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TOXICOCINÉTICA E

TOXICODINÂMICA
Toxicidade
… “Tudo pode ser tóxico! A toxicidade depende da
dose” (Paracelcius)
… Toxicidade – Dosagem na qual uma substancia
pode causar um efeito danoso (tóxico).
p ( )
Entrega em domicílio!
… A toxicidade
d d depende
d d da
d concentração e dad persistência da
d
substância química final.
… A substância
b tâ i química
í i d definitiva
fi iti é aquela
l fformada
d pelos
l
processos de transformação orgânicos e interage com a
molécula alvo.
… A concentração do químico final depende de processos que
trabalham no aumento e no decréscimo dessa substância.
… O resultado pode ser o composto parental (nenhuma
transformação),
ç ), um metabólito primário
p ou secundário,,
espécies reativas de oxigênio formadas no processo ou um
composto endógeno
Entrega em domicílio!
Sítio de exposição
Xenobiótico

Absorção Eliminação sistêmica


E
N
Distribuição
b Re-distribuição
d b
T
R
Reabsorção Excreção
E
G
Ativação Detoxificação
A

Sítio Alvo
Síti Al
Molécula alvo e
xenobiótico definitivo
Toxicocinética e Toxicodinâmica
… Processos envolvidos desde a disponibilidade
química até a concentração no tecido alvo
† Absorção,
† Distribuição,
† Armazenamento,
† Biotransformação,
† Eliminação da substância (inalterada ou metabólito)
… Mecanismo de interação entre o toxicante e os sítios
de ação no organismo, assim como o aparecimento
de efeitos nocivos devido a ação tóxica
Toxicocinética e Toxicodinâmica
T i i éti
Toxicocinética T i di â i
Toxicodinâmica

E
Exposição

Efeito
Dose
D Dose efetiva
D f i Alteração
Al ã ded
biológico
interna (biologicamente) estrutura e função
inicial

Doença
Fatores de suceptibilidade

Avaliação da exposição Avaliação do risco


Cassaret & Doull´s, 6 edição
Exposição
… Aguda … Crônica
† 24h † Acima de 3 meses
† Dose única † Dose contínua

† Intravenosa † Alimentação,
ç ,
respiração ou contato
com a pele
Biotransformação
… É o processo em que a molécula de um xenobiótico é
transformada em um metabólito mais hidrossolúvel
para facilitar sua excreção do organismo.

Apolar Polar (bile, urina...)

Xenobiótico: Composto químico,


químico não nutriente,
nutriente estranho
ao organismo.
Biotransformação
PProduto
d da d
P450 Fase I
Acumulo nos
Exposição/adição
tecidos
de grupos
funcionais

Sem
Xenobiótico Eliminação
transformação

Conjugação

Produto da
Eliminação Fase II
Biotransformação F
Fase 1
. Esterases, Peptidases
Epóxido
p hidrolases
O Álcool dehidro, Aldeído dehidro
Aldeído oxidade, Xantina Oxidase
MAO, DAO, FMO, P450

Fase 2 Xenobiótico . CAT


Glicose (UGT) O SOD
GPx
Glutationa (GST)
Acetiltransferases . “Fase 3”
GR

AAs
O Proteínas MDR – MXR

Excreção
Urina, fezes, bile, suor, leite
Interação com alvo
… Ligação não-covalente (reversível:
pontes de H)
… Ligação covalente (irreversível:
mais importantes)
… Remoção de hidrogênios (por
radicais
d livres
l – formando
f d H2O)
… Ação enzimática (quebra de
proteínas
p o e as e

… Disfunção da molécula alvo


… Destruição da molécula
… Ação Neo
Neo-antígena
antígena
Toxicidade
… “Tudo pode ser tóxico! A toxicidade depende da
dose” (Paracelcius)
… Toxicidade – Dosagem na qual uma substancia
pode causar um efeito danoso (tóxico).
p ( )
… “Ainda não foi desenvolvido nenhum instrumento
que possa avaliar toxicidade! Concentração
química pode ser medida com um instrumento, mas
apenas material vivo pode ser usado para medir
toxicidade” (Cairns & Mount, 1990)
Efeito Tóxico

Elementos Essenciais Elementos Não-essenciais


anutenção e crescimeento

deficiênte saudável tóxico letal tolerável tóxico letal


Ma

Concentração Concentração
Testes de toxicidade

Controle negativo
(Sem Efeito)

Concentrações de teste
(A li ã d
(Avaliação do Efeito)
Ef it )

Controle positivo
(Efeito conhecido)
Testes de toxicidade

x
Concentração Letal a 50% da população

ade
Morttalida

Efeito

CL50

Concentração
Biomarcadores
… Alteração em componentes, … Exposição: detecta a
processos estruturas ou presença do contaminante,
funções celulares ou
funções, de um metabólito,
metabólito ou da
bioquímicas; mensuráveis em interação entre ele e uma
g
sistemas biológicos ou molécula ou célula alvo.
amostras (toxicocinética).
† Medem efeitos primários
(ou iniciais)
… Efeito: Interação que
† Medem notadamente leva a
Biodisponibilidade impedimento fisiológico ou
† Custam menos por doença (toxicodinâmica).
unidade
d d amostrada d que
análises químicas
EFEITO DO Cd2+ e Hg2+ NA EXPRESSÃO GÊNICA DE MEXILHÕES

Cy5 Cd e Hg Cy3 Ctr

Gene Indução
MT20 16.95
MT10 5.88
Histone H4 4.50
Histone H2 4.50
HSP 27 3 50
3.50
Catalase 3.40
MGD-1 2.56
Stress Kinase 2.47
Mytilin 0.45
Myticin 0 50
0.50

Normalizing reference gene (Actin) N.D. genes: Mrp1, Hsp70, Cyp4b, Mtf-
1, Cyclofillin, Gaba, p53
UP REGULATED (Cy3 Cd/Hg)
Down regulated (Cy5 Ctr) Dondero et al. 2006. Gene transcription profiling in pollutant exposed mussels (Mytilus spp.)
using a new low-density oligonucleotide microarray. Gene. 376(1):24-36.