada
d pelos
l
processos de transformação orgânicos e interage com a
molécula alvo.
A concentração do químico final depende de processos que
trabalham no aumento e no decréscimo dessa substância.
O resultado pode ser o composto parental (nenhuma
transformação),
ç ), um metabólito primário
p ou secundário,,
espécies reativas de oxigênio formadas no processo ou um
composto endógeno
Entrega em domicílio!
Sítio de exposição
Xenobiótico
Sítio Alvo
Síti Al
Molécula alvo e
xenobiótico definitivo
Toxicocinética e Toxicodinâmica
Processos envolvidos desde a disponibilidade
química até a concentração no tecido alvo
Absorção,
Distribuição,
Armazenamento,
Biotransformação,
Eliminação da substância (inalterada ou metabólito)
Mecanismo de interação entre o toxicante e os sítios
de ação no organismo, assim como o aparecimento
de efeitos nocivos devido a ação tóxica
Toxicocinética e Toxicodinâmica
T i i éti
Toxicocinética T i di â i
Toxicodinâmica
E
Exposição
iã
Efeito
Dose
D Dose efetiva
D f i Alteração
Al ã ded
biológico
interna (biologicamente) estrutura e função
inicial
Doença
Fatores de suceptibilidade
Intravenosa Alimentação,
ç ,
respiração ou contato
com a pele
Biotransformação
É o processo em que a molécula de um xenobiótico é
transformada em um metabólito mais hidrossolúvel
para facilitar sua excreção do organismo.
Sem
Xenobiótico Eliminação
transformação
Conjugação
Produto da
Eliminação Fase II
Biotransformação F
Fase 1
. Esterases, Peptidases
Epóxido
p hidrolases
O Álcool dehidro, Aldeído dehidro
Aldeído oxidade, Xantina Oxidase
MAO, DAO, FMO, P450
AAs
O Proteínas MDR – MXR
Excreção
Urina, fezes, bile, suor, leite
Interação com alvo
Ligação não-covalente (reversível:
pontes de H)
Ligação covalente (irreversível:
mais importantes)
Remoção de hidrogênios (por
radicais
d livres
l – formando
f d H2O)
Ação enzimática (quebra de
proteínas
p o e as e
Concentração Concentração
Testes de toxicidade
Controle negativo
(Sem Efeito)
Concentrações de teste
(A li ã d
(Avaliação do Efeito)
Ef it )
Controle positivo
(Efeito conhecido)
Testes de toxicidade
x
Concentração Letal a 50% da população
ade
Morttalida
Efeito
CL50
Concentração
Biomarcadores
Alteração em componentes,
Exposição: detecta a
processos estruturas ou presença do contaminante,
funções celulares ou
funções, de um metabólito,
metabólito ou da
bioquímicas; mensuráveis em interação entre ele e uma
g
sistemas biológicos ou molécula ou célula alvo.
amostras (toxicocinética).
Medem efeitos primários
(ou iniciais)
Efeito: Interação que
Medem notadamente leva a
Biodisponibilidade impedimento fisiológico ou
Custam menos por doença (toxicodinâmica).
unidade
d d amostrada d que
análises químicas
EFEITO DO Cd2+ e Hg2+ NA EXPRESSÃO GÊNICA DE MEXILHÕES
Gene Indução
MT20 16.95
MT10 5.88
Histone H4 4.50
Histone H2 4.50
HSP 27 3 50
3.50
Catalase 3.40
MGD-1 2.56
Stress Kinase 2.47
Mytilin 0.45
Myticin 0 50
0.50
Normalizing reference gene (Actin) N.D. genes: Mrp1, Hsp70, Cyp4b, Mtf-
1, Cyclofillin, Gaba, p53
UP REGULATED (Cy3 Cd/Hg)
Down regulated (Cy5 Ctr) Dondero et al. 2006. Gene transcription profiling in pollutant exposed mussels (Mytilus spp.)
using a new low-density oligonucleotide microarray. Gene. 376(1):24-36.