Aula 2

TOXICOLOGIA Compostos químicos

estranhos ao organismo
- Estudo dos efeitos adversos de xenobióticos em sistemas vivos
- Avaliação dos riscos
- Classificação dos mecanismos (fisiológicos, moleculares e celulares)

Na História

Antiguidade Média Idade Média Renascimento Idade Moderna

Associado a venenos animal Medicamentos

ou extratos de plantas (descoberta, aumento da
produção, patenteação...)
Hipócrates; Sócrates
Vital amines, FDA

Tratamento e efeito das doses Parcelsus “A dose faz o veneno”

Experimentos para identificar a resposta aos químicos

Terapia vs. Toxicidade
O papel da dose
Especificidade e efeito da terapia/toxicidade

Etiologia da toxicidade química / física

Toxicologia ocupacional

Farmacologia vs. Toxicologia

Clorofórmio, metanol, nacrófagos...

CRITÉRIOS PARA DETERMINAR CAUSALIDADE

Força de associação – Relação entre variáveis dependentes e independentes

Consistência das descobertas – (os resultados podem ser replicados)
Gradiente Biológico – curva dose / resposta – Aumenta a dose, aumenta a resposta
Sequência temporal – causa antes do efeito
Plausabilidade teórica / biológica – possível estabelecer o mecanismo pelo qual o composto é tóxico
Coerência com o que já é conhecido – não há teorias que o contradigam
Especificidade de associação – a causa está muito relacionada com a resposta

PRINCIPIOS PREVENTIVOS

Quando uma atividade levanta ameaças de causar danos à saúde humana ou ambiental, devem ser
tomadas medidas de precaução mesmo que as relações causa-efeito não sejam totalmente certificadas

p.ex. ao estudar um novo composto para o qual existem relatos sobre provocar X efeito perigoso,
os estudos devem ser pausados até que se verifique a associação do efeito
 DOSE – quantidade de algo que pode ser administrado (injeção, alimento ou exposição) a um
organismo (C/Kg ou m/Kg)
VENENO – agente prejudicial a um organismo
TÓXICO – substância tóxica prejudicial ao homem
TOXINA – substância venenosa produzida por um organismo
TERATOGENIO – agente ou fator que induz ou aumenta a incidência de desenvolvimento anormal do
feto
CARCINÓGENO – substância ou agente físico envolvido diretamente no desenvolvimento do cancro
RISCO – probabilidade de ser ferido; situação que representa uma ameaça à vida, saúde ou ambiente

ADME

Momentos chave da exposição de um organismo a uma substância

Administração / Exposição
Distribuição – muitas vezes pelo sistema linfático
Metabolização – processamento de xenobióticos
Excreção – remoção do xenobiótico ou dos seus metabólitos

DOSE TÓXICA

Qualquer químico tem potencial de ser prejudicial se estiver presente em quantidade suficiente.

LD50 - dose letal que provoca morte a 50% dos organismos testados (mg/Kg ou ml/Kg)
- Medição de toxicidade aguda (ou morre ou não morre)
- Fornece pouca informação sobre a gama de efeitos
• Agentes com baixa toxicidade aguda são relevantes como carcinogénicos ou teratogénicos
- Testes animais (CBPA – cell based que mimetizam órgãos)

EXPOSIÇÃO

Via e local de exposição

• Via para aceder ao corpo:

Ingestão (gastrointestinal)
Natural
Inalação (pulmões)
Tópica (pele), percutâneo (entre derme e epiderme), dérmico (direto na derme)
Parenteral (infusão, injeção ou implantação) – IntraVenoso, IntraMuscular

- Efetividade de agentes tóxicos pela via de entrada:

IV – sem barreira entre xenobiótico e organismo p.ex. soro não perde atividade pois vai
Inalação diretamente ao coração e só
Intra peritoneal – peritónio (camada inter abdominal) depois ao fígado
Subcutâneo (SC)
IM – efeito lento p.ex. vacinas: demora para ser absorvido Via retal também é muito efic
Intra dermal pois a substância vai diretamen
Oral (PO) - comprimido para a corrente sanguínea se
Dermal passar pelo fígado

• Veículo de administração tem efeito na Absorção e na Biodisponibilidade.

p.ex. para um mosquito, por exposição dérmica é muito eficiente, ao contrário do humano
• Organismo – um xenobiótico afeta diferentes organismos de forma diferente.
p.ex. fumo de tabaco provoca cancro de pulmão em humano, mas não em peixe
FREQUÊNCIA

Aguda – A dose é administrada de uma só vez (pode ser tóxica, mas é só 1x) ou várias vezes
em doses mais baixas, em menos de 24h
- 4h se for por inalação
Sub-aguda – repetido em pelo menos 1 mês
Sub-crónica – repetido entre 1 e 3 meses
Crónica – repetido em 3 meses

Em humanos

Aguda – 1 vez
Sub-crónica – repetido por várias semanas ou meses
Crónica - repetido por vários meses ou anos

----

Um indivíduo com um certo peso tem a medicação adaptada à sua massa corporal. Considerando
uma substância com tendência para adipócitos, irá ocorrer acumulação desta substância no
tecido adiposo do individuo. Caso o individuo perca peso, haverá erosão da massa gorda
acumulada no corpo, e os adipócitos que tinham pequenas porções de fármacos lipossolúveis,
começam a re-libertar para o sistema sanguíneo os xenobióticos acumulados, havendo uma
recirculação interna e reabsorção das substâncias.

É comum em antidepressivos – os indivíduos têm tendência a começar a comer mais (aumenta

massa corporal) e a tomar antidepressivos que atuam no sistema sanguíneo central, e que são
muito lipossolúveis. Quando deixam de comer em maior quantidade, há libertação do xenobiótico
e começa a libertar aquilo que acumulou, podendo se tornar tóxico. Assim, torna-se um problema
ao tentar determinar o momento de administração/exposição.
 Aula 3

EFEITO

- É a resposta mesurável.

- Pressupostos:
- Há um recetor molecular/celular específico (ou não) com o qual o químico interage para produzir
a resposta (output mensurável)
- A produção de resposta está relacionada com a concentração do composto no local ativo
- A concentração do composto no local ativo está relacionada com a dose administrada

Geralmente um aumento da dose

dá um aumento da resposta

FREQUÊNCIA DE EXPOSIÇÃO E TAXA DE ELIMINAÇÃO

- A frequência, o meio e a forma de exposição são relevantes pois pode disponibilizar maior ou menor
concentração no local alvo – varia a velocidade de aumento de concentração

Dose Única

- No momento de administração, a concentração é máxima.

- A partir daí, através de processos de metabolização, clearance e

reciclagem de recetores, turn-around proteico, síntese proteica, transcrição
génica etc. há uma diminuição da concentração.

- Há um movimento em direção ao alvo. Posteriormente há um uma

clearance / limpeza / excreção / movimento a sair do alvo.

*linha azul clara – clearence (out-put)

*linha preta – administração (in-put)

- Se o período em que ocorre clearence (out-put) for inferior ao

periodo no qual há repetição de dose (in-put), não há alteração na
concentração de substância disponível. Quando a segunda dose é
administrada, já não há vestígios da dose anterior.

- Se o período em que ocorre out-put for superior ao período de in-

put, ao administrar a dose, haverá aumento da concentracão
disponível, superior ao que era suposto, sendo que ainda havia
resíduos da dose anterior. Ao fim de algumas doses, pode se tornar
tóxico.

Existe um intervalo importante:

Há condições que afetam a Abaixo, não há efeito esperado;
eficiência da dose: Dentro, o efeito é máximo;
diarreia, Acima, é tóxico.
transpiração, Ao tomar um medicamento (com indicação de 8 em 8 horas durante 3
perda de peso, dias), a primeira dose pode não atingir o intervalo, a segunda já chega,
muita água até à segunda dose do 3º dia. Passado essa 6ª dose, pode passar o
indivíduo limite máximo do intervalo. Repetir doses em menos de 8h pode
provocar aumento brusco.
 REAÇÕES ALÉRGICAS

Sensibilização – O organismo entra em contato com a substância pela primeira vez e produz um tipo
de resposta. Ao se encontrar mais vezes com a substância, a resposta aumenta
Reação Alérgica
Hiper sensitividade – a curva dose / resposta não corresponde. Uma ínfima dose provoca num
indivíduo uma resposta muito superior ao esperado

REAÇÕES IDIOSINCRÁTICAS

Reações adversas imprevisíveis que não ocorrem na maioria dos pacientes, mas quando ocorrem são
ameaças à vida – não é detetável em testes animais.

O efeito pode ser:

- Imediato (p.ex. paracetamol) vs. Atrasado (p.ex. carcinogénico)
- Reversível (p.ex. álcool) vs. Irreversível
- Local (p.ex. infeção na orelha) vs. Sistémico (p.ex. álcool – laringe, estômago, intestino, fígado, rins..)

INTERAÇÃO ENTRE QUÍMICOS

- Alteração de ADME – um dos químicos influencia um dos momentos do outro

p.ex. Y complica a excreção de X
- Aditivo (3+1=4) – um químico atua num processo que influencia o outro
p.ex. beber álcool e depois café – a cafeina aumenta a pressão arterial, a respiração e a
velocidade de circulação, (no entanto aumenta a filtração no rim e assim excreta mais
rapidamente o etanol; sendo o etanol volátil, há mais eliminação pela expiração)
- Sinergístico (2+3 = 20) – a administração conjunta leva ao aumento brutal do efeito de ambos
p.ex. terapêuticos – administrar dois antibióticos em doses baixas tem o mesmo efeito que
administrar 1 em dose alta; usar medicação para quimioterapia para morte celular e radiação, a
radiação fragiliza a célula que fica mais propensa a morrer com os químicos
- Potenciação (5+0=15) – Um químico não tem efeito no organismo, mas aumenta o efeito de um
medicamento.
p.ex. adicionar um agente lipofílico que ajuda a absorção de um medicamento – adicionar pó para
formigas no pé não faz nada, mas se for em gel/espuma, é mais lipofílico e é mais facilmente
absorvido pela pele
- Antagonismo (7+(-7)=0) – administrar um químico diminui o efeito do outro
p.ex. inalação de fumo de CO e ingerir leite – o leite absorve parte do fumo de CO; carvão ativo
reduz os efeitos por ingestão de raticida

ANTAGONISMO
- Funcional – efeitos fisiológicos diferentes
p.ex. um induz a vaso dilatação e o outro induz a vaso constrição; sal e diurético – um absorve
água e outro liberta
- Químico – Inativação química direta
p.ex. um químico é redutor/oxidante do outro
- Disposicional – alteração do ADME
p.ex. fornecer O2 diluído para combater intoxicação por CO – o O2 associa-se à hemoglobina,
diminuindo o transporte do CO
- Recetor – bloqueadores
p.ex. em indivíduos com hipertensão sistémica derivada da adrenalina, fornecer bloqueadores β-
adrenérgicos que se ligam aos mesmos recetores que a adrenalina
 Gronsam – juntamente com muita água para aumentar excreção
Cafeina - aumenta a pressão arterial, a respiração e a velocidade de circulação, aumentando a
filtração no rim e assim excreta mais rapidamente o etanol; sendo o etanol volátil, há mais eliminação
pela expiração
Vitamina C – antioxidante; combate o aumento de radicais livres formados do metabolismo do álcool.
Gulcoronamida – faz a conjugação de xenobióticos para aumentar o processamento.

Aula 4

TOLERÂNCIA

A resposta diminuída em relação ao esperado por exposição prévia ao agente ou relacionado.

Afetado por: físico (altura / peso) etc
- Alterações disposicionais – diminuição de tóxico a chegar ao alvo
p.ex. alguém que já ingeriu álcool apresenta metabolismo deste mais acelerado do que quem
nunca ingeriu; atleta possui maior velocidade de circulação, excretando álcool mais rápido
- Menor resposta do alvo

MEDIDAS

LD50 – dose letal

LC50 – concentração letal
IC50 – concentração inibitória (de um processo enzimático ou crescimento celular)
LCXXt – t = tempo
LD01 – dose letal para 1% da população de teste animal
LD100 – dose letal para 100% da população de teste animal
LDLO – menor dose que causa morte
TDLO – menor dose que causa efeitos tóxicos

DOSE – RESPOSTA

- Variação da curva de efeito relacionado com um aumento da dose

- Dependendo do local/mecanismo alvo, cada tóxico pode apresentar várias curvas dose/resposta
p.ex. a toxicidade do álcool varia se for ingerido, injetado ou por contacto na pele ou no olho
- Individual vs. Quantal (população)
p.ex. é preferível experimental em 1000 indivíduos que em 4
Quanto mais indivíduos, mais verídicos será a frequência dos efeitos e o range de intensidade

- Mais comum (aritmético) - um aumento da dose leva a um aumento

do efeito
- Tende para uma curva de saturação (chega a um valor onde os
efeitos deixam de acompanhar)

- Para comparar químicos com efeitos muito diferentes, utiliza-se

função logarítmica
 - Para doses mais baixas, a frequência de morte é baixa. Essa
frequência aumenta com um aumento da dose.
- Geralmente é uma curva normal – é possível passar de % de
efeito para % cumulativa – 20% de morte foi o efeito máximo, que
corresponde a 100% de efeito cumulativo

- Efeito cumulativo
- Obtém-se o número total de mortes para uma dose X, incluído
para dose X-n
- Obtém-se LD50

- Os 50% de mortalidade passam a ser o eixo dos x

- Adiciona-se +5 aos valores das unidades de probabilidade
- Remove-se os extremos

- Fazemos uma adaptação da informação assumindo que temos

uma distribuição normal – para atribuir à população

PESO VS. ÁREA SUPERFICIAL

Podemos comparar massa com massa dentro de uma população normalizada

p.ex. humano – humano

U-SHAPED CURVE

p.ex. vitaminas (A), Oxigénio

- o organismo necessita de vitamina, sendo que com deficiência,
o organismo não sobrevive. À medida que se aumenta a dose, o
efeito vai diminuindo até que se chega a um efeito tóxico mínimo
para uma dose já significante – Zona de Homeostase. Ao
continuar o aumento da dose, volta a se tornar tóxica.
 ED – Dose Efetiva
TD – Dose Tóxica
LD – Dose Letal

p.ex. veneno – queremos TD = ED

raticida - veneno letal - TD = ED = LD

Para um medicamento, é perigoso ter uma janela

entre ED e TD muito pequena. Para aumentar,
podemos: aumentar a eficiência do medicamento
para não ser necessário fornecer muitas doses; ou
diminuir a toxicidade, para que se torne tóxico
apenas se for fornecido em doses muito altas.

Índice Terapêutico – Quociente da dose necessária para produzir um efeito tóxico e a dose que faz
produzir o efeito terapêutico desejado IT = LD50 / ED50

Margem de Segurança – LD1 / ED99

Potência – alcance das doses para respostas crescentes (ao longo do eixo xx)

Eficácia – Ponto máximo da Dose-Resposta (eixo yy)

Treshold – Há uma dose abaixo do qual, a probabilidade de um individuo responder, é 0%

p.ex. radiação é um fator carcinógeno; estar exposto a radiação 1x não é nocivo, mas 4 ou 5x
começa a mostrar efeito

Poder dos números – Quanto mais indivíduos forem analisados ou quantas mais análises forem feitas,
menor a possibilidade de um tumor passar despercebido

---

TOXICIDADE SELETIVA – Vários fatores alteram a toxicidade de um composto

p.ex. para espécie – a correlação entre animais de laboratório e humanos não é direta
para grupos populacionais, géneros (carcinoma da próstata), etnicidade, polimorfismos genéticos
– uns podem fornecer defesa ou tornar mais vulnerável
 Aula 5

1. A caraterização do Material deve ser

adequando ao tipo de fator a analisar
p.ex. não fazer análise química a radiação
1
2. Após caraterização e análise na literatura
2 ficamos com boa ideia sobre o seu mecanismo
p.ex. um químico apenas solúvel em tolueno,
3 não vale a pena ser estudado quanto à
toxicidade pois o seu meio de transporte é
tóxico
4
3. A forma e estrutura molecular podem estar
relacionadas com o seu mecanismo de
atividade do agente. São necessários estudos
enzimáticos, de associação/dissociação a um
5 fator e ensaios celulares
p.ex. conhecer outro material com
estrutura semelhante, pode ser indicativo do
6 seu mecanismo

4. Após ver a sua toxicidade em pequenos organismos e em pequenos números (toxicidade aguda)
temos de determinar qual o efeito tóxico, mecanismo, órgão alvo etc. que nos permite tirar pistas para
fazer ensaios do metabolismo e farmacocinética (tempo de semivida) e fazer análises in vitro para
toxicidade genética (capacidade de interagir com DNA).

5. Se o composto for tóxico (agudo), é testado para análise do risco de toxicidade sub-crónica –
probabilidade de risco é a probabilidade de estarmos exposto a concentrações tóxicas do composto.

6. Só é feito para substâncias que entram em contato direto com o homem, e algumas vezes só são
feitos após verificar vários casos de apresentação de efeitos. Para análise de toxicidade crónica,
reprodutividade/teratologia, oncogenicidade

TESTES DE TOXICIDADE

Aguda - LD50; LC50; etc

Irritação na pele ou olhos
Sensibilização
Repetição de dose (sub-aguda)
Sub-crónica (em humanos)
LOAEL – nível mínimo de efeito adverso observável (concentração mais baixa ao qual já é
observado efeito adverso)
NOAEL – nível mínimo de efeito não observável (concentração máxima até à qual não é
observado nenhum efeito)
Crónica
Mutagénese – testes de Ames - direcionados ao DNA, onde se espera aparecimento de mutações.
Se aparecerem mutações, verifica-se se ocorrem em linhagens celulares (elas próprias já possuem
instabilidade cromossómica). Pode-se usar ratos transgénicos (muito sensíveis ao aparecimento de
tumores) para avaliar se é single ou multiple targeted.
Oncogenicidade – deve-se aumentar o número e variedade dos tumores e fazer normalização à
tipologia de tumores que a geração teria (de acordo com a natureza e outros fatores cancerígenos à
qual está exposta) p.ex. não remover as mulheres em análises de cancro à próstata.
 É importante que o agente tóxico entre no organismo em doses suficientes depois da distribuição e
metabolização, ainda faça alguma coisa e consiga passar barreiras
1. Absorção vs. Eliminação pré-sistémica (p.ex. durante uma corrida, apesar de haver maior
inalação, há também maior exalação, não havendo grande acumulação; beber muito em pouco
tempo, provoca eliminação por vómito, não havendo acumulo no sistema)
2. Distribuição para o alvo vs. para fora do alvo – Principais vias: urinária, suor, lágrimas, leite
materno. Para sair por estes meios, têm de sofrer alterações que os tornem mais hidrofílicos (p.ex.
o alvo é o rim, mas ao aumentar a velocidade de circulação, há pouco tempo de contacto com o
alvo)
3. Reabsorção vs. Excreção – (p.ex. voltar a engolir o vómito)
4. Toxificação vs. Detoxificação – há substâncias que apenas após entrar no organismo se tornam
ativos (o xenobiótico ingerido pode não ter o princípio ativo e necessitar de ser metabolizado)

*1º Ativação química – muitas vezes associado ao equilíbrio redox (p.ex. se for pouco solúvel,
queremos torná-la mais solúvel). Há formação de superóxidos, que depois têm de ser removidos
por peroxidases ou catálases, caso contrário pode ocorrer formação de outros radicais como
hidroxilo. Este stress oxidativo pode levar a peroxidação das membranas, alquilação das proteínas
e ácidos gordos, ativação de enzimas envolvidas na degradação de H2O2

BIOTRANSFORMAÇÃO
Conversão metabólica de xenobióticos para torná-los mais hidrossolúveis (fica mais fácil de o eliminar)
Se for viável, tornamos menos solúvel (p.ex. se for volátil, torná-lo solúvel diminui volatilidade)

1ª FASE – TORNÁ-LO MAIS REATIVO

Hidrólise – quebra de ligações
Redução – diminui a capacidade de reação com outros compostos
Oxidação – em ambientes de cadeias oxirredutivas
Introdução de grupos reativos (OH, NH2; SH. COOH)
Aumento ligeiro de hidrosolubilidade
2ª FASE – CONJUGÁ-LO PARA TORNAR MAIS SOLÚVEL
Conjugação – permite aumentar a solubilidade e diminuir a toxicidade
Feita com monómeros endógenos (aminoácidos e radicais glicosídicos)
Glucoronidação; sulfuração; Acetilação; Metilação; Conjugação com Glutationa

Isto ocorre por todo o organismo, em vários compartimentos sub-celulares:

A maioria é no fígado
Citoplasma e ER
Outros organelos
Microflora – responsável por passar de nitritos a nitratos...

MOLÉCULA ALVO
É necessário verificar o seu potencial biológico: reatividade, acessibilidade (p.ex. DNA em cadeia
dupla ou região a ser transcrita), função, etc

TIPOS DE LIGAÇÃO
Não-covalente
Covalente
Abstração de Hidrogénio (há redução)
Transferência de eletrão
Reação Enzimática

OUTCOMES
Perda de função (p.ex. enzima que perde atividade enzimática)
Destruição
Formação de Neoantigenes (p.ex. produção de novos antigenes que são não são reconhecidos e por
isso causam uma resposta imunitária causando a própria destruição, ou conseguem causar uma
alteração na célula que passam a ser reconhecidos como externos e não fazer a sua função)
Desregulação da Expressão Génica

TOXICIDADE GENÉTICA
Alvo: DNA
Em células somáticas (indivíduo)
Em células germinativas (geração seguinte)

Dano em DNA
Químico (acrilamida)
Radiação Ionizante
Ultravioleta – Direto – leva a hiperreação que leva à formação de ligação ente timinas (mismatch)
- Indireto – formação de radicais livres

Pode causar:
Tumores – desarranjo do crescimento celular sufixos:
Neoplasias – crescimento de novo Benigno – oma
Benigno vs. Maligno Maligno mesenquimatoso – sarcoma
Origem – epitelial vs. mesenquimatosa Maligno epitelial - carcinoma

DESENVOLVIMENTO DE CANCRO
Iniciação – início de alterações até fixação do dano Mecanismos de reparação não foram
Promotores – expansão e aumento suficientes
Progressão / Transformação – Maligno Crescimento desmesurável, invasão,
Metáteses neoangiogénese

Formação de nova lesão tumoral a

partir de outra, devido a transferência

Muitas vezes alterações em:

Oncogenes – são oriundos de proto-oncogenes responsáveis pela regulação do crescimento e
diferenciação celular, que sofreram mutação (ou existem muitas cópias)
Genes supressores de tumores (TSG) – param o ciclo celular e outros processos como apoptose
(p.ex. p53)
Danos no DNA; ligação a proteínas; Alterações celulares; Invasão local e metástase; SI e
vascular;
 Aula 6

DISTRIBUIÇÃO
Existem fenómenos que afetam o transporte

Barreiras
Pele - mecânica e química
Placenta
Barreira sangue-cérebro
Barreira sangue-testicular
Excreção Respiratória
Limpeza mucociliar – partículas finas e pouco densas
Excreção Gastrointestinal
Excreção Biliar
Circulação entero-hepática
Excreção Urinária (Rim)
Filtração Glomerular – ocorre ativamente a nível da corrente sanguínea
Secreção trans-tubular – transporte ativo a favor de enriquecimento da urina
Outras
Leite, suor, cabelo, unhas, saliva

Há uma barreira física (mais eletroquímica) com pequenas fenestrações que permitem trocas rápidas
para o espaço extracelular. Têm um determinado diâmetro, capacidade de ser hidrofílico (se for
hidrofóbico é obrigado a entrar nas células da barreira com gastos de energia para depois sair para o
meio) e efeito de carga. Se as moléculas são muito grandes, há um certo tropismo e ativação do sistema
imunológico (ativam necrófagos); muito pequenas, passam quase livremente pelas fenestrações.
Para o lúmen encefálico e meio do sistema nervoso central, é mais comum por astrócitos.
Estas barreiras podem sofrer alterações fisiológicas e fisiopatológicas. P.ex. em caso de corte e
inflamação, aumenta o diâmetro das fenestrações nesta zona, havendo maior acumulação. Nos
tumores, o diâmetro também é maior.

TIPOS DE TRANSPORTE
1. Por espaços entre células
2. Canais
3. Difusão – a carga e hidrofilia têm papel muito importante
4. Transporte Ativo
5. Transporte Facilitado – a toxicidade pode ser devida à competição pelo mesmo recetor
6. Endocitose

Xenobióticos
Fatores que afetam o transporte membranar
Peso molecular
Carga – q- é pouco vantajosa pois há repulsão (fosfolípidos com q-)
Solubilidade lipídica – torna mais fácil passar pelas membranas (do que por vesículas). Podem
ganhar função na membrana
Composição e grossura membranar – tecido epitelial do estômago diferente do tecido do intestino
grosso

Do ambiente passa pela pele ou mucosa, entra no capilar, é diluído no plasma ou associa-se a
proteínas (ex. albumina), atravessa a membrana, de acordo com o seu local de atividade, fica no citosol
ou entra num organelo
Mitocôndria – atividade de oxirredução muito elevada
Sistemas porta – secreção hétero-hepática (através da bilis) chega ao intestino e as fezes são
reabsorvidas
 Momentos de toxicidade em cada órgão

FÍGADO

Morte celular – há muita morte celular, mas o fígado consegue suportar poia há muita regeneração
Perturbação em canais e células (se não houver danos no Duto biliar, etc. não é muito grave)
Degenerescência gorda do fígado – rapidamente envolve para continuação do processo de cirrose
Fibrose e Cirrose (devido a inflamação contínua)
Tumores

RIM
Dano Glomerular – Não há filtração (pode haver sangue na urina)
Dano Tubular
Ança de Henle – se estiver afetado complica a reabsorção de água
Dano Papilar
Função Renal – se houver problemas com as enzimas, pode haver uma alteração da pressão arterial
que afeta outros órgãos

PULMÕES
Lesão no nariz (septo nasal)
Deposito de inalantes tóxicos, gases e partículas ultrafinas
Tamanho das partículas
Limpeza das partículas

SANGUE
Células – formação de adutos com proteínas
Medula-óssea – danos pode provocar leucemia pois deixa de produzir células do sangue
Hemoglobina

MÚSCULO CARDÍACO
Capacidade de contração
Fibrilação
In-fluxo de cálcio (músculo)
Cronotopia (coração) – responsáveis pelo ritmo cardíaco – danos deixam-nas arrítmicas

OLHO
Tudo o que entra no sangue pode afetar a zona ocular pois é uma zona altamente vascularizada
Humor vítreo – se houver perda de volume, pode descolar?
Córnea – exposição direta