Transcrição de

Farmacologia i
Deisy Gonçalves Mendes – XLI
Maria Clara Conti – XLI
Professora Gérsika Bitencourt

3° período – 2021/1
 Conceitos aplicados na farmacologia

- Estudo das interações dos compostos químicos com os organismos vivos.

- Ciência experimental que lida com as propriedades das drogas e seus efeitos nos sistemas
vivos.

- O medicamento interage com a célula, com o receptor, ele muda o comportamento celular,
do tecido e o do sistema. Então, quando o medicamento interage com o receptor, ele vai
gerar um mecanismo de ação. E, ao gerar o mecanismo de ação, ele vai produzir o efeito
farmacológico.

- A grande maioria dos medicamentos precisam se ligar em um receptor para ter seu efeito
farmacológico.

 A farmacologia é dividida em muitas áreas, ela tem muitas subdivisões. Mas as duas
grandes áreas da farmacologia são: farmacocinética e farmacodinâmica.
Farmacotécnica – é o estudo das técnicas de preparo e manipulação dos medicamentos,
visando conseguir o melhor aproveitamento dos efeitos benéficos no organismo.

Farmacoterapêutica – capacidade de utilizar medicamentos para a terapia do paciente, para

o tratamento de enfermidades.

Imunofarmacologia – quando nós utilizamos medicamentos capazes de interagir com a

reposta imunológica do paciente. Como por exemplo, medicamentos imunossupressores
que reduzem o sistema imunológico do paciente.

Etnofarmacologia – estudo de preparados caseiros com o intuito de se tratar uma doença.

Farmacognosia – disciplina que estuda a maneira com que esse medicamento será obtido
a partir de medicamentos naturais. Como os medicamentos fitoterápicos (a base de
produtos naturais).

Toxicologia – estudo dos agentes tóxicos, substâncias que são capazes de causar efeitos
nocivos a organismos vivos.

Farmacogenética – estuda as variações dos efeitos farmacológicos que acontece entre

indivíduos. Estudo da variabilidade dos indivíduos, segundo determinantes hereditários, na
resposta a medicamentos.

Exemplo 1: dois pacientes com a mesma doença, tomando o mesmo fármaco, na mesma
dose, na mesma maneira, podem ter resposta farmacológicas diferentes. O paciente A evolui
bem e o B não responde muito bem. Isso acontece porque existem variações interindividuais,
organismos são diferentes, quantidades de receptores, enzimas, capacidade excretora, fluxo
sanguíneo para os órgãos variam.

- Então, essas variações que acontecem entre os indivíduos podem estar relacionadas a
resposta farmacológica entre os pacientes. Essa ciência mostra qual é a capacidade
metabolizadora de cada paciente, avaliando a quantidade do citocromo P450 que cada um
possui. Isso pode variar de acordo com a raça, etnia de cada paciente.

- Tem pacientes que tem mais enzimas metabolizadoras no fígado que o outro, logo o
medicamento é metabolizado e excretado mais rápido, sendo que a resposta terapêutica é
menor, pois o fármaco fica menos tempo no organismo.

Exemplo 2: ECA (transforma angiotensina I em angiotensina II) – tem indivíduos que tem
mais ECA, logo produz mais angiotensina II e aumenta mais a pressão, assim se utilizar
inibidor de ECA precisa de maiores quantidades para ser efetivo.

Exemplo 3: os betabloqueadores como o propranolol, usado para tratamento da HAS é

metabolizado por uma enzima que fica no fígado chamada de CYP2D6, ela sofre muita
variação interindividual. Por exemplo, negros possuem mais esse receptor e vão metabolizar
esse medicamento mais rapidamente, consequentemente ele é excretado mais rapidamente
e tem resposta farmacológica reduzida.

 Teoricamente, a dose de um medicamento é individual, mas no Brasil utilizamos

protocolos terapêuticos. Então, a reposta farmacológica muda de acordo com a variação
fisiológica de cada indivíduo.

Exemplo 4: existe um ansiolítico, usado para acalmar ou induzir sono no paciente, que é o
Midazolam. Ele é um benzodiazepínico metabolizado pela CYP3A4, que fica no fígado e
metaboliza medicamentos. Quando fazemos endoscopia, o médico administra Midazolam.
Pessoas que tem muitos desses receptores vão fazer uma metabolização rápida, o
medicamento é excretado mais rapidamente. Então, para ter o efeito esperado, precisa dar
uma dose maior.

Farmacocinética – estuda o caminho/percurso que o medicamento percorre no nosso

corpo, desde que ele é administrado até quando é excretado.

Tem cinco etapas principais:

o Administração
o Absorção
o Distribuição
o Biotransformação ou metabolização
o Excreção

Farmacodinâmica – estuda o mecanismo de ação dos medicamentos.

 Quando um medicamento gera um mecanismo de ação, ele vai produzir um efeito

farmacológico.

MECANISMO DE AÇÃO x EFEITO FARMACOLÓGICO

Mecanismo de ação: maneira como o fármaco ativo atua, ou seja, qual a alteração celular
que ele vai causar. Exemplo: captopril - inibe ECA.

Efeito farmacológico: consequência do mecanismo de ação no organismo. Exemplo:

captopril - abaixa PA.
 MEDICAMENTO x TÓXICO

Um medicamento é uma droga? Sim.

 Drogaria: estabelecimento onde se vende apenas medicamentos industrializados.

 Farmácia: onde se vende medicamentos industrializados e manipulados.

Droga – qualquer substância química capaz de interagir com o organismo do paciente. Se

essa droga ao interagir com o organismo do paciente produzir um efeito benéfico, ela vai
ser chamada de medicamento. Se produzir um efeito nocivo, ela vai ser chamada de tóxico.

 Todo medicamento é uma droga, mas nem toda droga é um medicamento.

 Todo medicamento pode ser tornar um tóxico, dependendo da dose, mas nenhum tóxico
pode se transformar em medicamento. Então, é extremamente importante uma orientação
no momento da prescrição médica.

Exemplo: a maconha é um tóxico e agora está sendo usada para tratar convulsões. Isso
porque, o que é usado no medicamento para convulsões é o canabidiol, uma substância que
está na maconha, mas que é isolada das demais substâncias, que são alucinógenas e,
portanto, tóxicas.

04/03/2021

- Medicamentos isentos de prescrição são aqueles que não precisam de receita para a sua
venda, é um medicamento de venda livre. Muitas pessoas acham que esses medicamentos
não causam problemas a saúde, mas, por exemplo, um simples antiácido pode causar
prejuízos ao paciente dependendo da quantidade ingerida. Eles são medicamentos básicos
usados para neutralizar a hiperacidez estomacal. Dependendo da dose e da forma como são
usados, pacientes podem evoluir para uma alcalose metabólica, ou seja, alteram o pH do
sangue e isso traz vários comprometimentos impedindo até mesmo a absorção de outros
medicamentos.

- Os analgésicos são usados muitas vezes sem orientação. Por exemplo, paracetamol,
dipirona, ibuprofeno. O ibuprofeno é muito consumido na clínica, qualquer dor de cabeça,
febre, sintomas de gripe, a pessoa usa. Ibuprofeno é um AINE e dependendo da dose pode
causar problemas renais, pois os AINES são nefrotóxicos.
 DOSE x POSOLOGIA

- O paracetamol é conhecido comercialmente como Tylenol. Na bula, fala que “esse

medicamento não deve ser tomado em doses maiores que 4g por dia”, cada comprimido de
paracetamol tem 750mg. Indivíduos que tomam 5 comprimidos de paracetamol por dia,
estão passando do limite que pode ser utilizado. É muito comum encontrar pacientes que
tomam mais que 4g por dia, pois é um remédio para a dor e toma muitas vezes ao dia.

- Quando esse medicamento é usado em dose maior que 4g por dia, começa a lesar o fígado,
pois, ao ser biotransformado, gera metabólitos hepatotóxicos (produtos tóxicos para o
fígado).

- Por esse motivo, precisa-se de uma orientação que é necessário ter cuidado mesmo com
os medicamentos de venda livre.

- Paracetamol e dipirona podem ser tomados até de 4 em 4 horas, mas deve tomar cuidado.
Se ele seguir isso, ele toma 6 comprimidos de 750 mg por dia e isso ultrapassa os 4g. Por
isso, na prescrição é escrito “tomar em caso de dor”.

- Muitos médicos intercalam paracetamol com dipirona, intercalam analgésicos para não
sobrecarregar o organismo do paciente com um único medicamento.

- A dipirona não é hepatotóxica, ela causa problemas hematológicos, mas isso independe
da dose.

- Quando o paciente já tem problema hepático prévio, o paracetamol deve ser evitado.

- Paracetamol não combina com álcool, pois ambos causam lesões hepáticas.

- Dose é a quantidade do medicamento a ser usada pelo paciente para tratar determinada
patologia. Exemplo: medicamento X de 750 mg.

- Posologia mostra a dose associada a frequência de uso. Exemplo: paciente deve “tomar 1
comprimido de 750mg de 6 em 6 horas durante 7 dias”. Se for um medicamento injetável,
“injetar uma vez por dia durante 15 dias”.

EFEITOS COLATERIAS x EFEITOS ADVERSOS

- Efeito colateral é todo efeito diferente do efeito principal do medicamento. Exemplo: ao

tomar o antibiótico, seu efeito principal é eliminar a bactéria, mas quando usa ele pode-se
apresentar náusea, enjoo, dor abdominal.

- Quando esse efeito colateral tem um efeito maléfico, não desejado para o organismo do
paciente ele é considerado efeito adverso.

Exemplo 1: paciente vai viajar e tem muita náusea, ele toma um comprimido de Dramin,
utilizado para tratar náuseas e vômitos (medicamento antiemético), só que ele causa como
efeito colateral o sono. Nesse caso, o sono não é considerado um efeito maléfico. Muitas
pessoas tomam o dramin para dormir, mesmo não sendo um efeito hipnótico. Então, o sono
não é um efeito adverso, apenas colateral.

Exemplo 2: Se o paciente toma anti-histamínico (antialérgico). Seu efeito principal é para o

tratamento de algum tipo de alergia, mas seu efeito colateral principal é o sono também. Ele
acaba se tornando um efeito colateral adverso, pois é um efeito colateral maléfico.

 Todo efeito adverso é um efeito colateral, mas nem todo efeito colateral é um efeito
adverso.

 Efeito adverso pode variar em cada situação, pode ser um efeito maléfico para uma
pessoa e outra pessoa não. Então, é um efeito muito individual para cada paciente.

REMÉDIO x MEDICAMENTO

- Remédio é tudo aquilo capaz de curar, aliviar doenças, sintomas ou mal-estar. Tudo que
alivia/trata um problema é considerado remédio.

- Massagens, duchas, viagens, chás, religião, exercícios físicos, fisioterapia, psicoterapia, entre
outros são considerados remédios.

Exemplo 1: depois de um final de semestre estressante, você vai viajar e consegue relaxar e
esquecer dos problemas. Nesse caso, a viagem é considerada um remédio.

Exemplo 2: paciente desenvolve ansiedade, a psicoterapia melhora, isso é considerado um

remédio.

- Medicamento é um preparado farmacêutico, um produto farmacêutico que é elaborado

com a finalidade de prevenir, tratar, aliviar uma determinada doença.

* Medicamentos alopáticos = industrializados.

* Medicamentos homeopáticos = naturais.

 Então, todo medicamento é considerado um remédio, mas nem todo remédio é

considerado medicamento.

Medicamento = princípio ativo + adjuvantes farmacêuticos (excipientes ou veículo)

PRINCÍPIO ATIVO x ADJUVANTE FARMACÊUTICO

- Princípio ativo: fármaco, ou seja, molécula que vai exercer o mecanismo de ação, o efeito
farmacológico propriamente dito. Exemplo: dipirona.
- Adjuvantes farmacêuticos: tudo que tem no comprimido e que seja diferente do princípio
ativo. Ele não produz um efeito farmacológico direto, mas eles são muito importantes para
que o princípio ativo exerça seu efeito. Outra função dele é dar volume/corpo ao
medicamento. Exemplos de adjuvantes: celulose microcristalina, amido, talco (todos de grau
farmacêutico).

 Excipientes: adjuvantes farmacêuticos usados para medicamentos sólidos. Na bula vem

escrito excipiente q.s.p, ou seja, quantidade suficiente para completar 1 comprimido.
 Veículo: adjuvantes farmacêuticos usados para medicamentos líquidos.

Exemplo 1: Puran T4 é o nome comercial do fármaco levotiroxina sódica, que é um

medicamento usado para tratar pacientes com hipotireoidismo. Cada comprimido de Puran
tem 50mcg (microgramas) de princípio ativo, o resto é adjuvante. Quando você toma um
comprimido, ele tem que chegar no trato gastrointestinal e ele precisa se desintegrar e
liberar o princípio ativo no lugar certo para ser absorvido.

* O adjuvante controla até a dureza do comprimido. Ele faz com que o comprimido
desintegre e quebre no lugar correto para ser absorvido. Por mais que ele não tenha um
efeito direto, ele faz com que o princípio ativo seja funcionante da maneira correta.

Exemplo 2: Venanflaxina XR: significa que tem a liberação estendida. A comum é aquela em
que o paciente toma e o princípio ativo vai ser absorvido pelo TGI de forma rápida. O
adjuvante faz o comprimido quebrar e liberar o princípio ativo para que ele possa ser
absorvido. A XR tem adjuvantes que fazem com que o medicamento seja liberado aos
poucos, ou seja, a frequência posológica é menor. Isso serve para que o paciente possa
tomar menos vezes o medicamento por dia. Isso aumenta a adesão do paciente ao
tratamento, porque uma vez ao dia a adesão é melhor do que se fosse, por exemplo, 3 vezes
ao dia, uma vez que nesse caso há maior risco de o paciente esquecer de tomar.

FORMAS FARMACÊUTICAS x FORMULAS FARMACÊUTICAS

- Fórmula farmacêutica: na receita coloca a fórmula do medicamento para ir na farmácia

para manipular.

- Forma farmacêutica: é a maneira como o medicamento é usado clinicamente. Por

exemplo: sólido, liquido, semi-sólida, gasosa.
* Comprimido x drágea: a drágea possui um revestimento e o comprimido fica lá dentro.
Isso existe para proteger o comprimido, pois ele tem que ser liberado em outros locais que
não o estômago, como no intestino. Se não tivesse essa capa, o ácido clorídrico do estômago
começaria a digerir o medicamento.

* Suspensão x solução: solução é homogêneo. Suspensão, uma parte dele decanta e precisa
chacoalhar antes de tomar.

- A forma mais utilizada na clínica é a solida na forma de comprimidos.

CASO CLÍNICO

Paciente de 35 anos, masculino, natural e residente em Montes Claros, motorista, divorciado.

Relata início do seu problema há 18 meses, com cefaleia intensa e frequente, melhorando
com analgésicos. Procurou o Pronto-Socorro quando a cefaleia piorou, sendo detectado
pressão arterial elevada. Foi prescrito captopril 25 mg. Ao chegar na Drogaria o balconista
observou que só tinha captopril de 50 mg.

Você aconselharia esse paciente a partir o comprimido ao meio e tomar a metade dele?

Partir comprimido é adequado? Depende. Porém é uma prática comum no dia a dia.
- Existem comprimidos que podem e outros não. A indústria farmacêutica que elabora o
comprimido deixa claro que garante que ele tem 50 mg, mas não pode garantir que há 25mg
de cada lado. Quando parte o comprimido ao meio pode estar tomando 30mg de uma vez
e 20 da próxima vez.

- Quando o comprimido tem o sulco, a indústria farmacêutica garante

homogeneidade de conteúdo, ou seja, você garante que o comprimido
possui conteúdo em quantidades homogêneas. E então, é menos
problemático.

- Tem medicamentos que não podem ser triturados, porque ao ter contato com a água
sofrem hidrólise e perdem seu efeito. Por exemplo, o omeprazol não pode ser aberto e
misturado com água para ingerir. Se isso for feito, seu efeito farmacológico é reduzido.

- O médico nunca vai recomendar ao paciente partir ou triturar o medicamento. Mas isso vai
acontecer na casa dele. Se ele estiver fazendo isso, mas estiver tendo efeito farmacológico,
tudo certo, podemos ser maleáveis. Agora, se ele não estiver tendo efeito farmacológico,
deve-se pensar em outras maneiras.

CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM AS TARJAS

- Sem tarja: são os medicamentos isentos de prescrição, medicamentos de venda livre, ou

seja, podem comprar sem receita, mas não sem orientação!!

- Tarja vermelha: são medicamentos vendidos sob prescrição médica, ou seja, para vender
o paciente tem que mostrar a receita, mas há dois tipos de tarja vermelha: uns tipos não
exigem retenção de receita e outros, sim. Exemplos de remédios que devem ter receitas
retidas: antibióticos, sertralina.

- Tarja preta: sempre são vendidos com retenção da receita, pois são medicamentos capazes
de causar dependência. Ou seja, precisa ter um controle da venda. Exemplo:
benzodiazepínicos, hipnóticos, sedativos.

- Tarja amarela: são os medicamentos genéricos.

MEDICAMENTO REFERÊNCIA x GENÉRICO x SIMILAR

Medicamento referência: também chamado de medicamento inovador, porque é o

medicamento que a indústria farmacêutica desenvolveu para tratar determinada doença e
demorou uma média de 10 a 15 anos e gastou muito dinheiro para isso. Ou seja, ela
desenvolveu a molécula, fez todos os testes.

- Esse medicamento possui o nome comercial grande e o princípio ativo pequeno. Por
exemplo, viagra é o nome comercial para o princípio ativo sildenafil.
- Depois de desenvolver o medicamento, a indústria vai patenteá-lo e nesse período de
patente somente essa indústria pode desenvolver, manipular e vender esse medicamento na
forma de viagra, para pagar o que ela gastou.

- Após o período de patente, que varia de acordo com cada medicamento, as outras
indústrias começam a “copiar” o princípio ativo, mas não pode copiar o nome comercial,
pois ele está patenteado. Como aumenta a concorrência o preço cai.

- Essas cópias são os medicamentos genéricos e similares.

Medicamento genérico: é aquele que tem o mesmo princípio ativo, a mesma dose, a
mesma forma farmacêutica, a mesma indicação química e posologia, é literalmente uma
cópia do medicamento referência. Mas na sua caixinha, há apenas o nome do princípio ativo,
não possui nome comercial. Para provar que é igual o medicamento genérico tem que fazer
um teste chamado de bioequivalência. Um grupo toma o genérico, o outro grupo toma o
referência. Faz um exame de sangue, a quantidade do princípio ativo que estiver no sangue
da pessoa que tomou o referência tem que ser o mesmo do genérico.

Medicamento similar: na caixinha dele tem o nome do princípio ativo, mas também tem
nome comercial. Normalmente, os nomes parecem com o nome do medicamento referência.
Até 2003, não era obrigatório para o similar fazer o teste de bioequivalência. Hoje, também
é obrigatório fazer esse teste assim como o genérico.

 O medicamento genérico é uma lei do governo, e por isso ele isenta essas indústrias de
determinados impostos, consequentemente o medicamento fica mais barato. Hoje, esse
medicamento é no mínimo 30% mais barato que o de referência e teoricamente precisa ter
a mesma qualidade.

 Como todos os medicamentos precisam fazer o teste de bioequivalência, hoje não há

diferença entre a qualidade. O que você tem que ter em mente é a qualidade/idoneidade da
indústria farmacêutica.

 Entre medicamento genérico e similar não tem diferença de qualidade, apenas diferenças
apenas farmacêuticas.
 Desenvolvimento de novos fármacos e
farmacovigilância
Necessidade de estar sempre buscando novos fármacos.

- A indústria farmacêutica está sempre buscando medicamentos que tenha melhorias na sua
eficiência farmacológica, com eficácia maior, menos efeitos colaterais, maior segurança, além
de possuir grande importância social e de saúde pública.

* De 5 a 8 mil moléculas que são estudadas, apenas uma se torna medicamento. O

investimento da indústria farmacêutica é muito alto e nem sempre a molécula testada se
tornará medicamento.

* Em média, um medicamento para ser liberado no mercado, ele demora de 8 a 10 anos.

Molécula: protótipo, está sendo estudado para se transformar, para futuramente se

transformar em um medicamento.

ACASO

 Existem muitos medicamentos que são comercializados hoje e foram desenvolvidos

totalmente ao acaso. O pesquisador não tinha o intuito de desenvolver o medicamento para
aquela certa patologia.

- A penicilina foi descoberta ao acaso. Um pesquisador estava cultivando uma bactéria. Certo
dia, a placa estava contaminada com um fungo e ele foi observá-la. Observou que em volta
do fungo, não havia crescimento da bactéria. Então, ele concluiu que o fungo tinha alguma
substância que matava ou impedia o crescimento da bactéria. Como o fungo era do gênero
penicilium, ele deu o nome de penicilina.

TRIAGEM EMPÍRICA

- Busca aleatória, muitas vezes dirigida, ou seja, orientada, buscando algumas substâncias
que possam ter uma atividade que você procura.
Exemplo: ivermectina contra o covid-19. A ivermectina já existe no mercado, estudaram a
sua molécula e viram a possibilidade de ser usada para o tratamento do covid-19. É
interessante estudar fármacos já conhecidos para tratamento de outras doenças, porque ele
já foi aprovado e isso diminui o tempo, pois não precisa da aprovação pela Anvisa. Só precisa
garantir a eficácia contra essa outra doença, por testes.

EXTRAÇÃO DE FONTES NATURAIS

- No Brasil, essa é uma das principais formas de desenvolver medicamentos. O Brasil tem
uma grande diversidade de flora. Existem plantas que nunca foram estudadas e testadas.

- Morfina é um exemplo. Ela é um analgésico opioide, ou seja, utilizado para o tratamento

de dores intensas. Foi retirada de uma planta chamada papoula, que se extrai o ópio e do
ópio se extrai um alcaloide chamado de morfina.

MODIFICAÇÃO MOLECULAR

Umas das principais maneiras de se desenvolver medicamentos.

- Pega uma molécula já desenvolvida e faz modificações nessa molécula, podendo gerar
outro medicamento, que tenha eficácia menor ou maior que a molécula de origem.

- Os analgésicos opioides, em geral, podem causar como efeito colateral depressão

respiratória. Nesse caso, tem que tratar isso, pode-se usar um antagonista de morfina.
Antagonista é um medicamento que bloqueia o receptor do medicamento.

Exemplo: naloxona, foi desenvolvida a partir da molécula de morfina. Essa molécula nova
continua tendo afinidade pelo receptor de morfina, mas ela não tem um encaixe perfeito e
ela ocupa o receptor, bloqueia para que ela não deixa a morfina se ligar. Assim, ela deixa de
produzir depressão respiratória no paciente.

 Tem que parar de administrar a morfina, mas até ela ser eliminada precisa-se utilizar o
antagonista.

- Não pode modificar muito, senão a molécula perde afinidade pelo receptor. Porém, a
molécula também não pode ter um encaixe perfeito, senão não vai impedir que a molécula
“original” se ligue.

LATENCIAÇÃO

- Desenvolve o medicamento chamado de pró-fármaco.

Pró-fármaco: ele é inativo, não produz nenhum efeito. Apenas, quando ele é
biotransformado, se transforma no fármaco ativo. Ele só exerce sua ação depois que ele for
metabolizado.

Exemplo: prednisona, anti-inflamatório, que também é utilizado em doenças autoimunes.

Quando ela chega no fígado, ela vai se transformar em prednisolona, ela que é considerada
um fármaco ativo.

Vantagens:

 Duração de ação maior – porque ele vai se transformando em fármaco ativo aos poucos
no corpo.

 Mais seletividade – tendem a produzir menos toxicidade, porque eles tendem a ser mais
seletivos no seu receptor.

Desvantagens:

- Se o paciente tem um problema hepático, não é interessante tomar a prednisona, ai é

melhor tomar a prednisolona.

- São poucos medicamentos considerados pró-fármacos.

PLANEJAMENTO RACIONAL

- Planejar racionalmente um medicamento.

- A chance de acertar é muito maior que qualquer outro tipo de método.

Angiotensina II: importante para o controle da pressão arterial. Ela faz vasoconstrição e,
assim, eleva a pressão arterial. É produzida a partir da angiotensina I e a ECA é a enzima que
transforma a angiotensina I em angiotensina II.

Exemplo: o captopril ou enalapril foram desenvolvidos por planejamento racional. Eles

pegaram a ECA e começam a estudar o sítio ativo da enzima e, a partir daí, eles desenvolvem
um medicamento que tenha afinidade pelo sítio ativo da enzima, bloqueando-a.
Consequentemente, ele vai impedir que a angiotensina I seja transformada em angiotensina
II, aí não causa a vasoconstrição e diminui a PA.

Exemplo 2: no covid, existe uma enzima responsável por fazer o vírus entrar nas nossas
células. É a glicoproteína S (spike) e ela está sendo estudada para tratamento. Estão tentando
desenvolver um medicamento contra a proteína S, que a bloqueie, para que o covid não se
multiplique.
1. PRÉ CLÍNICA

- Quando estuda a molécula em animais.

Essa fase permite avaliar:

 Toxicidade aguda - a curto prazo altera função renal, hepática.

 Toxidade crônica - a longo prazo altera funções de alguns tecidos.
 Carcinogenicidade - tempo de vida da toxidade.
 Teratogenicidade - capacidade de gerar má-formação fetal.

- Permite também a seleção do composto terapeuticamente mais promissor, previsão de

doses seguras para uma primeira aplicação em humanos.

Limitações de teste em animais:

 Utilização de grande número de animais de experimentação.

 A extrapolação dos dados de toxicidade de animais para humanos não é confiável - se
der uma resposta positiva nos animais, quem garante que também dará nos humanos?
 Os efeitos adversos raros são improváveis de serem detectados - às vezes, o animal não
consegue manifestar efeitos colaterais que se manifestam nos humanos.

2. TESTES CLÍNICOS

- Testados em seres humanos.

Dentro dos testes clínicos existem 4 fases: fase I, fase II, fase III e fase IV.

Fase I

 Para avaliar a segurança do fármaco e a faixa de dosagem.

- Pode-se ver o limite de dose.

- Também se vê há variabilidade de respostas farmacológicas.

Fase II

- Intuito é avaliar a eficácia do medicamento.

- Testado em pessoas que apresentam a doença na qual a droga é considerada eficaz.

Fase IIA (ensaio aberto) - tanto o paciente, quanto o médico sabem do teste do
medicamento e pode haver efeito placebo (melhora psicológica). Ainda não comprova
eficácia. Testado em 50 pacientes.
Fase IIB (duplo cego) - nem o médico, nem o paciente sabe para que o medicamento está
sendo testado, esse pode comprovar eficácia. Testado em 50 a 100 pacientes.

Fase III

- Aprofundar o conhecimento sobre o medicamento.

- Permanecemos utilizando medicamentos em pacientes que tem a doença, mas aqui

aumenta-se o n (número de pacientes), em torno de 300 a 500 pacientes. E isso faz com que
aumente o conhecimento sobre o medicamento.

- Quando ele passa pela fase III, conhece 90% das suas características farmacológicas. Por
isso que ele pode pedir a aprovação da ANVISA e já pode ser comercializado.

Fase IV – Farmacovigilância

- Mesmo depois do medicamento ser liberado, ela continua sendo vigiada pela vigilância
sanitária.

- Importante porque se conhece os outros 10% do medicamento.

- Essa fase é contínua, apesar da chance de se encontrar problemas seja significativa nos
primeiros 10 anos. Nesse período muitos medicamentos são retirados de circulação.

Talidomida

Remédio para enjoo, gestantes que tomaram esse medicamento tiverem filhos com uma
síndrome: focomelia. Isso ocorreu, pois, um dos isômeros do composto era teratogênico e
levava à síndrome. Foi esse episódio que fez com que a farmacovigilância ganhasse
destaque.

Anfetaminas

As anfetaminas, até 2011, eram muito usados para o tratamento de obesidade. Era muito
eficaz. Só que eles ativam o SN simpático e muitas pessoas estavam tendo doenças
cardiovasculares devido ao uso desses medicamentos.

Muitas pessoas usavam sem ter indicação médica, por ser um medicamento para emagrecer
e muitas vezes possuía uma HAS, infarto, AVC. A ANVISA retirou do mercado afirmando que
os malefícios eram maiores do que os benefícios.
 Vias de administração de medicamentos
- A farmacocinética estuda o caminho que a droga faz no organismo, desde o momento da
sua administração até a sua excreção.

- Via de administração é a capacidade de se preparar e processar o medicamento e depois

introduzi-lo no organismo do paciente, visando um efeito terapêutico. Então, ele inicia no
preparo do medicamento.

- Existem muitas vias de administração: oral, tópica, injetável, sublingual. A escolha dessa via
é influenciada por vários fatores. Não adianta acertar o medicamento e errar a via de
administração. Por exemplo: paciente tem medo de injeção e não vai tomar a injeção.

FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESCOLHA DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO

- Efeito local ou sistêmico: se quiser efeito local, pode ser por via tópica (pomada, creme).
Se o efeito esperado for sistêmico, ou seja, precisa cair na corrente sanguínea e ser
distribuído em todo o organismo, exercendo função onde encontrar seus receptores, usa-se
medicamentos por via oral.

- Propriedades físico-químicas da droga e da forma farmacêutica: por exemplo, o

medicamento pode entrar em contato com o ácido clorídrico do estômago? Se a resposta
for não, não pode ser via oral.

- Idade do paciente: crianças e idosos tem dificuldade de deglutição de medicamentos

sólidos por via oral.

- Conveniência: independentemente da idade, alguns pacientes não conseguem deglutir

comprimidos, então esse tratamento não é conveniente. Muitas vezes, o mesmo princípio
ativo existe em várias vias de administração, o melhor é conversar com o paciente para ver
qual é o mais conveniente para ele. Outro exemplo, são pacientes com Alzheimer em que se
tenta evitar medicamentos orais por ser mais fácil de esquecer.

- Obediência do paciente ao regime terapêutico: se escolher uma via de administração que

não for conveniente a ele, a obediência será menor.

- Tempo de início de ação: via parenteral (endovenosa) é uma ação mais rápida.

- Duração do tratamento: existem tratamentos que possuem duração prolongada e o

medicamento injetável não é o mais recomendado. A insulina é um medicamento utilizado
para tratamento longos, mas é inconveniente as várias aplicações, mas ela ainda é usada
pois é o único tratamento.

- Sinônimos: uso interno ou via enteral.

- É a via mais conveniente para a maioria das pessoas, por isso é a mais comum.

- É considerada uma via segura e econômica.

- Pode ser em várias formas farmacológicas: sólido, líquido.

 Líquidas mais comuns: soluções aquosas (duodeno) e suspensões (dissolvida em

soluções gastrintestinais).
 Sólidas mais comuns: comprimidos e cápsulas (estabilidade e controle). Desintegração
e dissolução.

- Para o medicamento ser usado por via oral, ele precisa ser deglutido: efeito local ou
absorvidos pela mucosa do TGI. Alguns começam a ser absorvidos na própria mucosa oral,
esôfago, mas em grande proporção, serão absorvidos no estômago ou no intestino.

* O melhor local de absorção vai depender do fármaco, alguns são melhores absorvidos no
estômago e outros, no intestino.

- A maioria dos medicamentos usados pela via oral são sistêmicos: são absorvidos, caem na
corrente sanguínea e agem em todo o organismo. Mas alguns tem efeito local.

Exemplo 1: pacientes com constipação intestinal tomam laxantes, como o óleo mineral, que
passa pelo TGI, chega no intestino e vai amolecer as fezes. Ele tem efeito local, não é
absorvido e só atua no intestino.

Exemplo 2: pessoas com mal digestão, tomam antiácidos, que neutralizam o ácido clorídrico.
Eles não precisam ser absorvidos para exercerem a sua função, simplesmente reagiu com o
ácido clorídrico do estômago.

DESVANTAGENS

- Alguns medicamentos possuem absorção limitada – como medicamentos hidrossolúveis.

Ao ser administrado por via oral, ele vai ter que atravessar várias membranas e substâncias
hidrossolúveis tem essa passagem muito limitada, porque a camada é lipossolúvel.
- Vômitos, náuseas – medicamentos podem ser irritantes pelo TGI, podendo gerar até lesões.

- Irregularidades na absorção

- Destruição de fármacos por enzimas ou pH gástrico – substâncias podem ser degradados

pelo ácido clorídrico e não vão atingir a corrente sanguínea na concentração adequada.

- Necessidade de colaboração do paciente – ele precisa lembrar de tomar o medicamento

no horário correto, etc.

CONTRAINDICAÇÕES

- A maioria dos pacientes aceitam bem a administração por via oral, mas pacientes que são
incapazes de deglutir ou estão inconscientes, o medicamento por via oral é contraindicado.

- Em casos de vômitos.

- Pacientes com distúrbios no TGI – como pacientes com úlceras gástricas, pois alguns
medicamentos podem ferir a parede do estômago.

- Pacientes com problemas psiquiátricos – a adesão pode ser baixa.

CUIDADOS IMPORTANTES

- O certo é colocar na receita em ml, não “uma colher de sopa”, “uma colher de sobremesa”:
usar sempre a medida padronizada.

- Muitas vezes, unidades de medidas não padronizadas podem gerar problemas. Por
exemplo, a colher mais comum nas casas é a de sopa que mede 15ml, que é uma medida
adulta. Crianças tem medida de 5ml.

Medidas:

 15 ml = 1 colher de sopa

 10ml = 1 colher de sobremesa

 5ml = 1 colher de chá

 3ml = 1 colher de café

 15ml = 1 medida adulta

 5ml = 1 medida infantil

- Falar que o paciente deve tomar o medicamento de 12/12 horas, não é o mesmo que tomar
2 vezes ao dia.

- Deve-se certificar da dieta e jejum do paciente devido a interações com medicamentos e

alimentos.

- Homogeneizar os medicamentos em suspensão antes de colocar no recipiente.

 A forma farmacêutica mais usada na via oral são os comprimidos e eles podem ser de
duas formas de liberação do princípio ativo:

 Liberação imediata
 Liberação controlada

Liberação imediata

- Ao tomar, o medicamento chega no TGI, se desintegra, o princípio ativo é liberado e

absorvido pela corrente sanguínea na integra, de forma rápida.

- O medicamento ao cair na corrente sanguínea vai ser distribuído, encontra os seus

receptores e exerce o seu mecanismo de ação. Depois de um tempo, tem que tomar o
comprimido de novo para que o princípio ative se mantenha na corrente sanguínea e
mantenha o efeito farmacológico.

- Então, comprimidos de liberação imediata precisam ser repostos de tempos em tempos.

Liberação controlada

- Existem alguns medicamentos que possuem essa forma de liberação controlada. São as
formas farmacêuticas de depósito.

- É quando o paciente toma o comprimido, ele chega no TGI e os seus adjuvantes fazem
com que a liberação do princípio ativo seja de maneira continuada, prolongada, ampliada,
gradativa, ele não cai na corrente sanguínea para ser absorvido de uma vez, mas sim de
maneira controlada.

- Como a absorção é lenta, ela acontece de forma uniforme durante todo o dia e o paciente
tem que tomar menos vezes ao dia o medicamento (redução posológica) e o efeito
terapêutico é mais constante. Isso faz com que o paciente tenha uma melhor obediência ao
regime terapêutico. Além disso, outra vantagem é que a tendência é que o medicamento
cause menos efeitos colaterais, uma vez que o princípio ativo é absorvido de forma mais
lenta, e não tem um pico de concentração plasmática desse fármaco.
Exemplo 1: Venlafaxina é um antidepressivo que possui na forma de liberação rápida e a
venlafaxina XR, que é de liberação controlada.

Exemplo 2: Ritalina também possui uma de liberação rápida e a ritalina LA, que possui
liberação alterada.

Desvantagens:

 Quase nenhum medicamento existe na forma de liberação controlada. Os que mais tem
nessa forma, são aqueles que tem meia vida curta e, se fossem usados na forma normal,
teria que ser tomado muitas vezes ao dia, pois é eliminado do organismo de forma rápida.

 Além disso, outra desvantagem é que os medicamentos de liberação prolongada têm

uma maior concentração do princípio ativo no comprimido, para ser liberado durante todo
o dia. E muitas pessoas trituram esse comprimido antes de tomar. A trituração do
medicamento de liberação controlada destrói o mecanismo de liberação lenta, o princípio
ativo é absorvido totalmente e há um pico plasmático de princípio ativo causando um
dumping de dose, que é um aumento brusco da concentração plasmática e gera uma
toxicidade subsequente.

 Também são medicamentos mais caros.

- Medicamentos que são desenvolvidos para colocar sob a língua do paciente.

- Em alguns casos ele não pode entrar em contato com o ácido clorídrico.

- Eles foram desenvolvidos para serem absorvidos mais rapidamente e possuem

características para que isso aconteça:

 Possuem dureza menor – ele rapidamente se dissolve.

 Mucosa sublingual possui epitélio pavimentoso não queratinizado – queratina é uma
barreira para as drogas atravessarem e a absorção é menor.
 Região sublingual é altamente vascularizada – a absorção é mais rápida por esse
motivo.

* Existem algumas exceções de fármacos orais que podem ser usados na via sublingual
porque possuem dureza menor, como captopril, AS infantil.
 PROCEDIMENTOS E CUIDADOS ESPECÍFICOS

- Enxaguar a boca com água e remover resíduos alimentares - resíduos de alimentos

atrapalham a absorção do fármaco.

- Não administrar por via oral.

- A via sublingual possui ação mais rápida do que a via oral.

- Drenagem venosa da boca dirige-se à veia cava superior (previne do metabolismo de

primeira passagem).

- Via alternativa para alguns grupos de pacientes: crianças, doentes mentais, comatosos,
vômitos e náuseas.

- Podem ter efeito local ou sistêmico.

- Irritação gastrointestinal excessiva ou elevado metabolismo hepático de primeira

passagem.

- Supositórios sólidos ou enemas.

Exemplo 1 – supositório de glicerina é indicado para pacientes com constipação. Esse

supositório desintegra na temperatura corporal, libera a glicerina, amolece as fezes e exerce
efeito local. Nesse caso, não há princípio ativo.

Exemplo 2 – existem supositórios que têm princípio ativo, como o supositório de dipirona.
Quando introduz no reto do paciente, ele dissolve, libera a dipirona, o reto é irrigado e a
dipirona é absorvida.

- Supositórios tem base de glicerina, manteiga de cacau e por isso devem ser armazenados
na geladeira, senão eles dissolvem.

Como inserir?

1 – Retira da geladeira e deixa ele na palma da sua mão até que ele atinja uma temperatura
ambiente.

2 – Pede para ele deitar em decúbito lateral com as pernas flexionadas.

3 – Insere no reto do paciente e pede para ela ficar naquela posição por alguns minutos. Isso
se deve porque o supositório é formulado para que em temperatura corporal ele dissolva.
Se a pessoa levanta, ele dissolve e escorre. Com isso, o princípio ativo não é absorvido como
deveria e o medicamento não tem o efeito que deveria.

- É muito comum a pessoa ter uma diarreia, pois a sua base amolece as fezes. Depois de
algumas horas, as fezes voltam ao normal.

- Não tem muita variedade de medicamentos nessa via retal.

- Será depositado na pele ou mucosas.

- Dentro dessa via, existem sub-vias:

 Intranasal
 Oftálmica
 Auricular
 Intravaginal

- Podem ter ação local ou sistêmica. Na maioria das vezes, tem efeito local, mas isso não é
regra.

Exemplo 1: medicamento por via intranasal pode ter efeito local, mas o nariz é irrigado e não
podemos garantir que eles não serão absorvido e terão efeito sistêmico.

 Medicamentos aplicados na pele vão ter efeito local ou sistêmico? Depende da forma
farmacêutica que for utilizada. Pomadas, cremes, gel, unguento têm efeito local. Mas existe
uma forma farmacêutica, chamada de adesivos transdérmicos que possuem efeito sistêmico.
Esses adesivos foram formulados para que o princípio ativo atravesse todas as camadas da
pele e chegue até o sangue. Existem adesivos transdérmicos de nicotina, usada para o
paciente parar de fumar. Anticoncepcionais, os hormônios conseguem chegar no sangue.
Adesivos de analgésicos, como o fentanil que tem uma potência muito alta (maior que a
morfina).

- A intenção de uso desses adesivos é o paciente ter uma adesão ao tratamento maior. Por
exemplo, anticoncepcionais orais devem ser tomados todos os dias no mesmo horário e
muitas pessoas esquecem, diminuindo o efeito farmacológico, diminuindo a eficácia e
podendo gerar uma gravidez indesejada. No adesivo, você coloca o 1º no 1º dia do ciclo,
depois de 7 dias cola o 2º, e depois de 7 dias coloca o 3º. Depois de 21 dias tira e tem a
menstruação. A adesão é maior. Ele precisa ser colado em região limpa, seca, sem pelos,
tenha pouco atrito, sue menos e não tenham injurias. É muito seguro se usado da forma
correta.

- O adesivo de nicotina é usado para pacientes que querem parar de fumar e eles não tem
síndrome da abstinência: paciente começa a colar a nicotina proporcional ao número de
cigarros que fumava por dia. Depois vai colando menos, fazendo um desmame e o
organismo vai acostumando com as concentrações menores de nicotina. Esse processo é
mais eficaz do que se fosse para diminuir o número de cigarros, pois ele não conseguiria
fazer isso.

- Adesivo de fentanil é usado para tratar dor em pacientes oncológicos, principalmente. Deve
tomar cuidado pois é um analgésico opioide e pode gerar dependência, inclusive em quem
for aplicar o adesivo no paciente, se não estiver usando luvas ou lavar bem as mãos depois
pode se tornar dependente e ter tolerância de dose do medicamento.
15/03/2021

VIA INTRANASAL

- É diferente de via inalatória, na via inalatória é depositada nos pulmões. Como

medicamentos para a asma que precisam chegar no trato pulmonar e exercer sua função.

- Via intranasal é depositado na mucosa nasal. Exemplo: descongestionantes nasais.

- Possuem efeito local ou sistêmico. Os descongestionantes nasais possuem efeito local, são
usados para resolver um problema na mucosa nasal. Mas existem fármacos que possuem
efeitos sistêmicos, um exemplo é uma insulina que estão desenvolvendo, para ser usada por
via intranasal.

- Muitos desses medicamentos podem atingir a corrente sanguínea devido aos vários vasos
sanguíneos da cavidade nasal.

- O efeito principal desses medicamentos descongestionantes é efeito local. Esses possuem

a nafazolina que é um vasoconstritor. Muitas das vezes usamos os descongestionantes,
porque a pessoa tem dificuldade de respirar devido a gripes, rinites, sinusites, processo
inflamatório. Nesses casos há uma vasodilatação, se esses vasos dilatam, a cavidade onde
passa o ar fica diminuído. Usa-se um descongestionante que possui um vasoconstritor que
gera alívio imediato. Na cavidade nasal, rica em vasos sanguíneos, não se pode garantir que
esse vasoconstritor vai ser absorvido pelos vasos e gerar uma vasoconstrição sistêmica,
podendo até mesmo elevar a pressão arterial.

- Quanto mais você usa o descongestionante, mais o organismo produz o chamado efeito
rebote e mais o paciente precisa daquilo, se tornando dependente.
- O descongestionante deve ser usado num tempo médio de 3 a 5 dias. Quando usa em um
período maior que isso, o paciente possui uma congestão rebote, ou seja, o organismo
interpreta como um problema e ele não vai deixar esse vaso se contrair, gerando uma
vasodilatação para contrabalancear a vasoconstrição que vem acontecendo há bastante
tempo. Então, quanto mais você usa o descongestionante, o organismo passa a vasodilatar
o nariz, como um efeito rebote.

- Hormônio antidiurético sintético (desmopressina).

- Soluções isotônicas, tamponadas (pH 5,5 a 6,5), estabilizador e preservativo.

ADMINISTRAÇÃO OFTÁLMICA

- Também chamada de oftalmológica.

- Medicamento é administrado diretamente no olho. Depositado na mucosa da conjuntiva

inferior.

- Esse medicamento possui efeito local, trata inflamação, infecção naquela região ocular.
Mas uma pequena porcentagem desse medicamento pode atingir o canal lacrimal e ser
absorvido. Essa absorção é muito pequena e por isso, seus efeitos sistêmicos não são
consideráveis, não trazem preocupações.

Cuidados

- Evitar contato direto no globo ocular.

- Fechar os olhos (30s) para ter melhor absorção e melhor efeito farmacológico.

- Antes da aplicação do medicamento, remover secreções e crostas.

VIA AURICULAR

- Também chamada de via otológica.

- Ouvido é separado em 3 componentes: ouvido interno, médio e externo.

- Medicamentos usados para tratar o ouvido externo é usada a via otológica. Ele não é capaz
de tratar problemas no ouvido médio e interno, pois só tem ação local.

- Previne ou trata processos inflamatórios e infecciosos, além de facilitar a saída do cerúmen

e corpo estranho.

- Para tratar inflamações no ouvido médio e interno, devem ser de ação sistêmica: por via
oral, injetável.
 VIA INTRAVAGINAL

- Medicamento é administrado na mucosa/canal vaginal.

- Se você está administrando um medicamento por via intravaginal, espere um efeito local.
Ele tem dificuldade de cair na corrente sanguínea.

- Esse medicamento não é absorvido, porque essa região possui características específicas
que dificulta a absorção das drogas:

1 – Presença de muco em grande quantidade: serve como uma barreira para a

passagem das drogas.

2 – pH intravaginal: não permite a absorção de muitas substâncias.

3 – Ciclo menstrual da mulher: em determinadas fases do ciclo, a mulher tem uma

descamação do endométrio e junto com ele, vai ser eliminado o medicamento

- Óvulos semi-sólidos, comprimidos vaginais, pomadas, géis, cremes, líquidos.

- Aplicadores vaginais.

- Amolecem, fundem e se espalham.

- Orientação quanto às técnicas de administração.

- Também chamada de via injetável.

- Não confundir com via enteral, que é sinônimo de via oral.

- Injeção de drogas diretamente em um compartimento ou cavidade do corpo.

- É subdividida em 4 principais:

 Subcutânea
 Intramuscular
 Endovenosa ou intravenosa
 Intradérmica

 Outros exemplos de via parenteral:

- Via intra-articular: medicamento é injetado diretamente na articulação.

- Via intracardíaca: medicamento é administrado diretamente no coração.

- Via intratecal: medicamento é injetado diretamente no SNC.

Vantagens
- Pacientes que não cooperam, não consegue cooperar com o medicamento por via oral,
possuem náuseas e vômitos.

- Fracamente absorvidas por via oral.

- Situações de emergência: medicamento precisa fazer efeito mais rápido ou imediata.

- É uma via alternativa para aqueles pacientes que não podem fazer o uso de medicamentos
por via oral.

Desvantagens
- Exige pessoal treinado.

- Processos assépticos.

- Dor – uma das principais desvantagens.

- Efeitos difíceis de reverter - deve checar toda a conduta durante a preparação e

administração do medicamento, pois se tiver erro é uma situação complicada.

- Inconveniente em administrações frequentes.

VIA INTRADÉRMICA

- É a introdução de medicamento o mais superficialmente possível na pele, entre a derme e

a epiderme. Por isso que o volume de medicamento administrado não pode ser grande, uma
vez que é muito superficial.

- Esse volume em média é de 0,1 ml.

- Por isso que essa via não é a mais utilizada para administrar
fármacos, o medicamento demora muito para chegar até a
corrente sanguínea.

- A angulação da agulha deve ser mínima com relação ao tecido.

Finalidade
- Usa-se para fazer testes de alergias, porque se você tiver uma reação alérgica, o efeito será
local e não sistêmico.

- Também é usada para aplicação de algumas vacinas. Nesse caso, o efeito não é local, é
sistêmico, mas a absorção é muito lenta. Usa-se uma dose maior, cerca de 0,5ml.
 VIA SUBCUTÂNEA

- É a introdução de uma droga no tecido subcutâneo ou

hipoderme, ou seja, é mais profundo que a intradérmica.

- A angulação da agulha é maior para haver maior deposição

de medicamento, num local mais profundo (em torno de 45º).

- Pode usar um volume maior de medicamento: de 0,5 a 1,5ml.

Finalidade
- Aplicação de medicamentos: insulina, anticoagulantes injetáveis como a heparina.

- Terapêutica lenta - a absorção existe e é um pouco mais lenta, o medicamento precisa ir

atingindo a corrente sanguínea para ser absorvido.

VIA INTRAMUSCULAR

- O medicamento é depositado diretamente no músculo.

- O músculo é irrigado e o medicamento é passado para

a corrente sanguínea de forma mais rápida.

- Existem 4 músculos que são importantes para a

aplicação desses medicamentos:

 Ventroglúteo – fica na lateral.

 Dorsoglúteo – fica no glúteo.
 Deltoide – fica no braço.
 Vasto lateral – fica na coxa.

 Qual é o volume de solução que pode administrar na via intramuscular? Depende. O

volume de solução aplicada nessa via depende do músculo que está utilizando, da idade do
paciente, das características físicas do paciente, etc.

- Por exemplo, desses 4 músculos, o deltoide é o menor e a solução de medicamento que

pode ser administrada é menor. Nele é aplicado até no máximo 3 ml enquanto nos outros é
aplicado 5ml. Porém, hoje o deltoide está em desuso, devido ao seu tamanho e volume
limitado, fica próximo do nervo radial, existem medicamentos irritantes para esse músculo
(como o diclofenaco, que na bula fala que não deve administrar nesse músculo, pois já foram
relatados casos de necrose).
- Dorsoglúteo também é um músculo bem aceito pelas pessoas. A
massa muscular é larga, próximo a ele passa o nervo isquiático e por
isso existe uma técnica de administração: traça uma linha imaginária
e aplica no quadrante superior externo. Pode injetar um volume de
5ml com segurança. É a primeira escolha, mas não é indicado para RN
< 1 ano.

- Vastolateral: muito interessante para aplicar em crianças. Possui larga

massa muscular, não tem vasos e nervos importantes passando por ali.

- Ventroglúteo: é muito pouco utilizada, mas é uma via muito segura.

Fica longe de grandes vasos, definida anatomicamente, grande massa
muscular. As consequências são quase que nulas. A única desvantagem
é que exige técnica e muitos pacientes não aceitam muito bem.

 Os mais seguros são: vastolateral e ventroglúteo.

VIA ENDOVENOSA

- A deposição de medicamento diretamente na corrente sanguínea e o efeito farmacológico

é imediato.

- Esses medicamentos precisam ser hidrossolúveis.

- Não possui um limite de volume para ser utilizado. Pode ser administrado grande volume
de fármaco.

Finalidade
- Usado em situações de emergência.

- Usado para medicações que irritam o tecido.

Vantagem
- Efeito rápido.

- Grandes volumes.

- Substâncias irritantes para o tecido podem ser administrados nessa via.

- Controle da dose.
Desvantagem
- Não podem ser usados medicamentos oleosos.

- Difícil reversão do efeito.

- Existe risco de contaminação, podendo levar à sepse.

- Durante a aplicação o paciente pode evoluir para embolia, obstruindo os vasos – isso
acontece se for aplicada uma bolha de ar junto ao medicamento.

- Também chamada de inalatória.

- O medicamento chega na árvore respiratória, árvore brônquica, chega no pulmão.

- Possuem efeitos locais e sistêmicos, depende do medicamento.

Exemplo 1: asma é uma doença inflamatória do brônquio e gera broncoconstrição e deve

ser utilizado um medicamento que tenha efeito local no brônquio.

Exemplo 2: usar anestésico inalatório para pacientes que vão operar: é um anestésico geral.
Quando a pessoa inala o anestésico, ele chega no pulmão, é captado para o sangue e vai
para o SNC, onde gera uma depressão do SNC.

- O brônquio é muito irrigado, então é muito fácil desse medicamento chegar lá e ser
absorvido, atingindo a corrente sanguínea.

- Quando o paciente possui asma, ele usa medicamentos que geram broncodilatação. Essas
substâncias são adrenérgicas. Algumas pessoas chegam no hospital com crise asmática e
fazem inalação com substâncias broncodilatadoras e começa a respirar bem. Porém, ficam
com taquicardia. Isso pode acontecer porque a substância adrenérgica atua no pulmão
gerando broncodilatação, mas uma parte da adrenalina pode ser absorvida, ligar nos
receptores beta-1 do coração e gerando uma taquicardia. Nesse caso, há efeito local e
sistêmico.

- Boa absorção alveolar:

 Membranas biológicas de fácil travessia.

 Grande superfície de absorção.
 Rica vascularização sanguínea.

- Os dispositivos inalatórios para a asma é muito utilizado. Eles existem de 2 mecanismos

diferentes:

 Pressurizados – são as bombinhas. É um aerosol. É usado na crise.

  Dispositivo de pó seco – possui anti-inflamatório, é usada para evitar a crise.

Bombinha
- Pessoa deve ficar com o corpo ereto.

- Expira.

- A pessoa aspira de forma rápida e profunda o aerossol, sem encostar a bombinha na boca.
Se não tiver o espaçador, dá um espaço de 4 dedos.

- Prende a respiração por alguns segundos e expira.

- Depois da utilização, enxágua a boca com água.

Dispositivo de pó seco
- Possui broncodilatador e corticoide (anti-inflamatório).

- É usado diariamente para evitar uma crise.

- Possui o bucal, onde a pessoa coloca a boca.

- Expira.

- Encaixa o bocal na boca.

- Puxa, inspira.

- Aguarda cerca de 10s.

- Expira.

- Lava a boca – se o corticoide ficar parado na orofaringe, ele causa problemas como
candidose oral: corticoide é um imunossupressor.
 Prescrições médicas
- Existem tipos de receitas diferentes e cada medicamento exige uma receita específica.

RECEITA x PRESCRIÇÃO

Receita: é o papel, documento no qual está prescrito os medicamentos escolhidos para o

paciente. Então, é um documento formal escrito que estabelece o que deve ser dispensado
ao paciente e como o paciente deve usá-lo.

* Uma receita pode ter várias prescrições.

Prescrição: é o ato de se escolher o melhor medicamento, na melhor dosagem e a melhor

duração do tratamento. Em geral, esse ato é expresso mediante a elaboração de uma receita
médica.

COMO OS MEDICAMENTOS DEVEM SER PRESCRITOS?

- É recomendado que eles sejam redigidos na receita pelo nome do princípio ativo, também
chamado de DCB (Denominação Comum Brasileira).

- Não é indicado colocar o nome comercial, pois é um “nome propaganda”.

Exemplo: o paciente possui um processo inflamatório e você quer prescrever diclofenaco

sódio. Porém, esse medicamento tem nome referência de Voltaren e o similar chama
Voltaflan. Se você prescrever “Voltaren 50 mg”, você na verdade quer prescrever diclofenaco
sódio. Quando você faz isso, você está induzindo o paciente a comprar o medicamento
referência que pode ser muito mais caro que o similar e genérico.

- Hoje, se você prescrever o referência e ele tiver um similar que foi feito o teste de
bioequivalência, pode ser trocado sem prejuízos. Esses fármacos são chamados
intercambiáveis, ou seja, podem ser trocados na drogaria.

- Se você não quiser que o medicamento seja substituído, você deve deixar claro na receita
“Não autorizo a substituição”.
 MEDICAMENTOS ISENTOS DE PRESCRIÇÃO (MIPs ou OTCs)

*OTCs = over the counter – é a sigla em inglês.

- São aqueles fármacos cuja venda não requer autorização, ou seja, receita expedida por
profissional habilitado. Por exemplo: paracetamol, dipirona, antiácido.

- Esses MIPs não precisam de receita, mas precisam de orientação. O paciente precisa ser
orientado dos prejuízos que aquele medicamento pode trazer.

Exemplo 1: paracetamol quando usado em doses altas é hepatotóxico.

- Por isso que muitas vezes o paracetamol aparece na receita, pois é lá que o médico
consegue orientar o paciente sobre a forma de tomar.

Exemplo 2: altas doses de antiácido (que é básico), pode sobrar bases que serão absorvidas.
Isso gera para o paciente uma alcalose metabólica. Muitos antiácidos também possuem
sódio na sua composição e outro efeito que o paciente pode ter é elevação da PA.

- A maioria dos fármacos não são de venda livre, então vem uma segunda classe.

MEDICAMENTOS TARJADOS

TARJA VERMELHA

- Os rótulos deverão ter uma faixa horizontal de cor vermelha abrangendo todos os lados,
contendo os dizeres “Venda sob prescrição médica”.

- São medicamentos que necessitam de receita comum para serem vendidos.

- Nesse caso a receita não precisa ficar retida.

- A receita branca deve ser preenchida em um formato específico. A padronização deve ser
seguida.

Observações:

 Receita deve ser redigida à tinta: caneta ou impressa.

 Receita não pode ter rasura.

 Receita deve ser legível.

 Como preencher receita comum?

1- Colocar o nome do paciente.

2 - É recomendado colocar o endereço do paciente – pois pode acontecer de pacientes

terem o mesmo nome e isso é uma forma de se respaldar de problemas: paciente chega
alegando que não pode tomar aquele medicamento por ser alérgico. Isso é uma prova que
você não receitou isso para ele e sim para outro paciente.

3 - Via de administração: oral, injetável, tópica.

4 - Medicamento, dose, traço (–), número de comprimidos: pode colocar o número de caixas,
mas não é o mais recomendado. Isso acontece porque cada caixa pode ter uma quantidade
de comprimidos.

Exemplo: Ciprofloxacino 500 mg ---- 14 comprimidos

5 - Posologia: forma que o paciente vai tomar, quantos comprimidos, de quantas em quantas
horas, por quanto tempo.

Exemplo: tomar 1 comprimido, a cada 12 horas por 7 dias.

* Em casos de medicamentos que você não sabe quantas caixas vai usar, pode usar “1 caixa”.

6 - Se sobrar espaço em branco no papel, faz um traço.

7 - Coloca local, data, assinatura do profissional e carimbo.

* Pode fazer recomendação no verso da receita, porem então deve datar e assinar o verso
também.

* Se tiver mais de uma via de administração, especificar a troca de via.

* Se tiver mais de um medicamento na mesma via de administração, basta enumerá-los.

 MEDICAMENTOS DE USO CONTROLADO

- Possuem tarja vermelha com dizeres “venda sob prescrição medica: só pode ser vendido
com retenção da receita”.

- A maioria desses medicamentos são listados na portaria 344/98, que mostra a forma de
comercialização dessas substâncias.

* Ler essa portaria e dar uma ênfase ao capítulo 5, que explica como fazer a receita, a validade
dela.
* Geralmente, a validade dessas receitas é de 30 dias.

- São aqueles cujos princípios ativos são substâncias sujeitas a controle especial,
necessitando de procedimentos específicos para sua prescrição e dispensação.

- A receita deve ficar retida na farmácia, logo deve-se disponibilizar duas vias.

- São controlados por gerar algum grau de dependência física ou psíquica.

MEDICAMENTOS DAS LISTAS C1 E C5

- C1 = ansiolíticos, antidepressivos, anticonvulsivantes, antiparkinsonianos, tratamento de

Alzheimer.

- C5 = anabolizantes.

- Esses medicamentos possuem tarja vermelha escrito “Venda sob prescrição médica, só
pode ser vendido com retenção da receita”.

- Por isso que esses medicamentos são prescritos em duas vias: uma via fica na drogaria e a
outra fica com o paciente, pois é lá na receita que está a forma como deve ser tomado.

- Esses medicamentos têm uma receita diferente, chamada receita de controle especial.

 Como preencher receita de controle especial?

- Possui local para o nome e endereço do paciente.

- Via de administração.

- Seguir a ordem: nome do medicamento, dosagem – número de comprimidos.

- Posologia.

- Sobrou linha: faz um traço na diagonal.

- Carimba, assina e coloca a data.

* Os dois quadrinhos no final da receita, não deve ser preenchido pelo médico e sim pelo
comprador e fornecedor. Então, será preenchido pelo farmacêutico.
MEDICAMENTOS DA LISTA C2

- Retinoides de uso sistêmico, como o roacutan (isotretinoína).

- Na caixa está escrito “Venda sob Prescrição Médica. Atenção: Risco para Mulheres Grávidas,
Causa Graves Defeitos na Face, nas Orelhas, no Coração e no Sistema Nervoso do Feto” – é
um medicamento teratogênico.

- Serão dispensados mediante Notificação de Receita Especial (branca) e deverá estar

acompanhada de “Termo de Consentimento Pós-Informação”, fornecido pelos profissionais
aos pacientes alertando-os que o medicamento é pessoal e intransferível, além das suas
reações e restrições de uso.

- Com o número presente na receita o governo consegue rastrear onde está essa receita e é
muito controlado.
MEDICAMENTOS DA LISTA C3

- Imunossupressores

- Talidomida – também é teratogênica. Tem receita especial, termo de consentimento.

- Médicos habilitados para prescrever talidomida vão ter um talonado específico para isso.
MEDICAMENTOS DAS LISTAS A1, A2 E A3

- A1 e A2 = entorpecentes (analgésico opioides como morfina, hidrocodona).

- A3 = psicotrópicos (metilfenidato - ritalina).

- Medicamentos da lista A são de tarja preta e vem escrito “Venda sob prescrição médica.
Atenção: pode causar dependência”.

- Todos os medicamentos da lista A vão ser prescritos pela receita amarela.

 Tramadol (Tramal) e codeína (Tylex) são analgésicos opioides que são exceção. Eles são
receitados na receita de controle especial. Quando o analgésico opioide for prescrito em
doses menores que 100mg por comprimido (por unidade posológica) é prescrito em receita
de controle especial. Se forem prescritos em unidades maiores que 100 mg por unidade
posológica, usamos a receita amarela.

MEDICAMENTOS DA LISTA B

- B1 = psicotrópicos (benzodiazepínicos).

- B2 = psicotrópicos anorexígenos (sibutramina - principal).

 São prescritos na receita azul (medicamentos B  Blue).

- Solicita numeração na vigilância sanitária: você pega na gráfica.

* Receitas de cor só são feitas por gráficas cadastradas na vigilância sanitária.

- Só um medicamento por vez.

 Como preencher receita azul?

- Nome do medicamento, por exemplo, midazolan.

- Quantidade e forma farmacêutica: 30 comprimidos.

- Dose: 7,5mg.

- Posologia: tomar 1 comprimido 30 min antes de dormir.

- Coloca a data, local, assina e carimba.

- Identificação de comprador e fornecedor é preenchido pelo farmacêutico.

 CLASSE DOS ANTIBIÓTICOS

- Também chamados de antimicrobianos.

- Até 2011 eram considerados medicamentos que exigiam uma receita comum para a sua
venda. Porém, essa venda indiscriminada de antibióticos estava crescendo a resistência das
bactérias aos antibióticos.

- Com isso, foi criada a RDC nº20 de 05/05/2011 no qual ele passou a ser considerado um
medicamento controlado.
- Hoje, não existe uma receita específica, padronizada para antibiótico. Ele pode ser prescrito
em uma receita comum, mas ela deve ser feita em duas vias. Ou o farmacêutico fornece essa
segunda via.

- Existem alguns médicos que fazem a sua receita padronizada para antibióticos.

- Uma diferença com as outras receitas, é que a validade da receita para antibiótico é de 10
dias.

 Pode usar qualquer modelo de receita, desde que tenha 2 vias.

RESUMINDO
 Absorção de medicamentos
- Todo medicamento precisa passar por duas etapas principais na farmacologia:
farmacocinética e farmacodinâmica.

- Farmacocinética: é o caminho que o medicamento faz no nosso organismo, desde o

momento em que foi administrado, até a sua excreção. É dividido em 5 fases:

1- Administração – precisa saber as vias de administração

2- Absorção

3- Distribuição

4- Biotransformação ou metabolização

5- Excreção

- Absorção é a passagem do medicamento do local onde ele foi administrado para a

corrente sanguínea. Então, é quando o medicamento atinge a corrente sanguínea.

- Existem várias vias de administração e nessas vias para o medicamento chegar na corrente
sanguínea ele tem que passar por várias barreiras. Por exemplo: um comprimido ao ser
ingerido, cai no TGI e tem que atravessar pelo menos o epitélio intestinal e o endotélio do
vaso para chegar na corrente sanguínea.

Exemplo: paciente toma uma nimesulida de 100 mg, mas não é essa dosagem que chega na
corrente sanguínea. Pois ao atravessar as membranas, ele não chega 100% no sangue.

Biodisponibilidade

- É a quantidade do medicamento que atinge a corrente sanguínea, de forma inalterada. Na

maioria das vezes, a biodisponibilidade de um medicamento não é de 100%. A não ser que
o medicamento seja administrado por via endovenosa ou intrarterial. Nesses casos a
biodisponibilidade é de 100%, pois ele está sendo colocado diretamente no sangue e não
precisa atravessar nenhuma membrana.

- O local de absorção do medicamento depende da via de administração. Por exemplo: via

transdérmica, a absorção é na pele. Medicamento administrado por via inalatória, é
absorvido no pulmão. Medicamento administrado por via oral pode começar a ser absorvido
na boca, ser absorvido no estômago ou no intestino.
- O local de absorção depende, além da via de administração, das características do
medicamento.

- Mas, de qualquer forma, para ser absorvido ele precisa passar pelas membranas.

- A passagem do medicamento através da membrana plasmática (bicamada lipídica) vai

variar: pode ser por transporte passivo, difusão facilitada, transporte ativo.

- Os medicamentos que ultrapassam a MP por difusão passiva devem ter:

 Baixo peso molecular

 Serem lipossolúvel (lipofílico)
 Não apresentar carga elétrica

 Muitas vezes, existem fatores que determinam a velocidade de absorção dos fármacos e
outros que determinam o local da absorção.

- Todo medicamento é um composto químico e possui uma estrutura química. Todo

medicamento é considerado um eletrólito fraco.

* Eletrólito é uma substância que ao entrar em contato com a água, ioniza.

- Todo medicamento vai ser então, ou um ácido ou uma base fraca.

Exemplo: medicamento AAS (ácido acetilsalicílico) é um medicamento de caráter ácido.

Vitamina C também é ácido (ácido ascórbico). Outro é o ácido valpróico (anticonvulsivante).
Existe um medicamento chamado fenobarbital, o gardenal, que também é um fármaco de
caráter ácido, mesmo não aparecendo no seu nome.

- Isso é importante para entender onde os medicamentos serão absorvidos.

Exemplo: paciente usa um fenobarbital que é um medicamento de caráter ácido. Todo

medicamento tem o seu pKa, que é especifico dele. Nesse caso o pKa é de 7,4. Isso significa
que, quando o medicamento estiver em um ambiente do meu organismo que tiver o pH =
pKa do medicamento, ele fica 50% na forma ionizada (com cargas elétricas) e 50% na sua
forma não ionizada.

- Ao tomar esse medicamento, ele cai no estômago que tem pH em torno de 2. Então,
quando o medicamento ácido chegar em um ambiente que tem pH < pKa do medicamento,
ele vai ficar predominantemente na sua forma não ionizada.

- Se o medicamento ácido chegar em ambiente onde pH > pKa, ele vai ficar
predominantemente na sua forma ionizada.
 Se o medicamento fosse básico, e chegasse em um ambiente onde o pH é maior que o
pKa, ele ficaria predominantemente na forma não ionizada.

- Se chegasse num local com pH < pKa, ele fica predominantemente na forma ionizada.

Resumindo:

pKa = é o pH em que 50% da substância está na forma ionizada e 50% na forma não-
ionizada.

Medicamento ácido

pH > pKa = predomina a forma ionizada

pH < pKa = predomina a forma não ionizada

Medicamento básico

pH > pKa = predomina a forma não ionizada

pH < pKa = predomina a forma ionizada

 Os medicamentos são melhores absorvidos na sua forma não ionizada por não conter
carga elétrica.

Paciente toma um fenobarbital por via oral, ele vai ser absorvido no estômago ou no
intestino? Por que?
- Medicamentos de caráter ácido quando estão no estômago, ficam não ionizados, sem
carga e serão absorvidos mais facilmente no estômago, pois conseguem passar pela
membrana.

 Fármacos de caráter ácido são melhores absorvidos no estômago e na 1ª porção do

intestino, pois, nesse local ficam numa grande quantidade, na sua forma não ionizada,
devido ao pH ácido.

 Fármacos de caráter básico e os alcaloides são melhor absorvidos no intestino delgado,

pois neste local ficam, numa grande quantidade, na sua forma não ionizada, devido ao pH
básico.
 Propriedades físico-químicas da droga: qual o seu pKa? Ele é ácido ou básico?

 Fluxo sanguíneo na área de absorção: quanto mais sangue chegar no local, mais rápido
é o processo de absorção do medicamento, que é o processo que o medicamento chega na
corrente sanguínea. Existem situações em que o fluxo sanguíneo pode estar alterado. Por
exemplo, pacientes com IC tem DC reduzido, a fração de ejeção está reduzida e o fluxo para
os tecidos é reduzido. Para compensar isso, não podemos aumentar a dose. Como está
chegando menos sangue na área de absorção, também chega menos sangue no fígado que
vai metabolizar. Também chega menos sangue no rim que vai excretar isso. Então, deve
observar a resposta farmacológica do medicamento e tomar cuidado para não causar
toxicidade ao paciente.

 Área de superfície absorvente: o tamanho da superfície influencia muito, porque quanto

maior a área, mais tempo o medicamento fica ali e maior a chance dele ser absorvido.
Paciente tem doença crônica e toma remédio básico. Ele descobre um câncer no intestino,
faz uma cirurgia e retira um pedaço do intestino, diminui a superfície de absorção e isso
pode gerar uma redução da absorção. Com isso, a biodisponibilidade do medicamento é
reduzida.

Exemplo 2: paciente toma o ácido valproico para controlar a epilepsia. Ele é absorvido no
estômago. O paciente era obeso e faz uma cirurgia de redução do estômago. Com isso, a
absorção do medicamento pode ser afetada, diminuindo o efeito do medicamento. Nesse
caso existem 2 opções: melhora a resposta do medicamento aumentando a dose, ou mudar
a via de administração do medicamento se for possível.

 Número de barreiras a serem transportadas: quanto mais membranas o medicamento

tiver que ultrapassar, menor a biodisponibilidade do medicamento. A prova disso é o
medicamento administrado por via endovenosa, que tem maior biodisponibilidade.

 Tempo de esvaziamento gástrico: medicamento administrado por via oral tem essa
influência. Esvaziamento gástrico é o tempo necessário para que o alimento passe do
estômago para o intestino.

Exemplo 1: paciente usa ácido valproico e começa a tomar outro medicamento ou começa
a se alimentar com coisas que aceleram o esvaziamento gástrico. Com isso, a absorção do
ácido valproico vai estar reduzida: o medicamento fica menos tempo no estômago, onde ele
é absorvido e vai logo para o intestino.

Exemplo 2: pessoas que querem emagrecer e come alimento rico em fibra, pois elas
aumentam a saciedade. Isso acontece porque elas são capazes de retardar o esvaziamento
gástrico. O alimento fica mais tempo no estômago e ele fica “cheio” por mais tempo, dando
sensação de saciedade. Com isso, o medicamento fica mais tempo no estômago e tem
absorção mais ampla (se for ácido), se o medicamento for básico, ele tem uma absorção
mais lenta, porque demora mais para chegar no intestino.

 Alimentos: existe uma interação medicamentosa com alimentos, podendo interferir na

absorção. Alimentos podem alterar o esvaziamento gástrico, podem alterar o pH fisiológico
do TGI, que é importante para essa absorção, pois pH alterado pode influenciar na ionização.
Além disso, medicamentos podem se complexar com a molécula de alimento e impedir a
sua absorção.

Exemplo: tetraciclina é um antibiótico que não deve ser tomado com o leite. Isso acontece
porque leite tem cálcio e a tetraciclina tem afinidade com cálcio. Ela se complexa com o íon
cálcio lá no TGI, e ela se ioniza. Com isso, a sua absorção é prejudicada. A resposta
farmacológica é reduzida.

Exemplo 2: Pacientes mais idosos costumam tomar muito medicamentos juntos e reclama
de dor no estômago. Para isso tomam um antiácido que neutraliza a hiperacidez do
estômago. Se o paciente tomar esse antiácido com um medicamento de caráter ácido, ele
vai ter biodisponibilidade reduzida.

* Omeprazol não é antiácido, ele é protetor gástrico. Ele não neutraliza o pH do estômago,
mas sim controla o pH estomacal. Quando ele é absorvido ele diminui a função da bomba
de prótons.

- É um parâmetro farmacocinético importante.

- Todo medicamento tem a sua meia-vida de eliminação.

- Meia-vida é dada em tempo, geralmente horas. Porém em alguns casos podem ser minutos
e outros dias.

- Esse termo significa “tempo necessário para que o medicamento seja 50% eliminado do
organismo”. Em outras palavras, é o tempo necessário para que a concentração plasmática
de determinado fármaco seja reduzida à metade.

Exemplo: paciente toma 1 comprimido de 40 mg de propranolol. Mas o que chega na sua

corrente sanguínea é 30 mg. A meia vida de eliminação dele é de 6 horas. Ou seja, depois
de 6 horas da ingestão, na corrente sanguínea tem 15 mg de medicamento. Depois de mais
6h vai ter 7,5 mg, passadas outras 6 horas vai ter 3,25 mg e assim vai até o medicamento ser
completamente eliminado.
 Compreender meia vida de um medicamento, é importante para sabermos a duração que
o seu efeito vai ter, se vai ser mais curto ou mais longo.

- Por exemplo, um medicamento A tem meia vida de eliminação de 12h, o B de 5 horas e o

C, de 6 dias. Dentre eles, o que tem maior duração de ação no organismo, é o medicamento
C.

- Então, quanto maior a meia vida de duração, maior a duração de ação no organismo do
paciente.

 Cada medicamento possui o seu regime/esquema posológico, que é calculado de acordo

com a sua meia vida.

- Medicamento que tem meia vida de duração longa, é usado menos vezes ao dia, pois a
duração de ação é maior.

- Meia vida de duração menor, medicamento é eliminado muito rapidamente do organismo,

deve ser reposto várias vezes ao dia e isso diminui a adesão ao tratamento.

Exemplo: temos 2 antibióticos, a amoxicilina e a ampicilina. A amoxicilina é mais usada pois

é tomada de 8/8 horas. E a ampicilina de 6/6 horas, o que diminui a adesão ao tratamento.

 A meia vida de duração pode ser variável de paciente para paciente.

Exemplo: medicamento A tem meia vida de 12 horas e é prescrito para o paciente X e para
o Y. O paciente X tem função renal e hepática perfeitas, já o paciente Y tem problema renal
e hepático. A meia vida de eliminação não será de 12 horas para os 2. No paciente Y a meia
vida de eliminação será maior, porque ele não é excretado. Ou seja, o paciente precisa de
um tempo maior para conseguir excretar esse medicamento. A meia vida desse
medicamento nesse paciente pode chegar em até 50 horas. A dose do medicamento
prescrita para esses 2 pacientes é diferente. O paciente Y não consegue excretar
corretamente e a dose deve ser ajustada, senão ele começa a acumular medicamento na
corrente sanguínea e isso gera toxicidade.

- Medicamentos podem influenciar na meia vida de outros. Podem influenciar no

metabolismo do outro, na excreção do outro. (Isso será mais detalhado mais pra frente)

 Pacientes ansiosos vão no psiquiatra e recebem a prescrição de um ansiolítico, a

fluoxetina. Era para tomar 1 comprido de 20 mg ao dia. Depois de uns dias ele não tem
melhora clínica e para de tomar. O paciente nesse caso não esperou o tempo necessário
para exercer o seu efeito farmacológico pleno. E esse efeito depende da sua meia vida.

- O tempo necessário para o medicamento exercer o seu efeito farmacológico completo,

pleno é de 4 a 6 meias vidas de eliminação.

Por exemplo, fluoxetina tem meia vida de 7 dias. Então ele só vai ter um efeito farmacológico
pleno de 28 a 48 dias, então é uma média de 35 dias.

- Medicamento é absorvido e aumenta a concentração plasmática, mas depois ele é

eliminado. Aí você toma outro comprimido, a concentração plasmática aumenta novamente
e depois de um tempo é eliminado e a concentração diminui. No momento em que a
concentração plasmática está alta, o paciente vai ter uma melhora clínica. Mas, no início do
tratamento, essa melhora não é constante, porque depois de um tempo a concentração
diminui.

- Chega um momento que a concentração plasmática atinge um equilíbrio. E essa

concentração plasmática é atingida e se torna constante após 4 a 6 meias-vidas de
eliminação.

- Para atingir esse equilíbrio de concentração plasmática, o paciente tem que tomar o
medicamento certinho, todos os dias. Senão esse equilíbrio não é atingido.

- Esse equilíbrio é chamado de CSS (Steady State), que é um estado de equilíbrio. E, para
isso acontecer, o medicamento precisa passar por 4 a 6 meias vidas de eliminação.
Exemplo: medicamento tem 6 horas de meia vida, ele atinge o Steady State em 30 dias.

Steady state = meia-vida de eliminação do medicamento x 5.

* Usamos o 5 por ser uma média entre 4 e 6 meias-vidas de eliminação.

 Paciente parou de tomar o medicamento hoje. Depois de quanto ele vai ficar livre desse
medicamento no seu organismo? Depois de 5 vezes a sua meia vida de eliminação.
 Distribuição
- Nesse momento o medicamento já passou pelo processo de absorção, ou seja, caiu na
corrente sanguínea.

- Distribuição é a passagem do medicamento da corrente sanguínea para um determinado

tecido. Isso acontece, porque o receptor está em um determinado órgão.

- Quando o medicamento liga no seu receptor, ele gera uma alteração no tecido e exerce o
seu efeito farmacológico.

- Esse tempo de passagem da corrente sanguínea para o tecido depende do fluxo sanguíneo.

- Órgãos e sistemas que tem altos fluxos sanguíneos tendem a sofrer uma distribuição rápida
do medicamento que liga no seu receptor e exerce o seu efeito farmacológico.

- Quanto menor a irrigação do tecido, mais tempo vai demorar para o medicamento passar
da corrente sanguínea para o tecido. Isso gera um efeito farmacológico mais demorado.

- Um medicamento foi administrado, absorvido e caiu na corrente sanguínea. Para ele ser
distribuído, tem que passar da corrente sanguínea para um tecido. Então, ele precisa passar
por entre as células endoteliais. Porém, quando o medicamento chega na corrente
sanguínea, ele tem uma porcentagem que fica com as moléculas livres, chamada de porção
livre. Outra porcentagem fica ligada às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina.

TIPOS DE PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

- Albumina – tem facilidade para se ligar em medicamentos de caráter ácido.

- Glicoproteína ácida – tem maior afinidade a medicamentos de caráter básico.

- Transferrina – tem afinidade de ligação ao ferro.

- Transcortina – hormônios esteroides.

- Transcobalamina – vitamina B12.

- Ceruloplasmina – íons cobre.

- Proteínas específicas para o hormônio da tireoide.

 Porém na grande maioria, o medicamento se liga mais na albumina e glicoproteína ácida.

Principalmente na albumina.

- Então, uma porção do medicamento fica livre e outra ligado a proteínas plasmáticas. Mas
não podemos dizer que fica metade, metade.

- A porcentagem de ligação de um medicamento a uma proteína plasmática é variável.

Por exemplo: varfarina é um anticoagulante oral. Usado em casos de trombose (prevenção

ou tratamento). Ela tem uma capacidade de ligação na albumina de 97%, ou seja, ao chegar
na corrente sanguínea, a cada 100 moléculas, 97 estão ligadas à albumina.

Exemplo 2: cefalexina fica 15% ligada nas proteínas plasmáticas.

 Não tem regra, depende do medicamento.

- A importância clínica dessa interpretação é muito importante.

- O medicamento precisa sair do sangue e atingir o tecido para gerar o efeito farmacológico.
 Qual é a fração que sai do sangue e chega no tecido com facilidade para exercer a sua
função nos receptores?
A fração livre. Como precisa atravessar o endotélio do vaso, as proteínas dificultam isso, pois
são moléculas grandes.

 Já que é a fração livre que exerce o seu efeito farmacológico, qual é a função da fração
ligada?
Ela serve como um reservatório do fármaco. À medida que a droga livre sai da corrente
sanguínea para se ligar no seu receptor no tecido, a proteína plasmática se desliga do
fármaco. A ligação entre elas é fraca. Existe um equilíbrio químico entre a parte livre e ligada.
Então, para manter a porção livre e o efeito farmacológico, essas ligações fracas vão sendo
desfeitas.

 Pensando em duração do efeito farmacológico, qual medicamento tem uma resposta

farmacológica mais duradoura? O que tem alta fração ligada, ou o que tem baixa?
Os que tem uma alta fração ligada, porque tem mais reservatório.

* Existem remédios de efeito prolongado, como venanfaxina XR, nesse caso, é o adjuvante
que faz o medicamento ser absorvido mais lentamente, consequentemente será distribuído
mais rapidamente.

Regrinha:

Medicamento com alta ligação à proteínas plasmáticas  baixa eliminação  maior duração
do efeito

Baixa ligação a proteínas  alta eliminação  menor duração do efeito

 No caso da varfarina, só 3% está livre para exercer o seu efeito farmacológico. Depois,
para manter o equilíbrio a ligação do medicamento e proteínas será desligada.

- A albumina é produzida no fígado. Se o paciente tem uma doença hepática, ele vai ter uma
redução dos níveis de albumina no organismo, um quadro de hipoalbuminemia.
Suponhamos que esse paciente tenha um problema de coagulação e vai precisar tomar
medicamento anticoagulante como a varfarina. Mas, como ele tem hipoalbuminemia, não
vai conseguir ter 97% das moléculas ligadas à albumina, pois não temos albumina suficiente.
Então, ele vai ter um aumento da fração livre. Se aumenta a fração livre, o efeito
farmacológico também aumenta. Com isso, o paciente tem risco de desenvolver
sangramentos, hemorragias.
* Existe uma dose padrão para administrar esse medicamento, mas antes eu preciso saber
como está a quantidade de albumina nesse paciente, senão aumenta a fração livre e
potencializa a ação do fármaco. Então, a dose deve ser reajustada.

 Paciente está usando varfarina e um outro medicamento da classe dos AINEs que também
se liga amplamente às proteínas plasmáticas (95%). Quando eles chegam no sangue, ambos
se ligam muito à albumina. Então, na corrente sanguínea vai acontecer uma competição
desses medicamentos pela albumina. Quem ganha não é quem liga mais numericamente,
mas sim quem tem uma força de ligação maior. Nesse caso, o AINE ganha. Com isso, não
sobra albumina para a varfarina, que fica livre e tem efeito farmacológico potencializado.

 Glibemclamida é muito usado para tratar DM2. E também tem mais de 90% de ligação às
proteínas. Como ele trata diabetes, ele diminui a glicemia. O paciente está com alguma
inflamação e vai tomar um AINE. Esse AINE se liga na proteína plasmática, não sobra
albumina para a glibemclamida, e essa fica livre, aumentando o efeito farmacológico. Com
isso, há uma queda brusca da glicemia do paciente e ele começa a apresentar crises de
hipoglicemia.

- A droga enquanto complexada às proteínas plasmáticas, não tem atividade farmacológica,

sendo consideradas como locais de depósito de drogas.

- As concentrações de droga livre e ligada com proteína permanecem em equilíbrio

dinâmico.

- As ligações químicas entre as drogas e proteínas são fracas.

 Cefalexina fica 15% ligada e 85% livre. Se o paciente tomar outro medicamento que
desloca a cefalexina da proteína plasmática. Suponhamos, que passe a ficar 90% livre.
Aumentou, mas proporcionalmente, não foi um aumento muito grande. Então, esses
medicamentos com baixa fração ligada tendem a gerar menos interações medicamentosas
a nível de distribuição.

* Já os medicamentos que possuem fração ligada alta, qualquer outro medicamento que os
deslocar da proteína plasmática, vai aumentar muito a forma livre e isso vai gerar interações
medicamentosas graves.
- Irrigação dos tecidos

- Lipossolubilidade

- Grau de ionização

- Presença de barreiras (sangue/tecidos)

- Proteínas plasmáticas – é o principal reservatório, mas não é o único.

- Tecido adiposo: é reservatório para os fármacos que são muito lipossolúveis. Exemplo:
pesticidas organoclorados, medicamento tiopental.

* Tiopental: é um anestésico endovenoso muito lipossolúvel. Quando ele é injetado e cai no

sangue, ele chega muito rápido no SNC e começa a fazer o seu efeito em 20 segundos. Ele
ultrapassa a barreira hematoencefálica. Seu início de ação é muito rápido devido a sua
lipossolubilidade. Mas, se a cirurgia for durar muito tempo, e você usar uma dose de
tiopental ele entra e sai rápido do SNC. Ele tem início de ação rápida e duração de ação de
15 a 20 min, ou seja, também é rápida. Aí o médico coloca esse medicamento numa bomba
de infusão, dessa forma, o efeito farmacológico é mantido. Porém, a molécula que saiu vai
sofrer um processo de redistribuição. E passa a ficar armazenada no tecido adiposo do
paciente.

Quando acabar a cirurgia, o paciente vai para a sala de recuperação e demora horas
para voltar. Essa recuperação é lenta porque, ao desligar a bomba de infusão, o
medicamento para de ser infundido no sangue do paciente. Mas ele está reservado na
gordura do paciente. Como a concentração plasmática cai quando para de infundir, o tecido
adiposo vai começar a liberar moléculas de tiopental no sangue e ele vai para o SNC deprimi-
lo. Isso acontece até acabar toda a reserva do tiopental.

Por esse motivo que falamos que o tiopental é interessante para induzir a anestesia,
mas não é interessante para manter a anestesia porque a recuperação do paciente pós-
cirúrgico é lenta uma vez que ele está acumulado no tecido adiposo.

Tiopental não deve ser usado para manter a cirurgia? Não deve é uma palavra forte,
pois depende de cada situação. Ele não é recomendado, mas não impede de ser usado em
alguns casos.

- Ossos: afinidade pelo cálcio. Exemplo: tetraciclina, por isso que ela não é recomendada
para gestantes, crianças pequenas (pode gerar problemas dentários).
- Núcleo dos hepatócitos: ácidos nucléicos. Exemplo: droga antimalárica – mecaprina

- Término do efeito do fármaco.

- Fármacos altamente lipossolúveis.

- Exemplo: tiopental (foi explicado anteriormente).

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA E PLACENTÁRIA

- Existem tecidos que tem maior proteção contra a chegada de medicamentos. Por exemplo,
o SNC tem a barreira hematoencefálica, a placenta possui a membrana placentária.

- Esses locais são ricos em junções de oclusão que mantêm as células interligadas entre si,
impedindo a passagem de diversas substâncias.

Exemplo 1: existem medicamentos anti-histamínicos que causam sono e outros não. Toda
vez que eles conseguirem atravessar a barreira hematoencefálica e se ligar no receptor H1
da histamina, vai gerar como efeito colateral o sono. Os anti-histamínicos que não causam
sono, são aqueles cuja estrutura molecular não permite que ele atravesse a barreira
hematoencefálica.

Exemplo 2: as penicilinas são antibióticos que não atuam no SNC. É uma molécula grande
que não atravessa a barreira hematoencefálica. Mas, um dos medicamentos usados no
tratamento de meningite é a penicilina. Porque, quando o paciente possui meningite, suas
meninges estão inflamadas. No processo inflamatório, há uma maior permeabilidade, e o
medicamento consegue ultrapassar a barreira, chegar no SNC e eliminar essa bactéria. Se
estivesse intacta a barreira, o medicamento não conseguiria passar.

- É um parâmetro farmacocinético importante aqui.

- Também é chamado de volume aparente de distribuição.

- Ele é dado em L/Kg ou mL/Kg, vai depender do medicamento.

- É usado para estimar a capacidade que o medicamento tem de sair da corrente sanguínea
e atingir um determinado tecido para exercer o seu efeito farmacológico.
Exemplo: eu tenho 2 medicamentos e, pelo efeito farmacológico do medicamento, eu posso
dizer se seu Vd é alto ou baixo.

Medicamento A: fica 95% ligado às proteínas

Medicamento B: porcentagem de ligação de 30%

 Qual desses 2 medicamentos tem maior volume de distribuição?

O medicamento B. Se ele tem uma porcentagem de ligação baixa às proteínas plasmáticas,

ele fica mais livre, vai chegar mais facilmente no tecido e a tendência é ter alto Vd.

 Quanto menor for a porcentagem de ligação às proteínas plasmáticas do medicamento,

maior vai ser o seu Vd, pois ele tem facilidade de chegar no tecido.

 Medicamento com alto Vd, é aquele que sai muito facilmente da corrente sanguínea e vai
ser distribuído ao tecido, ou seja, esse medicamento tem baixa ligação às proteínas.

 Medicamento com baixo Vd tem baixa distribuição para o tecido, pois ele tem dificuldade
de ir para a corrente sanguínea. Ou seja, tem alta porcentagem de ligação às proteínas.

 Chega um paciente no hospital que tentou suicídio e está com intoxicação. Você precisa
tratar isso. Existem várias formas de tratar uma intoxicação. Se o paciente tomou, você pode
fazer uma lavagem gástrica, mas não vai ter um efeito tão bom, porque se o paciente tem
sintomas, ele já foi absorvido, já está na corrente sanguínea. Você vai lavar para evitar que
mais medicamento caia no sangue.

Você pode usar um antagonista, se tiver, porque ele vai impedir que o medicamento
se ligue no seu receptor. No caso do exemplo, não tem antagonista.

Você decide fazer uma hemodiálise, se você filtrar o sangue, remove a molécula do
fármaco e o paciente sai da intoxicação. Mas, para escolher isso, vai depender do Vd do
medicamento. Se o medicamento tiver um alto Vd, a hemodiálise não será interessante para
tratar, pois ele tem alta capacidade de distribuição e o medicamento já não vai estar mais
no sangue e sim no tecido. Quando ele tiver Vd baixo, tende a ficar no sangue e a
hemodiálise é o tratamento recomendado.

Cada medicamento tem um protocolo para intoxicação. E, para saber a melhor forma,
precisamos saber dos parâmetros farmacocinéticos.

 O efeito farmacológico, ação de uma determinada droga cessa apenas quando toda a
droga das proteínas transportadoras plasmáticas e dos tecidos de deposito tiverem sido
removidos e a fração livre tiver sido eliminada do plasma.
 Biotransformação
- Depois que o medicamento exerce o seu mecanismo de ação, não tem mais necessidade
dele continuar no nosso organismo. Então, dentro da farmacocinética temos duas etapas de
eliminação: biotransformação e excreção.

- Biotransformação é sinônimo de metabolização. Metabolismo é um termo mais antigo.

- Biotransformação é um conjunto de reações químicas que ocorrem em determinado

órgão ou organismo (geralmente no fígado, que é o principal órgão biotransformador) onde
os medicamentos serão transformados quimicamente, quando isso acontece, o
medicamento vai gerar um produto chamado de metabólito. Esse metabólito pode ter um
efeito farmacológico aumentado ou diminuído.

- Após biotransformação, o metabólito pode ser ativo, ou seja, permanece com atividade
biológica. Mas, na maioria das vezes, um medicamento ao ser biotransformado vai se tornar
um metabólito inativo.

 Um dos principais intuitos da biotransformação é preparar o medicamento para ser

excretado. Porém, existem situações em que, ao ser metabolizado, o medicamento vai gerar
metabolito ativo que continua exercendo efeito farmacológico.

- A biotransformação pode acontecer em vários locais, sendo o principal o fígado. Mas

também ocorre nos rins, pulmões, pele, mucosa intestinal, plasma sanguíneo.

- O fígado é o principal órgão metabolizador porque ele é um órgão rico em enzimas, possui
uma grande quantidade e variedade enzimática. Mas em qualquer lugar do corpo que tiver
enzimas, o medicamento pode ser biotransformado.

Exemplo 1: No sangue tem a enzima acetilcolinesterase, a qual pode biotransformar

medicamentos que possuem características químicas parecidas com a da acetilcolina.

Exemplo 2: Propofol, anestésico geral muito usado na clínica. Também é endovenoso assim
como o tiopental, porém ele é o mais usado porque ele pode ser usado para induzir e para
manter a anestesia. O paciente não vai ter efeito residual pós-cirúrgico, porque a sua
biotransformação é muito rápida. Isso acontece, pois, além de ser biotransformado no
fígado, ele também é biotransformado em outros locais: pulmão (ao passar pelos vasos
pulmonares é biotransformado). Ele gera um metabólito inativo, consequentemente o
próximo passo é ser excretado.
Exemplo 3: Paciente usa medicamento por via oral. O medicamento passa pelo TGI e quando
chega no intestino, antes de cair na corrente sanguínea ele pode ser biotransformado. O
nome farmacológico disso é metabolismo de primeira passagem.

Metabolismo de primeira passagem: medicamento vai ser metabolizado antes de cair na

corrente sanguínea. Isso não é a ordem cronológica da farmacocinética.

 Se o medicamento sofre um intenso metabolismo de 1ª passagem, a biodisponibilidade

desse medicamento estará aumentada ou diminuída?
* Biodisponibilidade é a quantidade de medicamento que chega no sangue para ser
utilizado, então, se o medicamento sofre intenso metabolismo de 1ª passagem, ele tem
menor biodisponibilidade, e a dose administrada deve ser maior.

- Normalmente, só os medicamentos usados por via oral sofrem metabolismo de primeira

passagem, mas isso não quer dizer que todo medicamento administrado por via oral sofre
esse metabolismo.

- No metabolismo de primeira passagem também pode acontecer de, quando chegar no

intestino, o medicamento cair na veia porta hepática.

* Veia porta hepática: leva sangue do intestino para o fígado.

- Quando isso acontecer, o medicamento vai para o fígado antes de cair na circulação
sistêmica e também sofre metabolismo de primeira passagem.

- Medicamentos administrados por via endovenosa, sublingual e retal não sofrem

metabolismo de primeira passagem. Já em outras vias, ele pode sofrer.

- Então, dependendo da via de administração e da estrutura química de cada medicamento,

alguns podem ter efeito de primeira passagem.

- Medicamento já exerceu o seu mecanismo de ação e chega no fígado para ser

biotransformado.

- Na maioria das vezes, ao ser biotransformado o medicamento vai gerar metabólitos

inativos que serão excretados do corpo (rim, fezes, suor, lágrima).

Exemplo 1: midazolam é um benzodiazepínico, quando ele é biotransformado gera um

metabolito inativo que será excretado.

Exemplo 2: morfina, cloranfenicol, propranolol.

- Mas existem medicamentos que ao serem biotransformados vão gerar metabólitos ativos.
A droga é ativa, liga no seu receptor e exerce seu efeito de ação. Depois disso, ela é
metabolizada e libera metabólito ativo que novamente liga no receptor e continua
exercendo a sua função.

Exemplo: o diazepan é um benzodiazepínico que diminui ansiedade e causa sono. Ele é uma
droga ativa que ao ser metabolizado gera metabólito nordiazepan que também é ativo e
tem os mesmos efeitos do diazepan.

Exemplo 2: fenacetina (paracetamol), amitriptilina (nortriptilina).

 Midazolam ou Diazepam qual tem maior meia vida de eliminação? Diazepam, ele demora
mais para ser excretado, pois seu metabólito é ativo.

- Um dos principais fatores que fazem a meia vida de um medicamento ser grande ou não,
é a geração de metabólitos ativos ou inativos. Quanto mais metabólitos ativos o
medicamento gerar, maior a sua meia vida de eliminação e, consequentemente, maior a sua
duração de ação.

 A meia vida de eliminação do metabólito, não necessariamente é a mesma meia vida da

droga inicial. Pode ser maior ou menor. Exemplo: fluoxetina tem meia vida de 7 dias e seu
metabólito tem mais de 10 dias.

 Para fazer uma endoscopia, seda o paciente com benzodiazepínicos. Qual é mais
interessante para ser administrado, midazolam ou diazepam? Como a endoscopia é um
procedimento rápido, o mais indicado é o midazolam. Se você usar diazepam, ao acabar o
procedimento o paciente vai continuar com sono.

- Às vezes o paciente toma uma droga inativa, e depois que o medicamento é

biotransformado ele gera um metabólito ativo. Isso é o pró-fármaco (pró-droga).

Exemplo 1: prednisona é um glicocorticoide usado para tratar doenças autoimunes, anti-

inflamatório. Mas ela não tem atividade nenhuma, quem tem é o seu metabólito, a
prednisolona que é a droga ativa.

Exemplo 2: Outro exemplo é a levodopa que é usado para o tratamento do Parkinson, uma
doença neurodegenerativa. A sua fisiopatologia é na via dopaminérgica, chamada de via
nigroestrital. Nessa doença, o paciente tem morte neuronal dos neurônios dessa via. Como
esses neurônios produzem dopamina, sua principal fisiopatologia é diminuição dos níveis
de dopamina. Se o paciente tem pouca dopamina, o interessante seria administrar dopamina
no paciente, mas não existem comprimidos de dopamina. Porque, quando o paciente toma
a dopamina e ela cai no sangue, ela não consegue ultrapassar a barreira hematoencefálica e
chegar no SNC. Então, o paciente toma comprimidos de levodopa que é um precursor
dopaminérgico. É uma substância que ultrapassa a barreira e quando chegar no SNC é
biotransformada e se transforma em dopamina.

- Existem medicamentos com ausência de metabolismo, ou seja, que não precisam ser
biotransformados para serem excretados do organismo. Quando o medicamento for 100%
eliminado de forma inalterada pelos rins, ele está sendo eliminado pela urina sem ter
alteração, isso quer dizer que ele está sendo excretado sem passar pelo fígado.

Exemplo 1: A metformina é um padrão ouro no tratamento de DM2 para diminuir a glicemia.

Ela é metabolizada pelos rins sem sofrer metabolismo hepático. Isso é interessante para
pacientes que tem problema hepático. Mas, se algum paciente tiver problema renal, vai ter
concentração plasmática de metformina aumentada e o paciente vai ter riscos de apresentar
hipoglicemia.

* Às vezes o paciente usa a dose normal do medicamento e tem um efeito aumentado, isso
se deve a um problema na metabolização ou na excreção.

Exemplo 2: óxido nitroso, é um anestésico inalatório. Ele é 99,9% eliminado pelo ar, exalado
do pulmão sem sofrer biotransformação. Não depende do fígado para ser transformado,
assim como as penicilinas.

 Então, nem todos os medicamentos precisam ser metabolizados para serem eliminados.

- O fígado é o principal órgão biotransformador porque ele tem muitas enzimas.

- Quando o medicamento chega no fígado, pode sofrer dois tipos de reações químicas:

 Reação de fase I
 Reação de fase II

REAÇÃO DE FASE I

- Medicamento chega no fígado e sofre reação de oxidação, redução, hidrólise, ciclização ou

desciclização.

- A principal reação de fase I é a oxidação.

 O objetivo dessas reações é alterar a estrutura química do medicamento gerando
metabólitos ativos ou inativos.

REAÇÃO DE FASE II

- Conjugação com ácido glicurônico, acetilação, metilação, conjugação com glicina.

 O intuito dessas reações é aumentar a hidrosolubilidade da molécula, isso é feito para

facilitar a sua excreção pela urina.

- A principal reação dessa fase é conjugação com ácido glicurônico: porque é uma molécula
muito solúvel em água (hidrossolúvel).

 Essas reações acontecem no fígado, principalmente a de fase II porque a de fase I pode

acontecer em outros locais.

 Mas nem todo medicamento que chegar no fígado vai sofrer a reação de fase I e II. Isso
depende da molécula, da estrutura química do fármaco. Mas, normalmente, os
medicamentos passam pela reação de fase I e/ou fase II.

- No fígado, existe um conjunto de enzimas chamado de citocromo P450 (CYP450). Esse

conjunto de enzimas é responsável por metabolizar medicamentos. Dentro desse grupo
existem várias enzimas CYP2C8, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4.

- Essas enzimas são oxidantes, logo fazem as reações de oxidação da fase I.

- Cada uma das enzimas desse grupo é responsável por metabolizar um conjunto de
medicamentos.
- Algumas dessas enzimas, como a CYP2DC, podem sofrer variabilidade genética, ou seja,
pessoas podem ter quantidades diferentes dessas enzimas.

Exemplo: betabloqueador não deve ser usado como 1ª escolha em negros porque são mais
metabolizados e excretados rapidamente. Isso acontece porque a quantidade de CYP2DC é
maior e os betabloqueadores são metabolizados por essa enzima. Por isso que podemos ter
diferenças de respostas farmacológicas, um dos motivos de ocorrer isso, é a quantidade de
enzimas metabolizadoras.

 Quanto a metabolização, classificamos os pacientes em 3 grupos:

 Metabolizadores rápidos: tem uma quantidade de enzimas metabolizadoras maior,

biotransforma mais rapidamente e vai ser excretado mais rápido, tendo menor efeito
farmacológico.
 Metabolizadores lentos: possui menos enzimas metabolizadoras, logo o
medicamento demora mais para ser eliminado, ficando mais tempo no organismo.
 Metabolizadores selvagens: tem enzimas metabolizadoras na quantidade fisiológica,
ou seja, metaboliza na velocidade normal.

- Tem como fazer a dosagem enzimática dessas enzimas metabolizadoras. Isso não é uma
prática rotineira no Brasil, mas em alguns países, a dosagem dos medicamentos é
individualizada.

- Existe uma faixa etária específica, por volta de 8 a 10 anos que as crianças têm uma
quantidade de enzimas metabolizadoras maior do que de adultos. Com isso, a proporção
de dose para crianças nessas idades é maior do que para um adulto.

- A CYP3A4 metaboliza muitos medicamentos, destacando-se os contraceptivos hormonais

orais que são metabolizados em metabólitos inativos e serão eliminados. Também existem
anticonvulsivantes metabolizados por essa enzima, como o fenobarbital (gardenal).

- Alguns medicamentos são capazes de alterar a quantidade de enzimas metabolizadoras

do CYP450. Um exemplo é o fenobarbital, considerado um indutor enzimático, ou seja, é um
medicamento capaz de induzir, aumentar a quantidade de enzimas metabolizadoras. Quem
toma fenobarbital vai ter aumento de CYP3A4 no fígado. Isso acontece com outros
anticonvulsivantes também.

CASO CLÍNICO
 Uma paciente de 24 anos de idade recém diagnosticada com epilepsia. O neurologista
prescreveu o fenobarbital (anticonvulsivante indutor de CYP3A4), e ela tem uma melhora
clínica. Após alguns meses do uso, a paciente apareceu grávida. Isso aconteceu porque ela
tomava o fenobarbital junto com o contraceptivo oral. O fenobarbital por aumentar o
CYP3A4 aumenta o metabolismo do contraceptivo que começa a ser metabolizado e
excretado mais rápido. Consequentemente, seu efeito farmacológico diminui e ela
engravidou.

* Tem antibióticos que são indutores de CYP3A4 e aumentam o metabolismo do

contraceptivo. Mas a influência dos antibióticos em anticoncepcionais é explicada na maior
parte das vezes por um outro mecanismo.

- CYP2E1 metaboliza um grupo de medicamentos e também metaboliza o etanol. Quando

o paciente utiliza álcool de maneira crônica, ele tem uma indução de CYP2E1, e o álcool é
metabolizado mais rápido. Com isso, você se torna mais tolerante ao álcool e consegue
beber mais.

- Um medicamento que essa enzima metaboliza é o paracetamol. O paracetamol é um

analgésico que deve ser usado com cautela pois é hepatotóxico, ou seja, o seu metabólito
pode gerar danos ao fígado. Se tomamos paracetamol, ele é hepatotóxico acima de 4g para
pacientes que tem quantidade normal de CYP2E1. Agora, se o paciente tem CYP2E1 induzida,
o medicamento será metabolizado mais rápido, logo o paracetamol vai ser hepatotóxico em
doses menores que 4g.

CONSEQUÊNCIAS

↑ velocidade de metabolização do fármaco

↑ a depuração hepática do fármaco

↓ a meia-vida do fármaco

↓ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem inativos

↑ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem ativos

- Inibidores enzimáticos se ligam na enzima e não deixam outro medicamento ser

metabolizado.
- Então, os inibidores, inibem a enzima do CYP450.

- Omeprazol é um medicamento inibidor de várias enzimas, principalmente a CYP2C19.

Tanto o omeprazol quanto o diazepam são metabolizados por essa enzima. Quando o
paciente toma omeprazol junto com diazepam, o diazepam vai ter efeito farmacológico
potencializado. Isso acontece porque o omeprazol inibe a enzima que metaboliza o
diazepam, sendo assim, ele não será biotransformado e seu efeito será maior.

- Medicamentos indutores enzimáticos = aumentam as enzimas do citocromo.

- Medicamentos inibidores enzimáticos = se liga na enzima e não deixa outro medicamento

ser metabolizado.

 Qual é a interação que acontece entre omeprazol e clopidogrel? Qual o risco dessa
interação? Qual é a enzima envolvida nesse processo?
* Clopidogrel é um anti-agregante plaquetário

- O omeprazol é um medicamento utilizado para tratar hiperacidez gástrica, que inibe a

bomba de prótons, inibindo a síntese de ácido clorídrico. O clopidogrel é um pró-fármaco
anti-agregante plaquetário. O omeprazol inibe a enzima CYP2C19 que é responsável por
metabolizar e consequentemente ativa o clopidogrel. Sem essa ativação, não há a ação anti-
agregante plaquetária e pode formar trombo, levar a trombose ou infarto.

- A interação do omeprazol e do clopidogrel se dá em nível metabólico, onde ambos os

fármacos se utilizam das enzimas do CYP450 para seu metabolismo. Os inibidores de bomba
de prótons são metabolizados pela enzima CYP2C19 e co-substratos pela a CYP3A4, as quais
são também, as principais enzimas necessárias ao metabolismo e ativação do clopidogrel.
Sendo assim, essa associação reduz a capacidade do clopidogrel em inibir a agregação
plaquetária, podendo gerar sérios problemas cardiovasculares.

- E esta competição pela mesma via de metabolização, a qual é responsável pela ativação
reduzida do clopidogrel, se dá pela variabilidade genética interindividual do CYP2C19
através de mutações de perda de função do seu gene.

Referência: PONTES, João Luis Xavier de. Avaliação do risco da associação de clopidogrel
e inibidores de bomba de prótons: uma revisão de literatura. 2018. 39f. Tese –
UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA, João Pessoa, 2018.

Exemplo 1: cimetidina e diazepam: Usada para tratamento de hiperacidez gástrica,

diminuindo a produção de ácido clorídrico no estômago (bloqueador de receptor de
histamina) - é um dos principais inibidores enzimáticos, inibindo CYP2C19. Essa enzima
metaboliza diazepam, clodiazepóxido (benzodiazepínicos) e varfarina (anticoagulante oral).
Supondo um paciente que tome cimetidina e diazepam. Dessa forma, ao inibir a CYP2C19,
ela diminui a metabolização e excreção de diazepam (medicamento ativo), acumulando sua
concentração plasmática e sua atividade farmacológica - paciente pode então ter uma
depressão profunda do SNC.

Exemplo 2: cimetidina e varfarina: se usa cimetidina junto com a varfarina (medicamento

ativo), vai inibir a CYP2C19, inibindo metabolização da varfarina, diminuindo excreção,
aumentando concentração plasmática, levando a excesso da atividade farmacológica do
anticoagulante, gerando hemorragia/sangramento.

CONSEQUÊNCIAS

↑ incidência de toxicidade da droga

↓ velocidade de produção dos metabólitos

↑ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem inativos

↓ os efeitos farmacológicos se os metabolitos forem ativos

↑ as concentrações séricas do fármaco original livre e total

↓ a depuração total

↑ a meia-vida do fármaco

- Enzimas microssomais – REL.

- Enzimas não microssomais – plasma, lisossomas, mitocôndrias, citoplasma.

- Metabolização durante a passagem do local de absorção para o interior da circulação

sistêmica.

- Drogas administradas por via oral – mas não são todos os medicamentos usados por via
oral que sofrem metabolismo de primeira passagem.

- Determinação da biodisponibilidade.
 Propranolol, verapamil, salbutamol, fenobarbital, clorpromazina, etc.

INTESTINO

- Ex: utiliza um medicamento por via oral e no intestino já sofre ação das enzimas, sendo
biotransformado antes de cair na corrente sanguínea. Por isso, deve tomar uma dose mais
alta, para que o que caia na corrente sanguínea consiga exercer o efeito farmacológico.

- Ex: se um paciente A possui muita enzima de biotransformação no intestino e o paciente B

possui uma quantidade “normal”, no paciente A o efeito farmacológico vai ser menor,
gerando variedade em resposta.

- Há medicamentos que você toma por via oral, vai para intestino, depois cai na veia porta-
hepática, passa pelo fígado primeiro e já vai ser biotransformado, diminuindo seu efeito
farmacológico.

PELE

- Ex: adesivos transdérmicos - na pele tem enzimas de biotransformação, então até atingir a
corrente sanguínea o medicamento sofre efeito de primeira passagem.
- Depois de ser absorvido, cair na corrente sanguínea, o medicamento precisa ser distribuído,
ou seja, chega no tecido e liga nos seus receptores para exercer o seu mecanismo de ação.
Após ter o efeito farmacológico, o medicamento está ponto para ser excretado. Para isso,
passa pela biotransformação e excreção.

- Excreção é a última fase da farmacocinética. Todo medicamento administrado precisa ser

excretado. As substâncias lipossolúveis dependem do processo de biotransformação para
serem excretados.

- Existem medicamentos que são excretados de maneira inalterada, sem passar por
biotransformação. Geralmente esses medicamentos são os hidrossolúveis.

- O principal órgão responsável pela excreção dos medicamentos são os rins. Ou toda a sua
parte é excretada pela via renal ou uma parcela dele vai ser excretado na urina.

- Se os rins não estiverem em bom funcionamento, o medicamento não vai ser excretado
como deveria e, mesmo sendo usado em doses terapêuticas, o paciente vai ter uma
toxicidade, pois o medicamento não é excretado e se acumula no organismo.

- Mas existem medicamentos que podem ser eliminados pelos pulmões, através do ar
exalado.

- O medicamento pode ser excretado por qualquer secreção do organismo: bile, suor,
lágrimas, saliva.

- Existem fármacos que tem efeito colateral de produzir gosto metálico na boca. Por
exemplo, o zolpiclone é um hipnótico usado para induzir o sono em pacientes que tem
insônia. Esses medicamentos são fármacos usados para substituir os benzodiazepínicos que
causam dependência e tolerância aos pacientes. O zolpiclone, zeleplone, zolpidem (drogas
Z), deixa esse gosto amargo na boca. Isso se deve porque uma fração dele é excretado pela
saliva.

- Medicamentos podem ser excretados até mesmo pelo leite materno. E alguns
medicamentos podem ser excretados de maneira inalterada pelo leite. Por exemplo:
benzodiazepínicos podem ser excretados pelo leite materno. Com isso, o bebe toma o
metabolito inativo ou ativo e começa a ficar letárgico, por conta de uma depressão do SNC.

- As fezes também podem excretar medicamentos.

- O néfron é a parte funcional do rim.

- O sangue que chega nos rins vai ser filtrado pelo glomérulo renal. As moléculas menores
passam pela filtração glomerular (FG) e caem no tubo. Algumas moléculas passam por
filtração, outras por secreção tubular (ST) e à medida que essas moléculas chegam nos
túbulos vai ser formada a urina que será eliminada.

- O medicamento que circula a corrente sanguínea também vai chegar no glomérulo renal.
Ele vai chegar no túbulo por formas variadas de acordo com o fármaco.

- Se o peso molecular for pequeno o medicamento é filtrado e passa pelo glomérulo renal.
Para isso, as moléculas têm que ter até 20.000 Da ou 20 kDa. As moléculas maiores que isso
não são filtradas.

- Moléculas maiores chegam no tubo por secreção tubular. No tubo existem proteínas
transportadores de substâncias ácidas e básicas. Essas proteínas transportam substâncias do
sangue para o tubo. Se o medicamento estiver ligado à albumina, ele não consegue ser
filtrado e passa pelas proteínas transportadoras.

- Esses transportadores são para substâncias endógenas e exógenas. Por exemplo: Ácido
úrico está presente no nosso organismo e precisa ser excretado. Ele é excretado por meio
de secreção tubular e consegue alcançar o tubo por meio de uma proteína transportadora
de substância ácida.

 Transportadores ácidos e básicos facilitam o processo de secreção tubular.

- Se o paciente estiver usando furosemida, diurético de caráter ácido, ele cai na corrente
sanguínea e seu local de ação é o rim. A furosemida passa para o túbulo renal graças ao
transportadores de substâncias ácidas e exerce seu mecanismo de ação na Alça de Henle.
Existem casos relatados de pacientes que usam furosemida por tempo longo e podem
desenvolver casos de gota como consequência.

- Gota: processo inflamatório nas articulações por acúmulo de ácido úrico.

- A furosemida é ácida e vai competir os transportadores com o ácido úrico para poder cair
no túbulo renal. Nesse caso, quem ganha é a furosemida porque ela é usada na forma de
medicamento tem mais quantidade e concentração. Ela passa para o túbulo e exerce a sua
função. Mas o ácido úrico vai ficar acumulado no sangue e organismo do paciente gerando
os quadros de gota. O mesmo ocorre com a hidroclorotiazida. Esses diuréticos ácidos têm
risco de causar gota no paciente, devido a competição pelos transportadores de
substâncias ácidas.
- Existem medicamentos como as penicilinas (grupo de antibióticos). As penicilinas quando
usadas em associação com os probenecidas (usado para tratamento de gota), ambas são
substâncias ácidas. Quando usamos esses 2 medicamentos, elas competem pelo
transportador no túbulo renal e quem ganha é a probenicida. A penicilina como
consequência aumenta a sua concentração plasmática. Alguns clínicos para aumentar a ação
e efeito da penicilina, prescrevem esses dois medicamentos de forma associada,
propositalmente. Isso gera uma interação medicamentosa benéfica, pois aumenta a
concentração plasmática e o tempo de ação da penicilina, que fica mais tempo no sangue
para combater a bactéria.

 Nem sempre as interações medicamentosas são maléficas.

 As proteínas transportadoras não transportam apenas um fármaco, mas sim um conjunto

de substâncias (endógenas e exógenas) e isso pode gerar competição.

Então, o fármaco passa para o túbulo por filtração, se seu tamanho permitir, ou por
secreção tubular. Mas, nesse caso, há risco de competição por substâncias
endógenas e exógenas.

- Após chegar no túbulo renal o medicamento pode sofrer 2 destinos: ou vai ser excretado
pela urina ou vai sofrer reabsorção tubular.

- Reabsorção tubular (RT) é a volta do medicamento do túbulo renal para a corrente

sanguínea. Isso acontece com medicamentos pequenos, característica lipossolúvel leve, se
não estiver ionizado. Ele consegue ultrapassar membranas e voltar para a corrente
sanguínea.

- No túbulo renal está formando a urina, que normalmente, tem um pH levemente ácido,
entre 5,5 e 7. O medicamento que chegou no túbulo renal tem caráter ácido. Medicamentos
ácidos quando estão em ambiente ácido ficam não ionizados. Se o pKa do medicamento for
de 7,4, no pH da urina ele vai estar não ionizado, ou seja, sem carga. Se ele estiver sem carga
e tiver peso molecular pequeno, ele consegue voltar para a corrente sanguínea.

Exemplo: um paciente tentou suicídio com um fenobarbital e esse medicamento já foi

absorvido e exerceu seu mecanismo de ação. Primeiro, faz um suporte cardiorrespiratório
para manter o paciente vivo. Precisa-se conhecer as características do fármaco: é ácido, tem
pKa de 7,4 e que já foi absorvido. Não dá para usar carvão ativado, lavagem gástrica. Seria
interessante usar um antagonista, mas não existe. Se o medicamento já foi distribuído, não
adianta fazer a hemodiálise também. Um recurso é mudar o pH da urina: se tornar a urina
básica, o medicamento ácido vai ficar ionizado e não será reabsorvido, logo será excretado
na urina. Ou seja, nesse caso estamos forçando a eliminação desse medicamento. A principal
forma de tratar a intoxicação por fenobarbital é a alcalinização da urina. Para isso,
administra-se bicarbonato por via intravenosa. Mas, se o paciente não tiver função renal boa,
fazemos a hemodiálise.

Então, intoxicação por fármacos ácidos, de maneira geral, vamos alcalinizar a urina
com uso de bicarbonato intravenoso. Isso será primeira escolha em fármacos que não
possuem antagonista.

Se a intoxicação for por fármacos básicos, acidificamos a urina com o uso de ácido
ascórbico (vitamina C), por exemplo.

Medicamento ácido Medicamento básico

pH > pKa = predomina a forma pH > pKa = predomina a forma não

ionizada ionizada

pH < pKa = predomina a forma não pH < pKa = predomina a forma

ionizada ionizada

- Sempre que tiver a opção, usamos o antagonista porque a resposta é mais rápida.

- Benzodiazepínicos possuem antagonistas, o flumazenil.

- Quando não sabemos que conduta tomar, há uma central de intoxicação funcionando 24h,
que você pode ligar e eles te auxiliam no tratamento.

- Conhecer a função do rim é muito importante para a excreção do medicamento. Para isso
existem exames para avaliar essa função renal e, se for necessário, ajustar a dose do
medicamento.

- Esse exame é o clearance renal de creatinina, usado para avaliar a função renal do paciente.
Isso é importante para saber se o paciente tem capacidade de excreção do fármaco (se não
tiver, deve ajustar a dose), se o medicamento for nefrotóxico devemos saber o quanto aquele
rim foi lesado, etc.

- Clearance significa depuração. Ao fazer esse exame estamos vendo qual é a capacidade
do rim de eliminar a creatinina em um volume específico de sangue por uma unidade
específica de tempo.
- O valor de referência varia de acordo com a idade (crianças, adultos e idosos), sexo. Mas
uma média de valor normal para adultos é de 90 a 120 ml/min.

- Se o clearance estiver baixo significa que o paciente não está conseguindo remover a
creatinina na quantidade adequada. Isso mostra que a função renal não está boa.

 Quanto menor o clearance de creatinina, menor é a função renal do indivíduo e menor a

sua capacidade de excreção.

- Se o medicamento depende do rim para ser excretado e a função renal é comprometida, a

dosagem deve ser reavaliada

Exemplo: paciente usa um antibiótico da classe dos aminoglicosídeos (como a neomicina)

que dependem do rim para serem excretados e que também são nefrotóxicos. Se o clearance
estiver bom (100ml/min) a dose usada é de 100% a cada 24 horas, ou seja, a dose normal.

- Se o clearance cair para 75ml/min, a função renal está um pouco comprometida e vamos
usar 75% da dose total, a cada 24 horas e assim vai.

- Se o clearance cair para 20ml/min, usa-se 80% da dose, a cada 48h, ou seja, em dias
alternados.

- É necessário fazer isso para não acumular o antibiótico no organismo do paciente e gerar
consequência. Isso é chamado de algoritmo: a dose é calculada baseada no clearance de
creatinina. Isso não é feito para todos os medicamentos, apenas aqueles que dependem
muito do rim para ser excretado e que também sejam nefrotóxicos.
 Por serem nefrotóxicos, não devem ser primeira escolha. Só são usados em infecções
muito fortes em que outro antibiótico não teve efeito.

 Dependendo do antibiótico é uma lesão irreversível, em outros casos não.

- Farmacologia é subdividida em 2 grandes áreas: farmacocinética e farmacodinâmica.

- Farmacodinâmica: estudo do mecanismo de ação dos

medicamentos. É o estudo da interação que ocorre entre a
molécula do medicamento e a estrutura do meu organismo.
Nesse caso, o medicamento pode se ligar em receptores
presentes em uma célula e consequentemente causa alterações
fisiológicas e bioquímicas intracelulares. Essas alterações
intracelulares culminam no efeito farmacológico.

- Isso significa que nenhum medicamento é capaz de produzir

efeito farmacológico, se ele não estiver interagindo com o nosso
organismo. Nenhum fármaco é capaz de gerar efeito
farmacológico, a não ser que esteja interagindo com o organismo
do paciente.

- Os fármacos são moléculas que interagem com componentes moleculares específicos de

um organismo produzindo alterações bioquímicas e fisiológicas dentro desse organismo, ou
seja, interagem com os receptores.

- A ação geral dos fármacos podem ser de dois tipos:

 Não criam funções biológicas

 Modificam funções já existentes

- Quando o medicamento se liga no seu receptor, ele pode produzir 4 tipos de efeitos
diferentes:

1) Benéficos ou terapêuticos
2) Adversos, colaterais ou tóxicos
3) Fracos e ausentes: tolerância, taquifilaxia, etc
4) Combinados das drogas
 EFEITOS BENÉFICOS

- Toda vez que administramos um medicamento no paciente, esperamos que ele tenha um
efeito benéfico.

- É um efeito esperado de um medicamento.

- Quando o medicamento se liga no seu receptor, ele é capaz de produzir uma atividade
intrínseca, isso é a capacidade da droga de produzir um efeito farmacológico quando ligada
ao seu receptor.

- Quando falamos de efeito farmacológico, temos que lembrar de 2 parâmetros

farmacológicos importantes: potência e eficácia.

POTÊNCIA

- É a capacidade do medicamento produzir um efeito farmacológico na menor dose possível.

Isso significa que quando um fármaco é muito potente, é necessário usar baixas doses para
ter um efeito farmacológico interessante. Fármaco pouco potente, pode produzir efeito
farmacológico, desde que eu utilize em uma dose maior.

Esse gráfico representa 3 medicamentos diferentes. Ele mostra a dose x efeito. Se eu quiser
um efeito de 50% do medicamento, para o medicamento A preciso de uma dose X, para
obter o mesmo efeito com o fármaco B precisamos de uma dose maior, e para o fármaco C
precisamos de uma dose maior ainda. Com isso, concluímos que o fármaco A é o mais
potente dentre os 3, porque ele precisa de uma dose menor para ter o seu efeito.

EFICÁCIA

- É a capacidade do medicamento produzir uma resposta farmacológica desejada.

- Quando o medicamento é muito eficaz, significa que ele produz um efeito farmacológico
maior, mais intenso.

O fármaco A tem curva mais alta, isso significa que, ao utilizar doses crescentes desse
medicamento, o efeito farmacológico cresce podendo atingir 100%. Já o fármaco B, mesmo
com aumento das doses ele atinge um platô de quase 50% de efeito, logo, o fármaco A é
mais eficaz que o fármaco B.

 Qual desses medicamentos é o mais potente? Fármaco A, pois ele precisa de uma dose
menor para ter um efeito farmacológico.

 Qual desses medicamentos é o menos potente? Fármaco C, precisa de uma dose maior,
para ter o seu efeito.
 Qual desses medicamentos tem maior eficácia? Eficácia é igual para A e B, porque a altura
da curva é igual e atingem o mesmo platô

* Potência tem a ver com dose: quanto menor a dose administrada, maior a sua potência.

* Eficácia tem a ver com a produção de um efeito farmacológico, o mais eficaz produz efeito
farmacológico maior.

Exemplo: temos o analgésico paracetamol e a morfina. Morfina produz analgesia mais

intensa que o paracetamol, então ela é mais eficaz que o paracetamol.

EFEITOS ADVERSOS

- Também chamados de efeitos colaterais.

- São divididas em 2 tipos:

1) Reações adversas previsíveis que ocorrem em pacientes normais

2) Reações adversas imprevisíveis que ocorrem em pacientes hipersensíveis

REAÇÕES ADVERSAS PREVISÍVEIS QUE OCORREM EM PACIENTES NORMAIS

- Pacientes normais = sem hipersensibilidade a medicamentos, ou seja, que não tenham

alergias à medicamentos.

- Previsível é quando temos a capacidade de saber que essa reação pode acontecer.

- Acontecem por vários motivos.

A) Toxicidade por superdose:

- Acontece ou quando o paciente usa uma dose elevada, ou quando o paciente usa dose
terapêutica e por ele ter dificuldade de eliminação, o medicamento acumula e aumenta a
concentração plasmática, produzindo toxicidade.

B) Efeitos colaterais:

- Podem acontecer devido à falta de seletividade e especificidade do medicamento a um

receptor.
- Quanto mais seletivo e específico um medicamento for para o seu receptor, maior será a
capacidade de ele produzir um efeito farmacológico sem produzir efeitos colaterais.

Exemplo: temos dois medicamentos, um deles é a atropina, medicamento anticolinérgico

que bloqueia os receptores muscarínicos do organismo. A atropina é um medicamento que
tem alta especificidade, porque se liga apenas a receptores muscarínicos de acetilcolina.
Porém, tem baixa seletividade, uma vez que os receptores muscarínicos existem de vários
tipos: M1, M2, M3, M4, M5, que se diferencia pela localização no nosso organismo. Exemplo:
M1 estão no SNC, M2 no coração, M3 no músculo liso (brônquios, intestino, bexiga) e
glândulas. Ele tem baixa seletividade, pois se liga em todos os receptores muscarínicos do
organismo. Então, se eu quiser usar a atropina para facilitar um processo de intubação, pois
ela diminui a secreção do trato respiratório, ela vai agir dessa forma bloqueando os
receptores de acetilcolina do trato respiratório, mas como ela se liga em outros receptores
além daquele presente no trato respiratório, ela vai produzir efeitos colaterais, devido a sua
baixa seletividade.

Exemplo 2: a clopromazina é um antipsicótico usado para tratar a esquizofrenia. O seu efeito

farmacológico é bloquear os receptores dopaminérgicos no SNC. Na imagem é
representado os receptores muscarínicos, alfa-adrenérgicos (presente nos vasos)
dopaminérgicos e histaminérgicos (SNC e perifericamente). A psicose é ocasionada devido
ao excesso de dopamina no SNC, ao inibir o seu receptor, o paciente tem melhora dos
sintomas. Mas esse medicamento, também bloqueia esses outros receptores citados acima.
Então, esse medicamento traz muitos efeitos não esperados, pois além de ser pouco seletivo,
é pouco específico.
Seletividade

- Propriedade que o fármaco tem de produzir o menor número de efeitos possíveis. Ex:
Atropina (muito específicos e pouco seletivos – muitos órgãos).

Especificidade

- Capacidade que o fármaco tem de se ligar ao menor número de sítios específicos. Quanto
maior a especificidade, maior o número de pontos de união no sítio receptivo. Se ligar no
menor número de receptores. Ex: propranolol

Índice terapêutico ou margem de segurança

- Fornece o quão seguro o fármaco é.

- É calculado com a seguinte fórmula:

TD = dose tóxica para 50% dos pacientes

ED = dose eficaz

- Quanto maior o IT do medicamento, maior a sua margem de segurança.

- Se o TD for alto, o IT também será alto. Ex: 1000/100 = 10; 10/10 = 1. Consequentemente,
se a dose tóxica for alta, o medicamento é considerado seguro.

- Mostra a dose x resposta de um medicamento

hipnótico. Se você usar 100 microgramas de um
medicamento hipnótico ele produz 50% de uma
resposta que é a sonolência.

- Se usar uma dose de 260 microgramas,

produzira morte em 50% dos pacientes.

- Então, a distância entre a dose eficaz 50 e dose

letal 50, é chamado de índice terapêutico.
Quanto maior essa distância, maior o IT, maior a
margem de segurança.

C) Efeitos secundários ou indiretos:

- Às vezes, o medicamento pode ser usado pelo paciente para tratar uma doença específica,
mas ele pode ocasionar o aparecimento de outra doença.
- Consequência da ação farmacológica primária do fármaco.

- Aparecimento de outra doença.

Exemplo 1: uso de antibióticos para tratar infecções. Como consequência disso, paciente
pode desenvolver a Colite pseudomembranosa. Um dos antibióticos mais usados na clínica
que podem causar esse problema é a clindamicina, ampicilina e cefalosporinas. A
clindamicina, além de eliminar as bactérias do foco infeccioso, também elimina algumas
bactérias do trato gastrointestinal, não são todas, porque algumas bactérias intestinais são
resistentes a esse antibiótico, como o clostridium difficile. Porém muitas outras bactérias
intestinais serão eliminadas, isso faz com que o clostridium tenha uma maior fonte de
alimentação, porque não tem outras bactérias para concorrer a nutrientes. Esse clostridium
multiplica, libera uma toxina que causa inflamação no cólon: colite pseudomembranosa.

- Essa colite só surgiu como uma ação secundária ao uso da clindamicina.

Exemplo 2: paciente usa glicocorticoide (como a beclometasona) na forma de bombinha

para asma. Se esse uso é incorreto e o glicocorticoide permanece na cavidade orofaríngea,
o glicocorticoide diminui a imunidade e a cândida presente na orofaringe pode multiplicar
causando no paciente, candidoses orofaríngeas.

Exemplo 3: Aidéticos (trimetroprima + sulfametoxazol): rash

cutâneo.

REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS QUE OCORREM EM PACIENTES HIPERSENSÍVEIS

- Pacientes hipersensíveis = pacientes que possuem reações alérgicas.

- Imprevisíveis = muitas vezes não imaginamos que essas reações vão acontecer.

A) Intolerância do paciente ao medicamento:

- Mesmo em pequenas doses, o paciente pode apresentar efeitos adversos que só

apareceriam em “pacientes normais” em altas doses.

Exemplo: existem pacientes que ao usar o ácido acetilsalicílico (AS) vão apresentar um
zumbido no ouvido. Esse zumbido geralmente aparece em casos de intoxicação. Quando
um paciente, ao tomar a dose farmacêutica do AS, sentir esse zumbido, significa que ele é
intolerante ao AS. Isso é imprevisível, não podemos prever que vai acontecer com o
paciente.
B) Reações idiossincrásicas:

- São reações individuais, inespecíficas, inesperadas de um determinado medicamento para

um determinado paciente.

- É uma resposta anormal, que não é apresentada pela maioria dos pacientes.

- Porém, existem indivíduos que podem ter reações adversas específicas a determinados
medicamentos. Isso não pode ser considerado uma reação alérgica. Não é uma reação de
hipersensibilidade, mas sim uma reação idiossincrásica.

C) Reações alérgicas e pseudo-alérgicas:

- É a reação inespecífica mais comum.

- Acontecem em número limitado de pacientes, são imprevisíveis, muitas vezes o paciente

nem sabe que tem alergia aquele medicamento.

- É uma resposta do nosso sistema imunológico frente a utilização ou exposição a uma

determinada droga.

- Existem medicamentos que podem gerar a reação alérgica cruzada.

Reação alérgica cruzada

- Alguns fármacos possuem estrutura química similar com outro medicamento.

- Por isso, pode acontecer de entrarmos em contato com um medicamento X e termos uma
hipersensibilidade, uma alergia por esse medicamento. E, ao entrar em contato com outro
fármaco similar a esse, o paciente pode desenvolver uma reação alérgica. Por isso que
precisamos estudar a estrutura química ou classificação farmacológica do medicamento.

- Toda penicilina tem uma estrutura básica: o anel beta-lactano que aparece em todas as
penicilinas. Isso significa que se eu tenho alergia a um medicamento com esse anel, eu posso
ter alergia a outros fármacos que possuem esse mesmo anel.

Exemplo: paciente tem alergia a amoxicilina, vou usar uma ampicilina nele? Não. Eu preciso
mudar a classe farmacológica, pois esses dois medicamentos são da classe das penicilinas.

RESPOSTAS AUSENTES OU FRACAS DAS DROGAS

- Efeitos fracos, nulo ou ausentes.

- Às vezes o paciente usa o medicamento e o seu efeito terapêutico não aparece. Isso pode
acontecer por 2 motivos principais:

1) Resistência a determinados medicamentos: existem alguns microrganismos que

podem gerar mecanismos de resistência contra determinados fármacos. Quem adquire
resistência é o microrganismo, não o nosso corpo.

2) Tolerância: aqui é o nosso organismo que desenvolve um mecanismo que diminui o

efeito farmacológico do medicamento. É a perda gradual do efeito do medicamento.

Exemplo: paciente tem insônia e usa uma dose X de um benzodiazepínico para dormir. Ele
utiliza todos os dias durante meses e tem uma resposta terapêutica. Depois de alguns meses
ou anos, essa dose será insuficiente para induzir o sono, com isso precisamos aumentar a
dose do fármaco. Quando precisamos aumentar a dose do fármaco dizemos que ele se
tornou tolerante ao medicamento.

- Tolerância não é intolerância.

- Os mecanismos de tolerância são 2 principais: um farmacocinético e outro

farmacodinâmico.

> Farmacocinético: o organismo induz as enzimas que metabolizam o fármaco, as enzimas

do CYP450, consequentemente, o medicamento será mais metabolizado, mais excretado e
o seu efeito farmacológico reduzido.

> Farmacodinâmico: o paciente tem uma dessensibilização dos seus receptores, ou seja, o
receptor perde a sensibilidade a ação do medicamento. Então, acontece uma perda gradual
do efeito.

 Taquifilaxia: além da tolerância esse é um outro termo importante. É uma perda rápida
do efeito farmacológico. Enquanto na tolerância essa perda demora meses ou anos, na
taquifilaxia essa perda pode acontecer em horas, dias ou até mesmo minutos. É uma
tolerância rápida.

3) Diagnóstico errado: se você faz um diagnóstico errado, você escolhe um medicamento

errado e a resposta terapêutica não é aquela que esperamos. Então é importante a realização
de uma boa anamnese, de um diagnóstico adequando antes de escolher o medicamento
para o paciente.

4) Desobediência do paciente ao regime terapêutico: alguns indivíduos não são

aderentes ao tratamento e não usam o medicamento de maneira adequada. Se o paciente
não é aderente, ele não atinge o steady state e o efeito farmacológico não é aquele esperado.
5) Medicamentos falsificados: a qualidade do medicamento é importante para garantir o
seu efeito farmacológico.

EFEITOS COMBINADOS DAS DROGAS

- Quando associamos alguns medicamentos, podemos ter sinergismo ou antagonismo.

SINERGISMO

- Quando 2 fármacos combinados tendem a ter um aumento da resposta farmacológica.

Sinergismo aditivo

- Os 2 medicamentos quando associados, terão um efeito farmacológico somados. Mas os

efeitos colaterais não se somam.

- Isso é interessante, pois ao aumentar a dose de um único medicamento, pode resultar em

aumento dos efeitos colaterais. Para evitar isso, fazemos o uso de dois fármacos associados
e usa uma dose mediana que vai resultar em efeitos colaterais reduzidos ou nulos.

Exemplo: Paracetamol (analgésico periférico) e codeína (analgésico opioide). Se usar o

paracetamol sozinho e a codeína sozinha, vamos ter efeitos analgésicos. Quando usamos os
dois juntos, esse efeito analgésico será somado, pois temos o efeito do paracetamol,
associado ao da codeína.

Sinergismo potenciador

- Um medicamento potencializa a ação do outro. Porém, quando são isolados um desses

fármacos não produz atividade farmacológica.

Exemplo: amoxicilina + clavulanato. A amoxicilina é um antibiótico, mesmo se usada sozinha.

Mas o clavulanato não. Ele só potencializa a ação da amoxicilina. Ele usado sozinho não tem
ação nenhuma. O clavulanato é usado, pois inibe a enzima produzida pela bactéria chamada
de beta-lactamase. Essa enzima é produzida pela bactéria e é capaz de degradar a estrutura
química da amoxicilina. Então, se usamos a amoxicilina isolada, a bactéria pode produzir essa
enzima e degradar a sua estrutura química. Se usa amoxicilina + clavulanato, o clavulanato
inibe a enzima beta-lactamase da bactéria e consequentemente, inibe a degradação da
amoxicilina que terá seu efeito potencializado.

ANTAGONISMO

- Podem ser de 4 tipos principais:

1) Antagonismo físico: uma substância se une fisicamente com outra substância e impede
seu efeito farmacológico.

Exemplo: paciente chega no hospital intoxicado por substância alcaloide que foi
administrada por via oral. Uma das formas de tratar é fazer o uso de carvão ativado, porque
ao chegar no TGI ele se complexa com os alcaloides e impede a sua absorção.

2) Antagonismo químico: uma substância reage quimicamente com outra substância e se

tem uma reação química, a substância vai ter sua estrutura alterada, perdendo a sua ligação
com o seu receptor.

Exemplo: quando 2 medicamentos são misturados na mesma seringa, ou solução fisiológica

o medicamento pode mudar de cor, ficar turvo ou precipitar. Isso significa que houve reação
química e com isso, um dos fármacos perde a sua estrutura química, não consegue se ligar
ao seu receptor e diminui o efeito farmacológico.

3) Antagonismo fisiológico: acontece quando um medicamento é capaz de produzir o

efeito contrário de um fármaco que o paciente já utiliza.

Exemplo: paciente usa glicocorticoide, em altas doses, por um longo período, para tratar
uma doença autoimune. O glicocorticoide aumenta a neoglicogênese, aumentando a síntese
de glicose elevando a glicemia, então é um medicamento hiperglicemiante. O diabético usa
insulina, que é hipoglicêmica. Sendo assim, o glucagon e a insulina são medicamentos
antagônicos e esse antagonismo é fisiológico.

4) Antagonismo mediado pelos receptores: existem medicamentos que são capazes de

atuar no receptor e bloqueá-lo de alguma maneira, impedindo que outros fármacos se
liguem a ele. Esse antagonismo pode ser competitivo e não competitivo (será explicado no
tópico abaixo).

FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS

- Não dependem de um receptor para gerar o seu efeito

farmacológico. Acontece com uma minoria de medicamentos.

- Pode gerar efeito por alteração da membrana plasmática (varia de

acordo com a solubilidade, ionização do medicamento). Então, existem
medicamentos que se acumulam na bicamada lipídica e altera a
capacidade dessa membrana de realizar transporte de algumas substâncias e íons. Exemplo:
anestésicos gerais.

FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS

- Esses medicamentos dependem de um receptor para exercer o seu efeito farmacológico.

- São chamados de agonistas ou antagonistas.

AGONISTAS

- Medicamento capaz de se encaixar no receptor farmacológico gerando uma resposta

farmacológica, biológica.

- Sua estrutura química é semelhante à substância endógena que deveria se ligar a esse
receptor.

Exemplo: agonista de dopamina, é um medicamento que tem estrutura química semelhante

à dopamina e pode se ligar num receptor assim como a dopamina se ligaria.

Agonista total ou natural

- Preenche totalmente o sítio de ligação do receptor e produz 100% de efeito biológico.

Agonista parcial ou modificado

- Se liga no sítio de ligação do receptor, mas esse encaixe não é perfeito. Com isso, a reposta
biológica é menor, em uma média de 50%.

ANTAGONISTAS

Antagonistas competitivos

- Aquele que compete com a substância endógena pela ligação no receptor.

Exemplo: antagonista dopaminérgico – compete com a dopamina pelo sítio de ligação.

Então, ele bloqueia o receptor e impede que a dopamina se ligue, e impede que ela exerça
a sua função. Logo, antagonistas bloqueiam a reposta biológica de um agonista endógeno.

Antagonistas não competitivos

- São aqueles que ao invés de se ligar no sítio de ligação, ligam em outra região do receptor,
como se fosse uma ligação
alostérica, e modifica a conformação
do receptor. Com isso, o agonista
endógeno não consegue se encaixar,
mas não por uma competição e sim
por modificação na estrutura
química do receptor.
- Receptores: explicam os efeitos biológicos

- Geralmente, esses receptores são segmentos de proteínas, mas também podem ser centros
ativos, ácidos nucléicos, complexos lipoproteicos. Não quer dizer que todos os receptores
farmacológicos são proteicos, mas a maioria sim.

- Os receptores podem estar presentes na membrana das células (receptores de membrana)

e existem também os receptores intracelulares. Existem medicamentos grandes o suficiente
para não conseguir entrar na célula e ligar nos receptores intracelulares. Nesses casos, ele se
liga em receptores presentes na membrana celular.

- A maioria dos receptores são de membranas. Quando o medicamento se liga no seu

receptor, ele vai culminar em uma série de alterações intracelulares e, como consequência
dessas alterações, temos a resposta farmacológica. Às vezes ao ligar no seu receptor o
medicamento pode ativar/inibir uma enzima, alterar síntese de proteínas, abrir/fechar canais
iônicos.

- Essas alterações bioquímicas e fisiológicas culminam numa resposta, ou efeito, chamado

de efeito farmacológico. Um medicamento não cria uma função no organismo, ele modifica
uma condição pré-existente: quando se liga no receptor ele promove o mesmo efeito que
uma substancia endógena, ou um efeito contrário.
- Os receptores não são específicos para os medicamentos. Os medicamentos agem em
receptores para outras substancias endógenas do nosso corpo.

- Nas nossas células podemos classificar 4 tipos de receptores:

 Receptores ionotrópicos: aqueles que formam canais iônicos, permitem a passagem

de íons. Também chamado de canal iônico.
 Receptores metabotrópicos: aqueles acoplados ou associados à proteína G. A maioria
dos medicamentos se liga nesse tipo de receptor.
 Receptores enzimáticos: chamados também de receptores ligados à quinase, ou
receptores associados à tirosina quinase. Nesse caso, o próprio receptor é uma
enzima, o medicamento se liga a uma enzima.
 Receptores nucleares ou receptores intracelulares: também chamados de receptores
ligados ao DNA.

- Os 3 primeiros (receptores ionotrópicos, receptores metabotrópicos e receptores

enzimáticos) estão associados, ligados na membrana da célula (são receptores de
membrana). Ou seja, são receptores de superfície de membrana, estão inseridos na
membrana.

- Já os receptores intracelulares não estão associados a membrana. Eles estão dentro da

célula. Eles podem estar presentes no citoplasma ou intranucleares (dentro do núcleo).

- Outra diferença entre os receptores é a velocidade que ele tem de responder a um

comando:

 Quando a molécula sinal (ligante) se liga no receptor ionotrópico, ele rapidamente

promove a sua resposta. Em questão de milissegundos a resposta da célula acontece e
ela muda seu comportamento.
 Nos receptores metabotrópicos a resposta é um pouco mais lenta. Quando o ligante se
liga nele, promove alterações intracelulares que vão mudar o comportamento da célula.
Essa velocidade vai ser de segundos. Ainda é rápido, mas não tanto quanto os
ionotrópicos.
 Os receptores enzimáticos e intranucleares, quando a molécula sinal se liga nele vai ter
uma série de alterações intracelulares e a resposta da célula vai ser em horas.

RECEPTORES IONOTRÓPICOS
- Nesse receptor, quando a substância sinal se liga nele, em questão de milissegundos, a
resposta já acontece.

- Também chamados de canais iônicos porque o próprio receptor forma um canal onde
passa íons.

- É um receptor, então é um canal operado por ligante. Quando o ligante se liga a ele vai
haver a abertura ou fechamento do canal iônico e, consequentemente, entrada ou saída de
um íon especifico na célula.

- Esses receptores ionotrópicos são presentes em células do SNC, em grande quantidade, e

nas células musculares.

- Canais iônicos podem ser voltagem dependente ou ligante dependente. Os receptores

farmacológicos ionotrópicos são ligantes dependentes, e o ligante é o medicamento:
quando o medicamento interage com esse receptor o canal vai abrir ou fechar, permitindo
ou não a entrada de íons. Isso vai alterar o comportamento da célula.

Células musculares e bloqueadores neuromusculares

- O receptor nicotínico de acetilcolina está presente nos músculos esqueléticos. Quando

duas moléculas de acetilcolina se ligam nesses receptores presentes nos músculos
simultaneamente, ela abre os canais de sódio. O sódio entra, despolariza a célula muscular,
abre o canal de cálcio voltagem dependente. O cálcio entra e contrai o músculo.

- O receptor ionotrópico de acetilcolina tem como ligante natural a acetilcolina, porém esse
mesmo receptor também pode se ligar a alguns medicamentos.

- Existe uma classe de medicamentos que são os bloqueadores neuromusculares, que são
relaxantes musculares. São muito usados agora na COVID-19 para que o paciente possa ser
intubado.

- Esses medicamentos se ligam no receptor ionotrópico e bloqueiam o sítio de ligação da

acetilcolina. Com isso, a acetilcolina liga no seu receptor, não há abertura do canal de sódio,
o sódio não despolariza a célula muscular e, consequentemente, não há o mecanismo de
contração muscular.

- Nesse caso, um ligante (bloqueadores neuromusculares) está impedindo a ligação do

ligante endógeno (acetilcolina).
- O medicamento usou um receptor de substâncias endógena para exercer o seu mecanismo
de ação.

- Os bloqueadores musculares podem ser despolarizantes e não despolarizantes. Os não

despolarizantes bloqueiam o sitio de ligação da acetilcolina, com isso não há despolarização.

 A resposta do medicamento que se liga ao receptor ionotrópico é rápida. Não envolve

grandes interações celulares: ou bloqueia ou favorece a entrada de alguns íons.

Anestésicos locais

- Grupos de medicamentos que se ligam nos receptores ionotrópicos.

- Na imagem, o amarelo é a membrana do neurônio. Para que tenha condução do impulso

nervoso, essa célula precisa despolarizar. Na sua membrana tem canais de sódio e de
potássio. Quando o impulso chega altera a voltagem, abre canais de sódio voltagem
dependente, sódio entra, despolariza o neurônio e continua a condução do impulso. Para
sentirmos dor, a condução do impulso tem que estar acontecendo.

- O anestésico local tem como mecanismo de ação, bloquear os canais de sódio no axônio
dos neurônios. Com isso, o sódio não entra no axoplasma, o neurônio não despolariza e não
há condução do impulso. Dessa forma, o paciente não sente dor.
Sistema nervoso central e benzodiazepínicos

- No neurônio do SNC, na sua membrana está inserido um canal iônico que permite a
passagem do íon cloro.

- O ligante natural desse receptor

ionotrópico é o GABA (neurotransmissor
inibitório: deprime a função do SNC) que
tem um sitio de ligação nesse receptor.
Quando o GABA se liga no seu sítio de
ligação, abre canal iônico e entra cloreto
(carga negativa) no neurônio. Assim, o
cloreto entra e, quanto mais carga negativa
entra no neurônio, mais hiperpolarizado
ele fica, o neurônio fica inibido. Então, o
GABA é um ligante endógeno desse receptor
ionotrópico.

- Existem substâncias químicas que podem se

aproveitar desse receptor para exercerem seu
mecanismo de ação. O medicamento utiliza um
receptor que já possuímos na nossa célula, não
existe receptor para um medicamento.

- Por exemplo, existe uma classe de

medicamentos que são os benzodiazepínicos
como o diazepan, clonazepan, midazolan,
alprazolan.
- Esses remédios têm um sítio de ligação no receptor ionotrópico de GABA, ele encaixa no
seu sítio de ligação e deprime o SNC. Mas eles se ligam em sítios de ligação diferentes, ou
seja, eles não competem.

- Quando o benzodiazepínico se liga nesse sítio de ligação, ele ocasiona uma pequena
modificação na conformação do receptor e isso aumenta a afinidade do GABA pelo seu sítio
de ligação. Assim, mais GABA vai se ligar no seu sitio de ligação. Com isso, mais cloreto entra
no neurônio, o neurônio fica mais hiperpolarizado e fica mais inibido, deprimido. Por isso
que esses medicamentos são conhecidos como depressores do SNC. Esse medicamento
potencializa a ação do GABA, aumentando a afinidade do GABA pelo seu receptor.

- Existem receptores ionotrópicos que permitem passagem de carga positiva e outros de

carga negativa. Isso varia de receptor para receptor, varia do ligante e do tipo de receptor
que está se falando. Isso altera a resposta desse determinado ligante.

RECEPTORES METABOTRÓPICOS

- Estão acoplados à proteína G.

- São amplamente distribuídos no nosso organismo. Grande número e variedade de células

possuem esses receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos). É o receptor mais
comum que existe no nosso organismo.

- A resposta é um pouco mais lenta.

- O nome desse receptor também é receptor associado à proteína G.

- A proteína G possui subunidade alfa, beta e gama, ela é a associação dessas 3 subunidades.
Quando o receptor está livre, sem nada ligado a ele, a proteína G fica separada do receptor,
as subunidades estão separadas. Ligado na subunidade alfa está ligado uma molécula de
GDP.

- Quando o ligante (molécula sinal) se liga nesse receptor, o GDP é trocado por GTP e,
quando isso acontece, a proteína G inteira (com as subunidades alfa, beta e gama) migra e
se liga no receptor. Essas subunidades funcionam separadas.

Por exemplo: a subunidade alfa tem uma função separada da subunidade beta e gama. A
subunidade gama se desloca para executar uma função, as subunidades beta e gama se
deslocam para executar outra função. Essas subunidades estão juntas quando a proteína G
está associada ao receptor. Depois disso, elas se separam e cada subunidade vai ter uma
atividade, dependendo do ligante. Então, a atividade da proteína G vai depender do ligante.
- Existem 2 tipos principais de proteína G, a inibitória (GI) e a estimulatória (GS).

Exemplo 1: adrenalina se liga no seu receptor presente no coração e estimula a proteína GS,
a subunidade alfa dessa proteína GS se deslocou e foi ativar uma enzima.

Exemplo 2: a acetilcolina se ligou no seu receptor presente no coração, estimulou a proteína

G inibitória e a subunidade beta e gama dessa proteína G inibitória foi capaz de se ligar em
um canal iônico presente no musculo cardíaco.

 Se a acetilcolina se ligar em seu receptor muscarínico presente no músculo cardíaco

porque a contração do coração diminui?

Quando a acetilcolina se liga no receptor, a proteína G migra para o receptor e, nesse

caso específico, quando a acetilcolina se liga no receptor ela estimula proteína G inibitória
que vai fazer a subunidade beta e gama deslocarem da subunidade alfa. Essa subunidade
beta e gama vão migrar e se ligar no canal iônico que é o canal que permite a passagem de
potássio. Assim, esse canal de potássio abre, o potássio sai (porque tem mais potássio dentro
do que fora da célula). Se sai carga positiva da célula, quer dizer que dentro do musculo
cardíaco está ficando mais negativo, assim a célula fica hiperpolarizada, e é inibida. O
funcionamento do músculo cardíaco está sendo inibido, por isso que a força de contração e
a frequência cardíaca do paciente reduz.

- Para que esse receptor acoplado à proteína G funcione, é necessário a proteína G. Mas nem
sempre essas subunidades vão atuar sobre um canal iônico. Elas podem atuar sobre uma
enzima presente na célula onde aquele receptor está.

Adrenalina – Adenilato ciclase - AMPc

- A adrenalina é um neurotransmissor capaz de atuar no músculo esquelético aumentando

a quebra de glicogênio para aumentar a liberação de glicose que vai ser usada para a
obtenção de energia pelo músculo esquelético. Então, a adrenalina é capaz de aumentar a
quantidade de glicose, pois aumenta a quebra de glicogênio.

- Ela também atua no tecido adiposo aumentando a quebra dos lipídios, para ser utilizado
como fonte energética para os tecidos.

Mas como ela faz isso?

- Numa célula muscular esquelética, há receptores de adrenalina (epinefrina). Quando o

receptor está livre, as subunidades da proteína G estão separadas.
- Quando a adrenalina se liga ao receptor, as subunidades alfa, beta e gama vão se ligar ao
receptor, para isso, o GDP que estava ligado na subunidade alfa é trocado por um GTP. Nesse
caso específico, a subunidade alfa ligada ao GTP vai se unir a uma enzima presente na
membrana da célula, a adenilato ciclase.

- A adenilato ciclase é uma enzima responsável por quebrar o ATP e transformá-lo em AMP
cíclico (AMPc). Nesse caso, a adenilato ciclase foi estimulada porque a subunidade alfa da
proteína GS (estimulatória) vai estimulá-la. Com isso, o ATP vai ser transformado em AMPc
na célula. Então, mais AMPc vai ser formado na célula.

- Esse AMPc, tem a função de ativar a proteína pKA (proteína quinase A). Proteína quinase é
aquela que fosforila outras proteínas, doa grupos fosfato a outras proteínas. Nesse caso, a
pKA doa grupos fosfato para enzimas necessárias para a quebra do glicogênio, quanto mais
pKA for estimulado na célula, mais enzimas estão sendo fosforiladas, mais glicogênio será
quebrado e mais glicose será liberado para a célula.

- A adrenalina é ativada em situações de estresse. E essa adrenalina no musculo esquelético

é importante para aumentar a quebra do glicogênio, oferecer mais glicose para a célula, para
a célula gastar essa energia na situação de estresse que o paciente está.

 Na adrenalina em forma de medicamento, quando administrada, aumenta a força de

contração do músculo cardíaco. Isso acontece da seguinte forma: liga no seu receptor beta-
adrenérgico (beta 1), envolve proteína G, ativa a adenilato ciclase que converte ATP em
AMPc, ativa a proteína quinase A, que fosforila o canal de cálcio e o cálcio entra na célula
gerando aumento da força de contração cardíaca. A adrenalina medicamento faz a mesma
coisa que a adrenalina endógena.
Ocitocina - Fosfolipase C – fosfato de inositol

- Essa proteína G também pode estimular a enzima fosfolipase C.

- Uma mulher no trabalho de parto libera mais substâncias entre eles um hormônio que é a
ocitocina que estimula o trabalho do parto. A ocitocina quando se liga no seu receptor
presente no útero, aumenta a contração do músculo uterino e, consequentemente, tem a
expulsão do feto.

 De que maneira a ocitocina aumenta a contração no músculo liso do útero?

- Quando a ocitocina se liga em seu receptor, a proteína G vai se ligar a ele, com as suas
subunidades. Nesse caso específico, a subunidade alfa ligada ao GTP se desloca e se liga na
fosfolipase C, estimulando-a. A fosfolipase C é uma enzima que quebra os fosfolipídeos de
membrana.

- A proteína G, a subunidade alfa, ligada ao GTP, vai estimular a fosfolipase C que vai começar
a degradar os lipídios da membrana.

 Com isso, forma-se dois segundos mensageiros importantes: IP3 e o DAG que são
produtos da degradação dos fosfolipídeos de membrana.

- O DAG (diacilglicerol) tem a função de ativar uma proteína chamada de pKC (proteína
quinase C) que também fosforila outras proteínas.
- O IP3 (inositol trifosfato) é uma substancia que tem receptor na membrana do reticulo
endoplasmático da célula. Quando ele se liga no RE, abre os canais de cálcio, que ficam
armazenados no RE. Com isso, há saída maciça de cálcio do retículo que vai para o citoplasma
e contrai o músculo liso. O cálcio se liga com as proteínas contrateis (actina e miosina) e faz
o músculo contrair.

- As nossas células possuem enzimas com atividade GTPásica, elas quebram o GTP. A
fosfolipase C vai ser estimulada até que esse GTP da subunidade alfa for hidrolisado,
quebrado e transformado em GDP. Quando ele se transforma em GDP ele se junta com as
outras subunidades para dar início a um novo ciclo.

- O mesmo acontece na adenilato ciclase, o GTP vai ser hidrolisado e para de estimulá-la.
Então, para que essas enzimas parem de ser estimuladas, é preciso essa atividade GTPásica
da célula.

Cólera

- A doença cólera é ocasionada por uma bactéria que a pessoa ingere com água
contaminada. Essa bactéria causadora da cólera é ingerida e quando chega no trato
gastrointestinal, libera uma toxina, chamada de toxina da cólera. Essa toxina da cólera faz
com que a atividade GTPase das nossas células fiquem inibidas. Com isso, o GTP nunca será
hidrolisado, assim, a subunidade alfa fica com o GTP sempre ativo e ela vai estar sempre
estimulando um efetor como a adenilato ciclase.
- A consequência disso é uma maior saída de cloro e sódio para a luz do intestino porque
essa toxina estimula a atividade da enzima, junto com o sódio e o cloro vai acontecer a
migração da água, isso gera um amolecimento das fezes. Por isso, que um dos principais
sintomas da cólera é a diarreia que deixa o
paciente desidratado, podendo levar ao óbito.

- Nesse caso, tem que eliminar a bactéria

causadora da cólera. Porque, com isso, elimina a
toxina e, consequentemente, a proteína G vai
deixar de ser estimulada e o sódio e o cloro deixam
de ser eliminados pelo intestino.

RECEPTORES ENZIMÁTICOS

- Quando a molécula sinal se liga a esse receptor, a reposta da célula demora algumas horas
para aparecer.

- O próprio receptor é uma enzima, o próprio receptor tem função enzimática.

* Enzima quinase = fazem fosforilação

Insulina – tirosinaquinase (TK)

 Porque a insulina é um hormônio hipoglicemiante? O que ela faz para aumentar a

captação de glicose do sangue?
- A insulina se liga em um receptor enzimático, a própria proteína quinase, a própria enzima
é um receptor. A insulina se liga em uma enzima.

- Quando os receptores estão vazios, esses receptores estão inativos. A insulina é um dímero
(dipeptídeo), quando ela liga em um sítio de ligação de um domínio do receptor (uma
tirosinaquinase) e em outro sítio de ligação, que é outro domínio do receptor (outra
tirosinaquinase).

- Quando a insulina se liga nesses dois domínios, essas tirosinasquinases vão se aproximar.
Quando elas se aproximam e se tocam entre si e, a atividade quinase é ativada. Se a TK está
ativada, ela vai fosforilar, ela fica autofosforilada, fica cheia de grupos fosfato. Esses grupos
fosfato da TK vão ser doados para outras proteínas intracelulares.

- A consequência disso, é a geração de uma cascata de reações até fosforilar a GLUT 4,

presentes em vesículas intracelulares, a GLUT 4 só migra para a membrana da célula quando
for fosforilada e assim, vai captar a glicose da corrente sanguínea para o interior dessa célula.

- Só que tudo isso acontece porque a insulina se liga no seu receptor de TK, há fosforilação
de uma série de proteínas e, consequentemente, a fosforilação das GLUT.

- Se o paciente tem uma disfunção no receptor de insulina, a glicose não vai ser captada
porque a GLUT não vai migrar para a membrana e, consequentemente, a glicose não é
interiorizada para essas células. O receptor de TK é o receptor de insulina, ele precisa se
autofosforilar para que as GLUT migrem das vesículas intracitoplasmáticas, para a membrana
da célula e captar essa glicose
 RECEPTORES INTRACELULARES

- Podem ser de dois tipos: aqueles que estão no citoplasma e os intranucleares.

- Medicamentos para se ligar nesse receptor precisa ser capaz de ultrapassar a membrana
plasmática por difusão passiva, então precisa ter baixo peso molecular, ser lipossolúvel, não
tem cargas.

- A maioria dos medicamentos se liga nos receptores citoplasmáticos e depois migram para
o núcleo.

- Normalmente, os ligantes dos receptores intracelulares são os hormônios, eles têm

facilidade de ultrapassar a membrana.

Exemplo: hormônios tireoidianos, glicocorticoides.

Anti-inflamatórios

- Os receptores intracelulares podem estar presentes no citosol ou no núcleo da célula. Para

uma substância se ligar nesses receptores, ela tem que ter capacidade de atravessar a MP
(baixo peso molecular, lipossolubilidade, baixa carga elétrica). Normalmente, os ligantes
desses receptores são os hormônios, como esteroides, tireoidianos, cortisol (glicocorticoide).

 Relembrando a cascata do ácido aracdônico: os fosfolipídeos de membrana sofrem ação

da fosfolipase A2 que os transformam em ácido aracdônico. Esse vai sofrer ação da LOX ou
da COX para gerar os mediadores inflamatórios. Os AINES inibem a COX. Os glicocorticoides
inibem a fosfolipase A2, assim os fosfolipídeos não geram ácido aracdônico e não tem mais
nada da cascata.
- Os glicocorticoides agem se ligando em receptores intracelulares, não inibem uma enzima
diretamente.

- O glicocorticoide não consegue inibir diretamente a fosfolipase A2. Não é igual o AINES
que inibem diretamente a COX. Então, o cortisol (anti-inflamatório natural), glicocorticoide
medicamento, ele vai entrar na membrana da célula, penetra na membrana da célula e vai
se ligar em um receptor presente no citoplasma da célula.

- Quando isso acontece, o receptor tem uma pequena mudança na sua conformação, vai ter
uma exposição de sítios de ligação que tem afinidade pelo DNA da célula. Com isso, o
receptor com o glicocorticoide vai migrar para o núcleo. Esse receptor junto com o
glicocorticoide vai ligar no DNA da célula, alterando a transcrição do RNA mensageiro e,
consequentemente, a síntese de proteínas.

- Nesse caso específico, o glicocorticoide vai estimular a transcrição do RNA mensageiro que
será traduzido para uma proteína chamada de anexina 1.

- Então, se eu estou estimulando a

transcrição do RNA mensageiro que
codifica para anexina 1, significa que
eu estou produzindo muita anexina 1.
A função dessa anexina 1 é inibir a
fosfolipase A2. Ou seja, o
glicocorticoide inibe a fosfolipase A2
por mecanismo indireto, ele não é
capaz de inibir diretamente a enzima.

- É um processo demorado porque vai

alterar a transcrição, a tradução de
proteínas.

 O glicocorticoide é um anti-inflamatório que tem um início de ação rápido? Não é. Por

isso que quando o paciente tem um processo de inflamação agudo, usa-se AINE, porque ele
inibe diretamente a COX. O seu início de ação é muito mais rápido, quando comparado ao
glicocorticoide, que inibe a fosfolipase A2 de maneira indireta (precisa produzir a anexina 1
e ela sim inibe a fosfolipase A2).

- Glicocorticoide é usado para tratar doenças autoimunes: pessoa produz anticorpos em

excesso que destrói os seus constituintes biológicos. Quando o glicocorticoide migra para o
núcleo, ele se liga no DNA e não aumenta apenas a transcrição da anexina 1. Por isso, que
ele gera muitos efeitos colaterais. Quando o glicocorticoide se liga no DNA, ele altera a
transcrição de maneira geral. Ele pode aumentar ou inibir a transcrição de outras proteínas.
Exemplo, glicocorticoide liga no DNA e inibe a transcrição do RNAm e consequentemente a
síntese de proteínas como os anticorpos. Por isso que glicocorticoides são usados para tratar
doenças autoimunes: ele se liga em regiões no núcleo que inibem a transcrição de
anticorpos, como vai produzir menos anticorpos, é interessante para tratar doenças
autoimunes.

- Quando o paciente está usando um glicocorticoide para tratar doenças inflamatórias, ele
pode ter imunossupressão (queda do sistema imunológico) e fica mais susceptível a ter
infecções. Isso acontece porque ele possui menos anticorpos: se liga no DNA e inibe a
transcrição do RNAm que será traduzido em anticorpos.
- São um dos principais pontos chaves na farmacoterapia, porque muitos pacientes utilizam
uma grande variedade de medicamentos que podem interagir entre si e alterar a atividade
um do outro.

- Essas interações medicamentosas podem ocorrer, precisamos saber disso para tentar evita-
las e consequentemente contribuir para a farmacoterapia do paciente.

- As especialidades medicas diferentes tendem a prescrever medicamentos específicos de

acordo com a patologia do paciente. Por exemplo: paciente vai no cardiologista e é prescrito
para ele um medicamento que atua no sistema cardiovascular. Ao mesmo tempo, o paciente
desenvolve um distúrbio endócrino e o endocrinologista vai prescrever para ele um
medicamento que trate essas doenças endocrinológicas. Outras vezes, o paciente passa pelo
ortopedista e lhe é prescrito outros medicamentos. Ou seja, cada especialidade medica está
prescrevendo medicamentos específicos para aquela doença especifica. Esses diferentes
medicamentos quando associados podem ou não interagir entre si.

- Os medicamentos podem interagir entre si, interação fármaco x fármaco. Nesse caso é
importante saber que seu efeito farmacológico pode ser reduzido ou aumentado. Na maioria
das vezes, a interação medicamentosa acontece entre os fármacos.

- Interação fármaco x álcool: os fármacos também podem interagir com o álcool, essa
interação pode acontecer de várias formas. O álcool também é capaz de influenciar no efeito
farmacológico de um medicamento.

- Interação fármaco x tabaco: existem relatos, artigos publicados mostrando que o tabaco
pode alterar as enzimas do CYP450.

- Interação fármaco x alimentos: os alimentos podem alterar desde a taxa de absorção dos
medicamentos, aumentando ou diminuindo ou também podem influenciar em um efeito
farmacológico direto. Um exemplo disso são os inibidores da monoamina oxidase (IMAOs),
são medicamentos antidepressivos que não devem ser usados ou associados com alimentos
que são ricos na substancia tiramina. Essa substancia está presente em alimentos como:
chocolate, queijo, vinho, fígado de galinha. IMAOs não devem ser usados juntos com esses
alimentos, pois ao inibir a MAO do TGI, está inibindo a degradação da tiramina presente
nesses alimentos. A tiramina quando atinge o TGI é degradada pela MAO, se o medicamento
está inibindo a MAO, a tiramina não será degradada, vai ser mais absorvida e uma maior
presença dessa substancia na corrente sanguínea culmina em uma elevação brusca da
pressão arterial, porque a tiramina é importante para a liberação de noradrenalina das
vesículas pré-sinápticas: quanto mais tiramina tem na corrente sanguínea, mais
noradrenalina será liberada e o paciente pode ter um pico de hipertensão arterial, sendo até
mesmo necessário hospitalização.

 A interação medicamentosa acontece toda vez que o medicamento interage com outras
substancias.

- As interações medicamentosas podem ser benéficas ou maléficas.

- Acontece em duas situações clínicas:

1) Quando um medicamento é capaz de aumentar, potencializar o efeito terapêutico do

outro – efeito sinérgico.

Exemplo: associação de 2 analgésicos, por ser sinergismo aditivo, os efeitos de um se

somam aos efeitos do outro e, como consequência, o efeito analgésico será
aumentado.

Exemplo: Outro exemplo é a probenicida com a penicilina. A probenicida bloqueia a

ST de penicilina, aumentando sua concentração plasmática e, consequentemente,
prolonga o seu efeito farmacológico.

Exemplo: Numa terapia anti-hipertensiva quando o anti-hipertensivo é associado a

um diurético. Exemplo, propranolol e hidroclorotiazida. Eles associados vão aumentar
o efeito terapêutico, que é a redução da hipertensão arterial.

2) Quando um medicamento reduz a toxicidade causada por um outro fármaco: às vezes o

paciente utiliza um medicamento e ele pode causar nele uma toxicidade, para reverter isso,
podemos usar antagonista, ou um outro medicamento que reduza o efeito farmacológico
do medicamento que esteja causando efeito tóxico.

Exemplo: Heparina e a protamina – a heparina é um anticoagulante injetável, quando

o paciente faz uso da heparina e tem sangramentos como consequência, o fármaco
antagonista é a protamina. O sulfato de protamina é usado por via injetável e ao
atingir a corrente sanguínea ele se complexa com a heparina impedindo que ela
 exerça o seu mecanismo de ação. Dessa forma, a protamina diminui a toxicidade
causada pela heparina reduzindo os seus efeitos maléficos.

 Não podemos dizer que toda interação medicamentosa é maléfica, mesmo existindo
vários exemplos clínicos para isso. Porém, não são todos os casos de interação
medicamentosa que terá um efeito maléfico.

- Existem pacientes que possuem fatores que predispõe para as interações medicamentosas.

- Nesses pacientes, temos que ter uma atenção especial ao prescrever medicamentos, devido
ao risco aumentado do desenvolvimento das interações medicamentosas.

IDOSOS

- Tendem a ter uma dificuldade em eliminar medicamentos. Fisiologicamente a função renal

e hepática do idoso tende a diminuir, assim como a capacidade de eliminação dos fármacos.

- Tendem a consumir vários medicamentos, porque a medida que a idade avança, o número
de patologias aumenta e precisamos usar medicamentos para tratar cada uma dessas
patologias. Como o idoso usa mais medicamentos, ele é mais susceptível a ter interações
medicamentosas.

PROBLEMAS HEPÁTICOS, CARDÍACOS, RENAIS, RESPIRATÓRIOS

- Qualquer paciente que tenha algum distúrbio fisiológico, ou seja, qualquer paciente que
tenha alguma dificuldade de excretar, ou distribuir medicamentos também estão
susceptíveis a essas interações.

- Muitas vezes são pacientes jovens, adultos que podem ter um risco maior de interação
medicamentosa devido a problemas hepáticos e renais.

PACIENTES DESNUTRIDOS

- Esses pacientes tendem a ter uma redução dos níveis de albumina, proteínas plasmáticas
no geral.

- A hipoalbuminemia altera a distribuição dos medicamentos. Esse estado nutricional deve

ser avaliado antes de se prescrever medicamentos.
- O próprio problema hepático também pode ocasionar alteração das proteínas plasmáticas
e a distribuição do medicamento.

CARACTERISTICAS GENÉTICAS

- Por exemplo, existem alguns pacientes que são metabolizadores rápidos e outros lentos
dos medicamentos. Essas características genéticas vão influenciar no processo de
biotransformação e culminar em uma resposta terapêutica alterada.

PACIENTES QUE SE AUTOMEDICAM

- Merecem atenção especial

- Muitas vezes a interação medicamentosa não acontece entre os medicamentos que você
prescreveu, mas sim entre os fármacos utilizados pelo paciente em casa, sob forma de
automedicação e um medicamento que foi prescrito na consulta.

- No Brasil, mais de 90% da população se automedica. E essa automedicação está

amplamente associada com os quadros de interação medicamentosa, contribuindo positiva
ou negativamente para o efeito farmacológico da substancia que foi prescrita.

PACIENTES POLIMEDICADOS

- Quanto maior o número de medicamentos usados pelo paciente, maior será o risco de
desenvolvimento de interações medicamentosas.

- As interações são sub-classificadas em 2 tipos principais: interações medicamentosas físico-

quimicas (farmacêuticas) e as interações medicamentosas terapêuticas.

INTERAÇÕES FISICO-QUÍMICAS (FARMACÊUTICAS)

- São aquelas que ocorrem fora do organismo do paciente, antes da administração de um

medicamento.

- Ela pode acontecer quando dois medicamentos são incompatíveis entre si quando
misturados antes de ser administrado em determinado paciente. Isso pode acontecer, muitas
vezes associamos medicamentos com soros, associa 2 fármacos em uma mesma seringa.
- Quando os fármacos são incompatíveis entre si, esses 2 fármacos ao serem misturados vão
alterar de cor (amarelado, esverdeado), de límpida se torna leitosa, turva, ou os fármacos
precipitam. Isso indica interação medicamentosa.

- Outro exemplo de interação físico-quimica é a ativação do nitroprussiato de sódio pela

luz. Esse medicamento é um vasodilatador usado por via endovenosa para tratar pacientes
que tem crises hipertensivas, durante uma emergência hipertensiva, uma vez que ele relaxa
veias e artérias. Mas esse medicamento é fotossensível, ou seja, é sensível a luz. Esse
medicamento não pode ser usado em bolus: coloca em uma seringa e injeta em uma única
injeção, de uma vez só no paciente. Se isso acontecer, o paciente pode ter queda brusca da
PA, porque é um potente vasodilatador. Então, ao invés de usar em bolus, usamos em infusão
venosa continua, ele fica gotejando na corrente sanguínea do paciente. Como fica gotejando
e a utilização demora umas horas até o paciente reestabelecer a sua PA, o nitroprussiato
quando fica em contato com a luz vai sendo degradado e produz uma substancia chamada
de cianeto. Então, além de perder a sua atividade, ainda produz o cianeto que é considerado
tóxico para o paciente. É por esse motivo que o nitroprussiato de sódio é comercializado em
uma embalagem colorida, numa cor alaranjada, que impede o contato da luz artificial contra
o medicamento, mantendo sua atividade farmacológica, que é vasodilatadora.

- Anfotericina B (antifúngico usado para infecções fúngicas graves) é usada por via
endovenosa, mas não deve ser misturada com solução fisiológica, pois são substancias
incompatíveis. Fica turgido, a anfotericina precipita no soro.

- Cefalotina sódica é um antibiótico incompatível com a solução ringer-lactato, usado para

aumentar o volume de sangue de paciente.

 Essas tabelas de incompatibilidade ficam nos setores onde os medicamentos são mais
utilizados, para evitar a associação entre eles.
 INTERAÇÕES TERAPÊUTICAS

- Ocorrem depois que o paciente administrou o medicamento, ou seja, ocorrem dentro do

organismo do paciente.

- É subclassificada em interação terapêutica farmacocinética e farmacodinâmica.

INTERAÇÃO TERAPÊUTICA FARMACOCINÉTICA

- Ocorrem quando um medicamento/substancia influencia em uma etapa farmacocinética

de outro medicamento.

- Existem substancias que podem interferir no processo de absorção, distribuição,

biotransformação ou excreção de outro fármaco. Então, essas interações terapêuticas
farmacocinéticas são subdivididas em:

Interações medicamentosas em nível de absorção

- Uma substancia (medicamento, alimento) influencia na etapa de absorção de outro fármaco

- Acontece quando:

 Uma substancia é capaz de quelar (se complexar) com outro fármaco no TGI. Quando
essa quelação ocorre, um dos medicamentos pode influenciar na taxa de absorção da outra
droga e isso vai comprometer o efeito farmacológico.

Exemplo: tetraciclina e leite – tetraciclina tem afinidade pelo cálcio do leite

 Medicamento é capaz de alterar (aumentar ou diminuir) a motilidade do TGI, com isso

o esvaziamento gástrico é alterado e isso vai influenciar na absorção dos fármacos.

Exemplo: paciente usa medicamento anticolinérgico, que retarda o esvaziamento gástrico.

Isso pode influenciar na absorção de outro fármaco que o paciente já está utilizando.

 Medicamento é capaz de alterar a flora bacteriana normal do TGI. Isso acarreta na

alteração da absorção de outro fármaco.

Exemplo: alguns antibióticos são capazes de eliminar bactérias da flora intestinal que são
importantes para a ativação dos hormônios contidos nos contraceptivos hormonais. O
estrógeno que é consumido nos anticoncepcionais depende de enzimas produzidas pelas
bactérias intestinais para ser ativado e, consequentemente, absorvido. Então, se o paciente
utiliza um antibiótico que elimina essas bactérias, essas enzimas serão menos produzidas, e
o hormônio será menos ativado. Por isso que se fala que os antibióticos podem reduzir o
efeito dos anticoncepcionais.
 Um fármaco, alimento ou substancia altera (aumenta ou diminui) o pH do TGI. Com isso,
a ionização dos medicamentos também será alterada. Dessa forma, posso alterar a
capacidade do medicamento ultrapassar a MP e atingir a corrente sanguínea.

Exemplo: substancia aumenta o pH do estomago, ela vai influenciar e diminuir a absorção

dos fármacos ácidos que dependem do pH ácido (baixo) do estomago para ser absorvido.

- O que pode fazer para diminuir o risco das interações medicamentosas a nível de absorção:

 Aumentar o intervalo de tempo de administração entre as 2 drogas: se um

medicamento A se complexa com o B no TGI, podemos usar o medicamento A num horário
X e esperar um intervalo de tempo considerável, em média 4 horas (no mínimo 2 horas), para
tomar o medicamento B. Como eles são tomados em horários diferentes,
consequentemente, esses medicamentos não vão se encontrar no TGI e, com isso, o nível de
interação a nível de absorção estará reduzido.

Interação medicamentosa a nível de distribuição

- Quando um fármaco atinge a corrente sanguínea, ele se mantém em uma porcentagem

ligada as proteínas plasmáticas e outra porcentagem livre, que é a responsável pelo efeito
farmacológico.

- Uma das formas do medicamento interagir a nível de distribuição é quando ele desloca um
medicamento da sua proteína plasmática, aumentando a sua fração livre, e esse aumento da
fração livre pode aumentar o risco de toxicidade, porque se a fração livre aumenta de forma
considerável, o paciente vai ter uma elevação brusca do efeito terapêutico do fármaco.

- Tem uma importância maior, quando o medicamento tem uma alta fração ligada, uma
porcentagem de ligação maior que 85%. Ou seja, medicamentos com alta fração ligada tem
mais risco de sofrer interação a nível de distribuição.

Exemplo: varfarina tem 97% de porcentagem de ligação, os outros 3% são responsáveis pelo
efeito anticoagulante. Então, se eu tiver um pequeno aumento da fração livre, já é suficiente
para exacerbar o efeito farmacológico e o paciente tem risco para desenvolver uma
hemorragia.

- Aumento da porcentagem livre pode trazer riscos ao paciente.

- Os AINEs tem alta fração ligada, eles tendem a se ligar mais de 90% a proteínas plasmáticas,
assim como anticoagulantes como a varfarina. Então, quando AINEs são usados junto com a
varfarina, por exemplo, ela será deslocada, aumenta a sua fração livre e o risco de
sangramento.

- Outra interação pode acontecer entre os AINEs e os hipoglicemiantes orais, usados para
tratar DM2, que também tem alta fração ligada. Um exemplo dessa interação são os AINEs
e a gliblenclamida (hipoglicemiante que aumenta a liberação de insulina pelas células beta-
pancreáticas). Quando são tomados juntos, os AINEs deslocam a glibenclamida da proteína
plasmática, que aumenta a sua fração livre, aumenta o efeito farmacológico e o seu aumento
significa risco de crise ou picos de hipoglicemia, uma vez que a gliblenclamida livre aumenta
o seu efeito farmacológico.

- Esse mecanismo é de competição entre os 2 fármacos pelas proteínas plasmáticas é o

principal mecanismo de interação medicamentosa a nível de distribuição, mas não é o único.

- Existem pacientes que usam um medicamento hepatotóxico, se o medicamento é

hepatotóxico significa que o fígado não vai produzir a quantidade de albumina suficiente
para o organismo, então, se o fígado não produz albumina suficiente quer dizer que o outro
medicamento não terá proteínas plasmáticas suficientes para a sua ligação,
consequentemente haverá aumento da fração livre e exacerbação do efeito farmacológico.
Ou seja, hepatopatias causadas por medicamentos hepatotóxicos, podem causar interações
medicamentosas a nível de distribuição.

- A tabela a seguir mostra fármacos que interagem entre si e qual o efeito obtido através
dessa interação:
Exemplo: clofibrato (fibratos usados para tratamento de dislipidemia, destacando-se a
hipertrigliceridemia) e a tiroxina (hormônio tireoidiano). O clofibrato desloca a tiroxina da
proteína plasmática, vai ter aumento desse medicamento na sua forma livre, aumentando a
sua atividade e, com isso, o paciente vai ter um hipertireoidismo.

 Toda vez que um fármaco é deslocado da sua proteína plasmática, o seu efeito
farmacológico aumenta.

- Então, se eu desloco um antidiabético, o paciente vai ter hipoglicemia; se eu desloco um

anticoagulante, o paciente tem hemorragia; se desloca um bloqueador neuromuscular o
paciente tem apneia prolongada (por dificuldade de contrair os músculos respiratórios).

Interações medicamentosas a nível de metabolização ou biotransformação

- A maioria dos medicamentos são metabolizados no fígado, porque lá existe uma grande
quantidade de enzimas responsáveis por esse processo, principalmente as enzimas do
citocromo P450.

- Um medicamento que o paciente toma, pode acelerar ou reduzir a biotransformação de

outro fármaco. Isso ocorre pelos mecanismos de inibição ou indução enzimática.

- Medicamentos indutores enzimáticos: aumentam as enzimas metabolizadoras no fígado

- Medicamentos inibidores enzimáticos: medicamentos capazes de inibirem, bloquearem as

enzimas responsáveis por metabolizarem outros fármacos.

- Quando o medicamento é um indutor enzimático, por exemplo: fenobarbital

(anticonvulsivante), fenitoina (anticonvulsivante), rifampicina (antibiótico), carbamazepina
(anticonvulsivante), etanol (quando usado de maneira crônica induz CYP2E1), fumo (induz
enzimas da CYP450). Eles aceleram o metabolismo de outros medicamentos. Quando isso
acontece, preciso atentar se o metabolito é ativo ou inativo, porque se eu utilizo um
medicamento indutor e ele induz o metabolismo de um outro fármaco que produz um
metabolito inativo, eu estou reduzindo o efeito do segundo fármaco. Porque ele aumenta o
metabolismo, gerando metabolitos inativos e, consequentemente o efeito do medicamento
diminui.

Agora, se o segundo fármaco gerar um metabolito mais ativo ou tóxico, e o seu

metabolismo estiver acelerado, vou aumentar o efeito farmacológico. Exemplo: paracetamol
e álcool: etanol usado de maneira crônica induz CYP2E1, responsável por metabolizar o
paracetamol. Ao ser mais metabolizado, o paracetamol gera metabólito hepatotóxico e, por
isso, o álcool aumenta a hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol.
 Outras vezes, os anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) podem
induzir a CYP3A4, responsável por biotransformar os contraceptivos. Então, ao acelerar o
metabolismo dos contraceptivos, mais eles serão transformados em inativos e
consequentemente o efeito farmacológico diminui.

- Esse é o principal mecanismo de interação medicamentosa a nível de distribuição, mas

também pode acontecer em outras situações.

- Por exemplo, o paciente usa um medicamento que causa lesão hepática, com isso o
metabolismo de um segundo fármaco estará prejudicado porque o fígado não estará em
suas plenas condições fisiológicas. Isso também é considerado uma interação
medicamentosa a nível de distribuição.

Interação medicamentosa a nível de excreção

- Ocorrem quando um medicamento é capaz de influenciar na excreção de outro fármaco.

- Isso acontece em várias situações:

 Quando um medicamento é capaz de alterar o fluxo sanguíneo renal: com isso altera a
TFG. Se o medicamento reduzir o fluxo sanguíneo renal, ele reduz a chegada de outro
fármaco até os rins, e esse outro medicamento pode ter sua excreção comprometida. Ou o
medicamento pode aumentar o fluxo sanguíneo renal, com isso, outro medicamento chega
mais rápido no rim e será mais excretado. Então, a TFG e o fluxo sanguíneo renal são
importantes para o processo de excreção quando o remédio depende do rim para ser
excretado.

 Medicamento é considerado nefrotóxico: a lesão causada por ele nos rins, vai influenciar
na excreção de outro medicamento. Quando os rins estão lesados, eles têm uma dificuldade
de eliminação de outro fármaco, com isso o segundo medicamento terá uma excreção
comprometida e poderá inclusive se acumular na corrente sanguínea.

 Quando um medicamento influencia no pH urinário: sabemos que ao alterar o pH

urinário, alteramos a ionização do medicamento no túbulo renal e, consequentemente,
alteramos a capacidade de reabsorção desses fármacos.

Exemplo: paciente intoxicado por fenobarbital, que é de caráter ácido, se usamos

medicamentos/substancias básicas para alcalinizar a urina, o fenobarbital se ioniza e ao invés
de ser reabsorvido vai ser excretado pela urina. Isso mostra que muitas vezes a interação
medicamentosa nem sempre é ruim, nesse caso, a alteração na taxa de excreção foi benéfica.
 Medicamento compete com outro pelas proteínas de secreção tubular: medicamentos
que tem alto peso molecular não conseguem chegar no túbulo renal por filtração, eles
chegam por secreção tubular e para isso precisam de uma proteína transportadora. Existem
medicamentos que competem por essa proteína transportadora, com isso, um medicamento
será menos excretado e permanecera na corrente sanguínea.

Exemplo: probenicida e penicilina competem entre si pelo sistema de transporte de secreção

tubular, probenicida ganha a competição, penicilina permanece na corrente sanguínea.

* Outro exemplo disso é a interação do ácido úrico com alguns diuréticos, mas não é
considerado interação medicamentosa porque o ácido úrico não é um medicamento.

- Na tabela abaixo tem alguns exemplos de interações medicamentosas que acontecem a

nível de excreção, destacando-se a competição da probenicida pelas proteínas de secreção
tubular: probenicida ganha a competição, aumenta os níveis séricos das drogas afetadas que
prolongam o seu efeito farmacológico.

- Alguns AINEs (salicilatos e fenilbutazona) podem causar alteração de função renal e isso
eleva os níveis de determinados fármacos no organismo (sangue) aumentando o seu efeito
farmacológico

 Não podemos prescrever medicamentos sem compreender o risco das interações

medicamentosas. Quando sabemos do risco de ocorrer uma interação medicamentosa,
evitamos a prescrição de um fármaco, para diminuir o risco da interação, ou faço um controle
de dose para evitar que a interação seja tão maléfica para o paciente.

 É imprescindível conhecer que as interações existem e quando que um medicamento

pode interferir na etapa farmacocinética de outro. Depois disso, deve-se entender as opções
que temos para evitar que as interações ocorram.

INTERAÇÃO TERAPÊUTICA FARMACODINÂMICA

- Ocorrem no sítio de ação dos fármacos envolvendo o mecanismo de ação pelos quais os
efeitos farmacológicos se processam.

- Ocorrem quando o medicamento tem efeito ou mecanismo de ação semelhante ao outro,

tendo efeito sinérgico ou com medicamentos de efeito antagônico.

 As interações farmacodinâmicas são sempre maléficas porque um medicamento vai

reduzir o efeito do outro, verdadeiro ou falso? Falso, depende.

Exemplo: efeitos antagônicos podem diminuir o efeito de um do outro, sendo ruim. Mas isso
é bom em casos de intoxicação. Lembrar que em casos de intoxicação com benzodiazepínico,
como o clonazepam, usamos como antagonista o flumazenil. O flumazenil está impedindo
ou inibindo os efeitos maléficos causados pelos benzodiazepínicos.

Interações aditivas e sinérgicas

- Um medicamento tem um mecanismo de ação que aumenta a atividade farmacológica do

outro.

- Nem sempre são benéficas, como a maioria das pessoas pensam.

- Paciente usa anti-hipertensivo, não tem resposta interessante e junto usa um

vasodilatador. Isso é bom porque aumenta o efeito do remédio, aumenta o efeito anti-
hipertensivo. Mas isso pode se tornar prejudicial, dependendo da dose, pois o paciente pode
começar a ter hipotensão.

- Paciente começa a usar um diurético poupador de potássio, que agem no ducto coletor.
E o paciente faz suplementação em casa de potássio. Nesse caso é maléfico e o paciente vai
ter uma hiperpotassemia, pois aumenta muito a concentração no sangue.

- Paciente usa álcool junto com sedativo hipnótico, ambos depressores do SNC, então o
paciente tem prejuízo das habilidades psicomotoras. Alguns pacientes até mesmo evoluir
para depressão respiratória, coma e morte.
- Pacientes usam os AINEs, medicamentos que inibem a COX, ou seja, inibem a síntese de
prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano A2. O tromboxano A2 é um agregante
plaquetário, então o AINE tem função anti-agregante. Se o paciente usa AINE + anti-
agregante plaquetário ele pode ter uma hemorragia. Um AINE muito usado na clínica é o
AAS, usado como profilaxia para trombose. Se o paciente usar AAS + clopidogrel, que
também é anti-agregante plaquetário, a agregação plaquetária está muito reduzida e pode
causar hemorragias graves.

- Paciente vai fazer um procedimento e precisa usar um anestésico local. Anestésico local é
usado na clínica junto com vasoconstritor. Queremos que o anestésico tenha efeito local,
ao usar vasoconstritor você diminui o fluxo sanguíneo da região, com isso o anestésico local
não cai na corrente sanguínea, não será distribuído e ficará mais tempo naquele local
exercendo sua função. Muitos vasoconstritores são adrenérgicos, a própria adrenalina é um
vasoconstritor usado. Mas, existem situações, em que o vasoconstritor pode cair no sangue.
Como consequência, se a adrenalina cai no sangue pode ativar o simpático do paciente,
aumentar a pressão arterial, causar taquicardia. Esse risco existe, porque se a adrenalina cair
sozinha na corrente sanguínea vai exercer essa função.

Se isso acontecer e o paciente estiver sob efeito de cocaína, o risco cardiovascular do

paciente aumenta mais. Isso acontece porque a cocaína atua no neurônio noradrenergico e
aumenta a adrenalina na fenda sináptica. Então, a própria cocaína é capaz de ativar o
simpático.

- Anestésico local + vasoconstritor – se usar isso e o vasoconstritor cair na corrente sanguínea

de um paciente que faz uso de um anti-depressivo tricíclico chamado de amitriptilina. Esse
medicamento atua na sinapse noradrenérgica, e impedem a receptação, a volta da
noradrenalina da fenda para o neurônio pré-sináptico. Então, eles aumentam a
disponibilidade de noradrenalina no organismo do paciente. Paciente sob efeito desse
antidepressivo já tem aumento da atividade da noradrenalina e além disso caiu
vasoconstritor no sangue desse indivíduo. O risco desse paciente apresentar aumento brusco
da pressão arterial, arritmia cardíaca, taquicardia é evidente.

 Existem alguns anestésicos locais que são usados com vasoconstritores como a
felipressina que é vasoconstritor não-adrenérgico, ou seja, não ativa o SNS. Se o paciente já
possui risco cardiovascular, prefere-se não usar vasoconstritores adrenérgicos.
Interações antagônicas ou antagonistas

- Podem ser maléficas ou benéficas.

- Ao usar 2 medicamentos, eles têm efeito contrário.

- Paciente tem risco de trombose, você prescreve um anticoagulante. Mas em casa o

paciente começa a tomar complexo vitamínico de A-Z. Nnesse complexo tem vitamina K
que ativa a síntese dos fatores de coagulação. Além disso, existem alimentos vegetais
folhosos verde escuros (couve, espinafre) que tem muita vitamina K.

- Paciente tem DM1 e usa substancias hipoglicemicas: metformina, insulina. Começa a fazer
uso disso e a glicemia fica controlada. Depois disso, ele foi diagnosticado com lúpus, uma
doença autoimune. Um dos tratamentos da doença autoimune são os glicocorticoides.
Inicialmente, é prescrito uma dose alta de prednisona, glicocorticoide imunosuperessor. É
sabido que glicocorticoide é capaz de aumentar a síntese de glicose, pois aumentam enzimas
da neoglicogenese. Então, pacientes que nunca tiveram diabetes e tem doença autoimune
pode desenvolver diabetes medicamentosa. Se o paciente já for diabético, ele vai ter uma
glicemia descontrolada, provavelmente vai ter que aumentar a dose do hipoglicemico.

- Paciente queixa que não consegue dormir e tem insônia. Se prescrever droga hipnótica e
a pessoa bebe café (cafeína) são substancias antagônicas. Isso bloqueia a hipnose causada
pelo medicamento.

- Paciente é hipertenso e toma captopril, inibidor de ECA, ou um diurético,

hidroclorotiazida. O paciente começa a se automedicar com um AINE, como o ibuprofeno.
Como o AINE inibe COX, via inibir a síntese de prostaglandina, uma substancia
vasodilatadora. Inclusive existem prostaglandinas renais que aumentam o fluxo sanguíneo
para o rim. Paciente está tomando diurético que exerce sua função no rim, se a pessoa toma
diurético + AINE, o AINE inibe a síntese de prostaglandina, inclusive das renais. Com isso, eu
diminuo o fluxo sanguíneo para o rim, menos diurético chega no rim e isso diminui o efeito
do diurético.

O inibidor de ECA quer reduzir a pressão arterial, se você usar um AINE, que inibe a
síntese de prostaglandinas que são vasodilatadoras. A tendência dos AINEs é aumentar a PA.
Pacientes hipertensos não controlam a PA por automedicação com AINEs, muitas vezes.

INTERAÇÕES COM O ÁLCOOL

- Álcool não combina com medicamento.

- Se você está tomando um medicamento depressor do SNC não combina com álcool que
também é depressor do SNC.

- Mas, de forma geral, o álcool interfere em todas as etapas da farmacocinética:

- Absorção: álcool altera o pH e movimentos peristálticos do TGI – aumenta a produção de

HCl no TGI e aumenta os movimentos peristálticos, além de causar lesões no TGI.

- Biotransformação: álcool é hepatotóxico e a maioria dos medicamentos são metabolizados

no fígado.
- Excreção: álcool inibe ADH. Se ele aumenta a diurese, aumenta a excreção de fármacos que
são eliminados pelos rins.

 Na grande maioria das vezes, o álcool interfere na ação do medicamento (função,

absorção, biotransformação, excreção). Mas também existem medicamentos que alteram o
metabolismo do álcool.

Metabolismo do etanol

- Álcool é metabolizado no fígado pela enzima álcool desidrogenase, transformando-se em

acetaldeído.

- Acetaldeído é toxico no nosso organismo, por isso vai ser metabolizado pela acetaldeído
desidrogenase, que transforma acetaldeído em acetato.

- O acetato é solúvel em água e vai ser excretado na urina.

 Acetaldeído é toxico no organismo. Quanto mais acetaldeído você tiver acumulado no

seu organismo, maior a sua ressaca: dor de cabeça, vomito, boca seca.

- Tem medicamentos como o metronidazol, um medicamento capaz de inibir a aldeído

desidrogenase. Se você inibe essa enzima, está inibindo o metabolismo do acetaldeído,
aumentando a sua concentração no organismo. Como consequência, os efeitos tóxicos do
acetaldeído vão ser pronunciados. Na bula dele fala que não deve ser usado junto com
álcool. Existem outros medicamentos que tem esse mesmo efeito. Isso deve ser explicado
para o paciente.

- O álcool não combina com medicamento, se você quiser que o paciente tenha uma
resposta farmacológica interessante, você não recomenda uso de álcool durante o
tratamento.

 Livro Terapêutica Medicamentosa na Odontologia de Eduardo Dias de Andrade, ler

nesse livro o capítulo de interações medicamentosas – vai cair na prova!!
 –

- As interações farmacológicas são modificações na intensidade e na duração da resposta de

um fármaco, devido à ingestão simultânea de outro fármaco, álcool ou determinados
alimentos. Isso pode potencializar ou reduzir os efeitos dos fármacos, com prejuízos ao
tratamento.

- Todavia, nem sempre essa relação é maléfica, pois algumas das interações farmacológicas
são até́ mesmo desejáveis na clínica odontológica. O exemplo clássico diz respeito à
associação do sal anestésico a um vasoconstritor. Este último, ao promover a constrição dos
vasos sanguíneos no local onde a solução foi depositada, proporciona a diminuição da
velocidade de absorção do anestésico, reduzindo sua toxicidade sistêmica e aumentando o
tempo de duração da anestesia.

- Ao contrário, existem interações entre fármacos ou entre fármacos e alimentos que podem
acarretar problemas de real significado clínico, sendo algumas delas previsíveis, mas todas
podem ser evitadas, desde que sejam tomadas medidas de ordem preventiva.

- Destaca-se a importância da anamnese. Em pacientes sadios, o risco de interações adversas

restringe aos fármacos que o profissional vai administrar ou prescrever. Entretanto, a
possibilidade disso acontecer aumenta em casos de pacientes que fazem o uso continuo de
vários medicamentos, principalmente idosos.

- Farmacocinéticas: ocorrem durante as etapas da farmacocinética (absorção, distribuição,

biotransformação ou excreção)

- Farmacodinâmicas: se dá nos locais de ação dos fármacos envolvidos, por meio de

mecanismos pelos quais os efeitos se manifestam.

 Uma outra classificação, baseia-se em 5 categorias:

1) Antagonismo: interação que diminui a resposta clínica de um fármaco quando um

segundo fármaco é administrado.
2) Potencialização: quando combinados dois fármacos que não apresentam atividade
farmacológica comum, e resulta em uma resposta maior que a normal.

3) Inesperada: aquela não observada em relação a ambos os fármacos, quando

administrados de forma isolada.

4) Somação: resposta aumentada que acontece quando os fármacos têm ações ou efeitos
similares e são administradas em conjunto.

5) Sinergismo: interação que produz uma reposta exagerada, maior que a conseguida com
ambos os fármacos administrados individualmente, na máxima dose efetiva.

INTERAÇÕES COM VASOCONSTRITORES

- Epinefrina, norepinefrina, cobadrina, fenilefrina são vasoconstritores adrenérgicos que

podem interagir com determinados fármacos de uso continuo ou esporádico do paciente,
provocando reações indesejáveis. Para que isso ocorra, basta que essas substancias sejam
administradas em grandes volumes ou injetadas acidentalmente no interior dos vasos
sanguíneos, mesmo que em pequenas quantidades.

* Esses vasoconstritores podem estar presentes em outros medicamentos, como anestésicos

locais, por exemplo.

BETABLOQUEADORES

- Têm efeito anti-hipertensivo, arrítmico e antianginoso.

- Indicados para tratamento de enxaquecas e tremores involuntários também.

- São classificados em:

 Não seletivos: bloqueiam receptores beta-1 (miocárdio) e beta-2 (vasos sanguíneos,

pulmões, musculo liso, etc). Exemplo: propranolol, nadolol, timolol e pindolol.
 Cardiosseletivos: bloqueiam apenas receptores beta-1 adrenérgicos presentes no
coração, na sua maioria. Não geram efeitos de bloqueio periférico. Exemplo: atenolol
e metopronolol.
 De ação vasodilatadora: pelo antagonismo ao receptor alfa-1 periférico, como o
carvedilol e labetalol, ou pela produção de óxido nítrico, como o nebivolol.
- No sistema cardiovascular, a epinefrina vai gerar constrição dos vasos arteriais em muitos
órgãos, pela estimulação dos receptores alfa-adrenérgicos; e vasodilatação das arteríolas nos
músculos esqueléticos por meio da estimulação beta-adrenérgica. Além disso, também atua
nos receptores beta-1-adrenérgicos do coração, provocando taquicardia.

- A injeção intravascular acidental ou a administração de grandes volumes de uma solução

anestésica contendo epinefrina (ou similares), em pacientes fazendo uso de β-bloqueadores
não seletivos, pode provocar a elevação da pressão arterial pela sua livre ação nos α-
receptores, já que os receptores β1 cardíacos e β2 periféricos encontram-se bloqueados.
Quando isso ocorre, como compensação, segue-se uma diminuição significativa da
frequência cardíaca (bradicardia reflexa).

ANTIDEPRESSIVOS

- São empregados não somente para o tratamento de estados de depressão ou transtornos

bipolares, mas também para outras finalidades, como o tratamento de anorexia nervosa,
ansiedade, pânico, bulimia, déficit de atenção, estresse pós-traumático e certos tipos de
enxaqueca.

- Destaca-se os inibidores da receptação de serotonina e noradrenalina, esses últimos

chamados de antidepressivos tricíclicos (imipramina e a amitriptilina).

- A interação entre vasoconstritor adrenérgico com esses antidepressivos pode causar

aumento da PA (antidepressivos tricíclicos impedem a receptação e a inativação fisiológica
da norepinefrina na junção neuroefetora, provocando acúmulo desse mediador químico na
fenda sináptica). Esse efeito é mais significativo quando se empregam soluções anestésicas
que contém norepinefrina e corbadrina.

- Há relatos de que essa interação é mais evidente em pacientes no início do tratamento

com os antidepressivos tricíclicos, porque o uso prolongado dessensibiliza a resposta ao
vasoconstritor adrenérgico.

- Não existe relatos desse tipo de interação com os inibidores seletivos da receptação de
serotonina (fluoxetina, sertralina, paroxetina e citalopram), que não interferem na recaptura
da norepinefrina. Mas, eles são capazes de inibir enzimas hepáticas que participam da
metabolização da lidocaína, podendo aumentar a sua toxicidade.

ANFETAMINAS E DERIVADOS

- Derivados da anfetamina como o nemproporex, mazindol e anfepramona eram muito

usados para tratamento de obesidade aliados à dieta e exercícios. Eles são anorexígenos ou
moderadores do apetite.
- Esses compostos provocam maior liberação de catecolaminas das terminações nervosas
adrenérgicas e promovem efeitos estimulantes similares aos observados com a cocaína, mas
em menor grau.

- Interação entre esses anorexígenos e epinefrina vai causar no paciente palpitações

(taquicardia), aumento da PA.

COCAÍNA

- É um agente simpatomimético que estimula a liberação de norepinefrina e inibe a sua

receptação nas terminações nervosas adrenérgicas. Isso implica dizer que os usuários de
cocaína são pacientes de risco para toda e qualquer complicação cardiovascular.

- Em doses suficientes, a cocaína pode induzir HA e taquicardia, aumentando o DC e as

necessidades de oxigênio. Essa atividade do SNA simpático pode diminuir a perfusão das
artérias coronárias e acarretar em uma isquemia significativa, arritmia ventricular, angina do
peito e infarto do miocárdio.

- Logo após o uso, a cocaína provoca constrição do baço e um aumento de 4-6% do número
de glóbulos vermelhos que uma vez na circulação, aumentam a viscosidade do sangue e o
risco de trombose. Além disso, ela parece induzir uma produção maior de um fator de
coagulação sanguínea, o fator de von Willebrand que aumenta em até 40%, contribuindo
ainda mais para a formação de coágulos intravasculares.

- Após a administração intravenosa, os maiores níveis plasmáticos da cocaína são alcançados

dentro de aproximadamente 30 min e desaparecem após 2h. Entretanto, quando a cocaína
é empregada por via intranasal, a absorção para a corrente sanguínea torna-se mais lenta,
com o efeito sendo prolongado pelo período de 4-6 h.

- O tempo médio entre o uso da cocaína e o início da trombose arterial aguda foi de
aproximadamente 9 h.

- Enquanto o efeito da cocaína ainda é ativo ou observado, o risco de uma interação adversa
é bastante aumentado, caso um vasoconstritor adrenérgico seja inadvertidamente injetado
no sistema vascular sanguíneo, causando inicialmente um aumento brusco da pressão
arterial e taquicardia, seguida de fibrilação ventricular, infarto do miocárdio, eventual parada
cardíaca e óbito.

- O mesmo pode ser dito com relação aos usuários de crack (que nada mais é que do que a
cocaína sob a forma de base livre, tornando-se volátil quando aquecida), que apresenta
efeitos agudos e padrões de toxicidade similares aos da cocaína (ou até maiores).
FENOTIAZÍNICOS

- Grupo de psicotrópicos empregado geralmente no tratamento de doenças psicóticas de

maior gravidade, tendo a clorpromazina como substancia padrão.

- Uma pequena quantidade de solução anestésica com epinefrina (ou similares) pode
potencializar a hipotensão arterial, em geral associada ao uso dos fenotiazínicos, explicada
pela estimulação de β-receptores dos vasos da musculatura esquelética.

INTERAÇÕES COM ANSIOLÍTICOS

- Os benzodiazepínicos (diazepam, midazolam, alprazolam, lorazepam, etc) são empregados

na sedação do paciente. Apesar de terem boa margem de segurança clínica também podem
interagir com outros medicamentos, acarretando efeitos indesejáveis.

DEPRESSORES DO SNC

- Hipnóticos, hipnoanalgésicos (analgésicos de ação central), neuroeplépticos e

anticonvulsivantes, deve-se atentar em associá-los com benzodiazepínicos pela
possibilidade de potencializar o efeito do depressor do SNC e um possível risco de depressão
respiratória.

ÁLCOOL ETÍLICO (ETANOL)

- Uso de álcool dever ser proibido de 24 h antes a 24 h depois do uso da medicação

benzodiazepínica. Isso se deve ao fato de essa interação poder provocar uma depressão
pronunciada do SNC.

* Todo anestésico é depressor do SNC.

INTERAÇÕES COM ANALGÉSICOS

- Paracetamol tem grande efeito hepatotóxico. Quando é prescrito para pacientes que fazem
o uso crônico de álcool etílico, há aumento da conversão do paracetamol em um metabólito
altamente tóxico, que pode causar danos graves ao fígado.

- Além disso, o paracetamol não deve ser associado a outros fármacos também considerados
hepatotóxicos, como o antibiótico eritromicina e o clavulanato de potássio, que geralmente
é associado a amoxicilina.
- Estudos também revelam que a nimesulida tem efeito hepatotóxico e não deve ser
administrada juntamente com o paracetamol.

PARACETAMOL + VARFARINA

- A administração de doses terapêuticas de paracetamol para pacientes tratados com

varfarina pode provocar um aumento do efeito anticoagulante desta última, predispondo o
paciente a hemorragias.

- Isso é devido ao paracetamol interferir no sistema de enzimas hepáticas (citocromo P450)

que metaboliza a varfarina, aumentado sua concentração plasmática. Por esse motivo, a
prescrição de paracetamol, na forma pura ou em associações (com codeína, por exemplo),
deve ser evitada para pacientes que façam uso continuo de varfarina.

DIPIRONA

- Pode potencializar o efeito do etanol, por isso não deve ser administrada simultaneamente
com bebidas alcóolicas.

- Pode reduzir a ação da ciclosporina (imunossupressor empregado em pacientes

transplantados ou portadores de doenças autoimunes).

- Pode potencializar as reações adversas provocadas pela clorpromazina (antipsicótico),

especialmente a hipotermia.

INTERAÇÕES COM ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES

- Os AINEs são indicados para controle da dor e edema inflamatório.

ANTICOAGULANTES

- Fármacos usados na profilaxia de tromboembolias associadas ao infarto do miocárdio, AVE

e nos distúrbios de valvas cardíacas protéticas, e também na prevenção ou tratamento de
tromboses venosas profundas (TVP). O mais empregado é a varfarina.

- Por possuírem alto grau de ligação às proteínas do plasma, os AINEs competem com a
varfarina por essa ligação, deslocando-a e potencializando seus efeitos. O resultado clínico
de tal interação reside no aumento do risco de hemorragia.
ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS

- Os anti-inflamatórios não esteroides, por si só, são inibidores reversíveis da síntese de

tromboxanos das plaquetas, o que diminui a agregação plaquetária.

- Interação adversa que ocorre entre os anti-inflamatórios não esteroides com a aspirina e o
clopidogrel, anti-agregante plaquetário empregados rotineiramente na prevenção do infarto
do miocárdio e do tromboembolismo cerebral.

ANTI-HIPERTENSIVOS

- IECAs: captopril, enalapril, fosinopril e lisonopril

- Diuréticos: furosemida, hidroclorotiazida

- Beta-bloqueadores: propranolol, nadolol, metoprolol e atenolol

- O mecanismo de ação anti-hipertensiva desses fármacos depende, pelo menos em parte,

da síntese de prostaglandinas renais (prostaciclinas), que modulam a vasodilatação, a
filtração glomerular, a secreção tubular de sódio e água e o sistema da renina-angiotensina-
aldosterona. Ao reduzirem a produção das prostaciclinas, os AINEs podem interferir
negativamente na homeostasia renal e provocar o aumento da pressão arterial sanguínea.

- Anti-hipertensivos que não dependem das prostaglandinas renais para exercer sua ação,
como ocorre com os inibidores dos canais de cálcio (nifedipina, verapamil ou diltiazem)
parecem não estar implicados nesse tipo de interação.

HIPOGLICEMIANTES ORAIS

- Por possuírem alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, os AINEs podem deslocar as
sulfonilureias (clorpropamida e glibenclamida) de seus sítios de ligação à albumina. Como
consequência, pode ocorrer um episódio de hipoglicemia.

INTERAÇÕES COM ANTIBIÓTICOS

ÁLCOOL ETÍLICO

- O antibiótico podem modificar sua absorção pelo organismo: substancias levemente ácidas
ou alcalinas e com comportamento apolar dissolvem-se bem nos fluidos corporais, por se
encontrarem na forma não ionizada. Dependendo das condições de acidez do meio em que
se encontram, elas podem se converter à forma ionizada, que é pouco absorvida.
- O etanol estimula diretamente as membranas do aparelho digestório, promovendo maior
produção de ácido clorídrico e aumento dos movimentos peristálticos do estômago e do
intestino, podendo provocar diarreia e vômitos. Isso acarreta a passagem mais rápida e
menor absorção dos fármacos pelo estômago e pelo duodeno.

- Dessa forma, a ação do álcool não ocorreria diretamente sobre as moléculas do antibiótico,
mas sim interferindo negativamente na sua absorção. Uma menor absorção implicaria
menores concentrações do antibiótico na corrente sanguínea, diminuindo sua ação. Já foi
demonstrado que o álcool pode inibir a absorção e aumentar a degradação das penicilinas
no estômago por um período de até 3 h após sua ingestão.

- Portanto, para que seja obtido o efeito farmacológico de um antibiótico ou de qualquer

outro medicamento, é essencial que ele se encontre na forma ativa no local de atuação, em
doses suficientes e pelo tempo adequado.

- As vias de metabolização do etanol ocorrem no fígado e por esse mecanismo, que ocorre
em 2 fases, há a transformação do etanol em outras substancias que serão usadas pelo
organismo ou excretadas pela urina. A primeira fase consiste na oxidação do etanol a
acetaldeído pela enzima álcool desidrogenase. O acetaldeído é oxidado a acetato pela
acetaldeído desidrogenase. O etanol também aumenta a indução de uma enzima CYP450,
responsável pela metabolização no fígado de diversos medicamentos, incluindo os
antibióticos. Substancias que contenham grupamento de nitrogênio ou composição de
nitrogênio com enxofre na sua estrutura podem inativar a enzima acetaldeído
desidrogenase, impedindo a conversão de acetaldeído proveniente do etanol em acetato.

EFEITO DISSULFIRAM

- O acúmulo de acetaldeído provoca reações muito desagradáveis, descritas até mesmo

como “uma sensação iminente de morte”, caracterizada por palpitações, queda da pressão
arterial, dor no peito, dificuldade respiratória, vermelhidão da face e pescoço, náuseas,
vômitos e transpiração excessiva.

- Esse quadro está ligado ao fármaco utilizado para combater o abuso de álcool etílico. Após
o desaparecimento desses sintomas, o paciente fica exausto e pode dormir por várias horas.
O “efeito dissulfiram” também é conhecido como “efeito Antabuse”, outro nome para essa
droga. No Brasil é comercializada como Antietanol.

- O metronidazol (principalmente), mas também outros antibióticos como a ampicilina e

algumas cefalosporinas, entre elas a cefalexina, a cefadroxila e a cefradina, possuem um
grupamento nitrogênio em sua estrutura e, portanto, são capazes de promover o efeito
dissulfiram. Além disso, esses antibióticos podem reagir diretamente com o acetaldeído,
diminuindo a concentração do antibiótico livre no sangue. Isso significa que, em termos
farmacocinéticos, fica diminuída a disponibilidade do antibiótico para agir. Uma vez que
existe menor concentração do fármaco, seu efeito será reduzido.

HEPATOTOXICIDADE

- Outro risco de beber e tomar antibióticos é que o álcool pode promover um dano maior
que o normal ao fígado, quando o antibiótico já possui por si só uma atividade tóxica para
esse órgão, como é o caso da eritromicina (na sua forma de estolato) e da azitromicina. No
entanto, os efeitos tóxicos são maiores para os usuários crônicos de álcool. Para aqueles que
bebem moderadamente, não causará maiores danos, embora possam surgir náuseas,
vômitos e dores abdominais.

AUMENTO DA DIURESE

- O álcool pode promover ainda um efeito diurético, pois inibe a liberação de vasopressina
(hormônio antidiurético) da hipófise posterior. Com isso, ocorre um aumento na excreção de
diversas substancias, entre elas os antibióticos.

- Para que o antibiótico tenha efeito, é necessário que ele esteja com uma concentração
sanguínea e tecidual acima da concentração inibitória mínima (CIM), ou seja, a menor
concentração necessária para matar as bactérias ou inibir seu crescimento. Por isso que deve
ser tomado em intervalos regulares, nos horários prescritos.

- Ao prescrever antibiótico que possa promover intoxicação aldeídica ou “efeito dissulfiram”

ao ser associado com álcool, na receita deve estar escrito “não ingerir bebidas alcoólicas por
até 48h após o termino do tratamento, pelo risco de efeitos tóxicos”.

 Álcool também pode interagir com medicamentos depressores do SNC potencializando

o seu efeito – álcool + benzodiazepínicos.

 Álcool pode aumentar o tempo de sangramento e a incidência de lesão da mucosa

gástrica quando associado a aspirina (AAS) e outros AINEs.

CONTRACEPTIVOS ORAIS

- Em um trabalho de revisão foram apresentadas 3 categorias de antimicrobianos envolvidos

na interação com o contraceptivo oral (CO):

 Os que reduzem a eficácia dos CO – rifampicina

  Estão associados com a ineficácia dos CO em 3 ou mais casos relatados na literatura –
ampicilina, amoxicilina, metronidazol, tetraciclina)
 Redução do efeito contraceptivo ao menos uma vez – cefalexina, clindamicina,
eritromicina e penicilina

- Com exceção da rifampicina e similares, falta suporte cientifico para demonstrar que outros
antibióticos podem reduzir os níveis sanguíneos e/ou a eficácia dos contraceptivos orais.

 HIPÓTESES PARA EXPLICAR OS MECANISMOS DA INTERAÇÃO ENTRE

CONTRACEPTIVOS ORAIS E ANTIBIOTICOS

1) Indução de enzimas microssomais hepáticas: rifampicina estimula o sistema enzimático

P450 do fígado, acelera o metabolismo dos contraceptivos orais, diminuindo a sua eficácia.

2) Interferência no ciclo enterro-hepático: após a ingestão de um CO, o estrógeno e a

progesterona são absorvidos rapidamente do TGI para o sistema circulatório. Inicialmente
passam pelo fígado, onde são metabolizados. Cerca de 50% do estrógeno é transformado
em conjugados sulfatados e glucuronisados, que não possuem atividade contraceptiva.

Esses metabolitos estrogênicos são excretados na bile, a qual se esvazia no TGI. Parte
dos metabólitos hidrolisada pelas enzimas das bactérias intestinais, liberando estrógeno
ativo, sendo o remanescente excretado nas fezes. O estrógeno ativo liberado pode então ser
novamente absorvido, estabelecendo-se o ciclo entero-hepático, que aumenta o nível
plasmático de estrógeno circulante.

Os antimicrobianos destroem as bactérias da microbiota intestinal, responsáveis pela

hidrólise dos conjugados estrogênicos (destituídos de atividade contraceptiva). Assim, o ciclo
entero-hepático (fígado/bile/TGI) é prejudicado, com consequente diminuição dos níveis
plasmáticos de estrógeno ativo.

Esse mecanismo não explica os fracassos relatados com os CO que possuem apenas
progesterona em sua formulação, quando empregados de forma concomitante com
antimicrobianos, pois os metabolitos inativos da progesterona não são excretados na bile de
forma a serem hidrolisados em progesterona ativa.

3) Diminuição da absorção dos CO no TGI: sugere-se que, de forma indireta, alguns

antibióticos possam provocar vomito e diminuir o tempo de permanência do CO no TGI,
prejudicando a sua absorção.

4) Aumento da excreção dos CO: não há dados consistentes na literatura, nem mesmo para
aqueles antibióticos que provocam diarreia.
CARBONATO DE LÍTIO

- É um cátion monovalente indicado para transtornos bipolares (doença maníaco-depressiva)

- Os primeiros sinais de intoxicação pelo carbonato de lítio podem ocorrer em uma

concentração sanguínea logo acima da faixa terapêutica (entre 1,5-2 mEq/L) caracterizada
por letargia, fraqueza muscular e tremores nas mãos. Uma toxicidade maior, com confusão
mental, e falta de coordenação na marcha, é vista com concentrações entre 2-2,25 mEq/L. A
toxicidade com risco de morte, quando ocorrem convulsões, colapso circulatório e coma,
pode ser observada em concentrações > 2,5 mEq/L.

- Na literatura são relatados 3 casos em que a administração diária de 500mg a 1g de

metronidazol, por semana, induziu um aumento das concentrações de lítio com
concomitantes sinais de toxicidade.

- Um único caso desse mesmo tipo de interação foi relatado com o cloridrato de tetraciclina,
após uma semana de tratamento com 250mg a cada 8 h, quando as concentrações
sanguíneas de carbonato de lítio atingiram 2,74 mEq/L. Entretanto, um ensaio clínico em 14
voluntários saudáveis demonstrou o contrário, ou seja, que os níveis sanguíneos de lítio
decresciam ligeiramente após o uso concomitante de tetraciclina por uma semana, na
dosagem de 1 g/dia.

VARFARINA

- Anticoagulante oral bastante empregado pelos cardiologistas, que age como antagonista
da vitamina K, mas que também possui baixo índice terapêutico. Assim, a administração
concomitante de outras substancias pode levar a um aumento da atividade anticoagulante,
acarretando hemorragia.

- Um aumento acentuado nos efeitos da varfarina tem sido relatado em alguns pacientes
que fizeram uso simultâneo de eritomicina, claritromicina ou metronidazol, em tratamentos
de 5-8 dias. Embora o aumento da atividade anticoagulante ocorra em poucos indivíduos,
essa interação é potencialmente grave por ter suporte em dados farmacocinéticos.

DIGOXINA

- Também conhecida como digitálico, é usada no controle de doenças cardíacas como

arritmias e doença cardíaca congestiva. Pode apresentar interações medicamentosas com
macrolídeos, como a claritromicina.

- Uso concomitante de eritromicina ou claritromicina pode promover a diminuição da

microbiota intestinal, elevando os níveis sanguíneos da digoxina, elevando o seu nível e
levando a sintomas como distúrbios de visão e arritmias cardíacas.
- Estudos tem relacionado o uso de macrolídeos e da azitromicina com a possibilidade de
cardiotoxicidade, provocando alterações eletrocardiográficas e arritmias ventriculares.
Pacientes com doenças coronarianas ou com deficiência de eletrólitos sanguíneos
apresentam risco mais significativo, podendo ocorrer até a morte súbita em decorrência de
seu uso inadequado.

- A entidade FDA (Food and Drug Administration) diz que a azitromicina pode provocar
mudanças na atividade elétrica do coração, podendo levar a um ritmo cardíaco irregular e
fatal. Os pacientes de maior risco para esses efeitos seriam os que têm alongamento do
intervalo QT, com baixos níveis sanguíneos de potássio ou magnésio, bradicardias ou
usuários de alguns medicamentos antiarrítmicos como a amiodarona.

INTERAÇÕES COM FITOTERÁPICOS

- Os produtos fitoterápicos são constituídos de vários princípios ativos, o que aumenta a

possibilidade de interações farmacológicas dos medicamentos convencionais, envolvendo a
farmacocinética, em muitos casos por interferência nas enzimas hepáticas do citocromo P450
e alterações na concentração plasmática das substancias, assim como interações
farmacodinâmicas, como potenciação ou inibição de efeitos.

- Dentre os fitoterápicos que causam maior preocupação estão a erva-de-são-joão, a Ginko

biloba e o ginseng, e o fármaco convencional mais afetado é a varfarina, que pode levar a
um risco de maior sangramento no transoperatório.
- Anti-inflamatórios são divididos em duas grandes classes:

 AINES – anti-inflamatórios não esteroidais

 AIES – anti-inflamatórios esteroidais ou anti-inflamatórios hormonais ou glicocorticoides

- Todos nós endogenamente produzimos substâncias corticoides no organismo. Eles são

produzidos na glândula suprarrenal, que é subdividida em córtex e medula.

- No córtex da suprarrenal produzimos hormônios: sexuais, mineralocorticoides

(aldosterona) e glicocorticoides (cortisol).

- Essa produção segue uma liberação que pode variar de acordo com o horário do dia,
chamado de ciclo circadiano. Isso justifica o motivo pelo qual, muitas pessoas ao ter uma
infecção de garganta, por exemplo, no início do dia têm sinal de melhora clínica e durante a
noite os sintomas da inflamação pioram. Isso acontece porque a liberação de corticoides
endógenos é aumentada no início do dia e reduzida no início da noite.

- Os corticoides endógenos exercem efeitos anti-inflamatórios, no caso o cortisol, mas

quando temos um processo inflamatório já estabelecido, os corticoides endógenos não
conseguem fazer todo o serviço e usa-se os glicocorticoides exógenos.

- Então, quando os glicocorticoides endógenos não conseguem combater a inflamação por

si só, utilizamos glicocorticoides exógenos.

- Os glicocorticoides são amplamente usados na clínica. Os principais usos clínicos são:

 Atuar como drogas anti-inflamatórias.

 Tratamento de doenças autoimunes – eles são imunossupressores.
 Tratamento de reações alérgicas mais graves.

- Existe um protótipo, um modelo de glicocorticoide que é a hidrocortisona.

- Para que qualquer medicamento tenha uma atividade, um efeito de glicocorticoide, anti-
inflamatório, ele tem que ter uma estrutura química básica da hidrocortisona.
Estrutura básica: 4 anéis ligados entre si (ciclopentano peridrofenantreno) e no carbono 11
é necessário que se tenha uma hidroxila (OH). Dependendo do grupamento químico que
estiver ligado, tem-se medicamentos diferentes.

- Existem vários glicocorticoides no mercado e o que muda de um para o outro são os

grupamentos químicos que estão ligados nesses carbonos. Exemplo: se no carbono 9 estiver
ligado um flúor, adquirimos um medicamento chamado de fluoroprednisolona; se for uma
dupla ligação entre o carbono 1 e o carbono 2, temos a prednisolona.

- Os principais glicocorticoides são:

 Cortisol – glicocorticoide endógeno

 Cortisona
 Prednisona - principal usado na clínica
 Prednisolona
 Betametasona
 Dexametasona

- Para que o glicocorticoide tenha um efeito anti-inflamatório, ele precisa ter a hidroxila.

- A cortisona e a prednisona são dois medicamentos que não possuem a hidroxila, ao invés
disso, possuem uma dupla O. Como precisamos da hidroxila para ter um efeito anti-
inflamatório, cortisona e prednisona não tem efeito anti-inflamatório. Eles são considerados
pró-fármacos, ou seja, precisam ser metabolizados para adquirirem atividade farmacológica.

- Se a cortisona e a prednisona são pró-fármacos, quer dizer que elas têm que sofrer
metabolismo para adquirirem essa hidroxila.

- Se a cortisona ganha um hidrogênio ela vai se transformar em hidrocortisona. A cortisona

é um medicamento inativo, passa pelo fígado, ganha o hidrogênio e vira hidrocortisona.
Quem tem atividade anti-inflamatória é a hidrocortisona.

- Prednisona tem oxigênio no carbono 11 e precisa ganhar hidrogênio no fígado, ficar com
um OH e se transformar em prednisolona, que é o medicamento ativo e vai ter atividade
anti-inflamatória.

 Paciente tem processo inflamatório e você vai prescrever uma pomada. No mercado
temos pomada de cortisona ou hidrocortisona? Hidrocortisona. Não podemos passar
cortisona na pele, pois vai ter efeito local. A cortisona precisa ser metabolizada no fígado
para exercer o seu mecanismo de ação e, se for usada na pele, não vai conseguir ser
metabolizada.
 Se a prednisona é metabolizada e se transforma em prednisolona, por que no mercado
temos comprimidos dos dois tipos? O principal motivo é que existem pacientes hepatopatas,
que não podem tomar pró-fármacos que dependem do fígado para serem metabolizados e
se transformarem em prednisolona, que é o fármaco ativo. Nesses casos, é melhor prescrever
o fármaco que já seja ativo (prednisolona e hidrocortisona).

* Vantagem do pró-fármaco é sua ação mais prolongada, logo ele é usado menos vezes ao
dia, aumentando a adesão ao tratamento.

- A medida que altera essa molécula básica da hidrocortisona, vamos adquirir novos
glicocorticoides que tem potência anti-inflamatória variada, alteramos duração de ação
(pode ser mais prolongada ou não) e a capacidade de retenção de sódio (alguns vão reter
mais sódio, puxa água e o paciente fica edemasiado. Outros não retém tanto sódio).

- Na tabela, se você vai descendo aumenta a potência anti-inflamatória, diminui a retenção

de Na+ e aumenta o tempo de duração de ação do medicamento.

- A cortisona e a hidrocortisona possuem uma potência anti-inflamatória baixa.

- Os corticoides são classificados de acordo com sua potência anti-inflamatória e de acordo

com a capacidade de reter sódio.
- Acontece essa variação na capacidade de retenção de sódio porque existem alguns
glicocorticoides que além de se ligar nos receptores de glicocorticoides, podem também se
ligar nos receptores de mineralocorticoides. Quando isso acontece, uma das principais
funções dos receptores de mineralocorticoides é a retenção de sódio. Então, hidrocortisona,
cortisona, prednisona ligam muitos nesses receptores e causam retenção hídrica que é muito
característica.

- À medida que aumenta a potência do medicamento, diminui a capacidade de retenção de

sódio. E à medida que aumenta a potência, aumentamos a duração de ação. Então, os anti-
inflamatórios com menor potência anti-inflamatória tem duração de ação mais curta.
Exemplo: hidrocortisona é muito usada por via endovenosa nos hospitais, sua meia-vida de
eliminação é de 60 a 90 minutos, muito curta.

 Quanto mais potente é um anti-inflamatório, menor a capacidade de reter sódio.

 Quanto mais potente, maior a duração de ação.

 À medida que aumenta a potência anti-inflamatória, diminui a capacidade de retenção de

sódio e prolonga a duração de ação.

 Duração de ação curta

 Duração de ação intermediária – 12 - 24h. Exemplo: prednisolona e prednisona.

 Duração de ação longa – maior que 36h. Exemplo: betametasona e dexametasona.

FARMACOCINÉTICA

- Podem ser utilizados por diversas vias de administração:

 Via oral
 Via parenteral - intramuscular ou endovenosa, doenças autoimunes.
 Via tópica
 Via inalatória - paciente com asma.

- Normalmente são bem absorvidos, independente da via de administração, caindo na

corrente sanguínea com facilidade, pois são lipossolúveis e possuem baixo peso molecular,
passando a membrana por difusão passiva.
- Quando atingem a corrente sanguínea, os glicocorticoides vão se ligar às proteínas
plasmáticas. Os glicocorticoides endógenos se ligam em proteínas plasmáticas específicas
de corticoides chamada de transcortina (CBG). Mas, os glicocorticoides exógenos se ligam
com grande facilidade à albumina. Logo, se houver hipoalbuminemia, leva ao aumento da
fração livre, aumentando muito o efeito farmacológico (efeito potencializado).

Glicocorticoide endógeno – transcortina

Glicocorticoide exógeno - albumina

* Síndrome de Cushing – patologia causada pelo excesso da síntese de glicocorticoides

endógenos. Existem pacientes que estão usando glicocorticoides exógenos e ele pode ter
manifestações clínicas que se assemelham à síndrome de Cushing.

MECANISMO DE AÇÃO

- No citoplasma da célula tem receptor para o glicocorticoide, que é um receptor intracelular,

não está inserido na membrana. Quase todas as células do nosso organismo têm receptores
para glicocorticoides.

- A quantidade de receptores de glicocorticoides é variável, mas muito grande. Tem células

que podem ter de 3 mil a 10 mil receptores de glicocorticoides no citoplasma. Isso significa
que ele tem ação em todos os tipos celulares do nosso organismo, por isso ele apresenta
uma série de reações, podendo causar vários efeitos adversos.

- Os glicocorticoides ultrapassam com facilidade pela membrana da célula, porque são

lipossolúveis. Se ligam a receptores intracelulares no citoplasma.

- Quando o glicocorticoide se liga no receptor, ele vai mudar sua conformação e vai expor
um sítio de ligação para o DNA, migra para o núcleo da célula e liga em uma região no DNA,
chamada de elemento de resposta ao glicocorticoide.

- Lá alteram a transcrição do RNA mensageiro, consequentemente alteram a síntese proteica.

Algumas vezes induzindo a síntese de proteínas e outras vezes inibindo a síntese de outras
proteínas.

- Então, os glicocorticoides se ligam em receptores intercelulares e alteram a síntese de

proteínas.
 Relembrando a cascata da inflamação:

- Os fosfolipídeos de membrana sofrem ação

da fosfolipase A2 que os transformam em
ácido aracdônico. Esse vai sofrer ação da LOX
ou da COX para gerar os mediadores
inflamatórios.

- Os AINES inibem a COX. Os glicocorticoides

inibem fosfolipase A2.

- Os AINES causam uma inibição direta da

COX, liga no sítio ativo dela e bloqueia essa
enzima.

- Os glicocorticoides, diferentemente dos AINES, tem uma inibição indireta, vai no núcleo,
aumenta a transcrição do RNAm que aumenta a produção de uma proteína chamada de
anexina 1. Essa anexina 1 vai inibir a fosfolipase A2.

- Então, o mecanismo de ação dos glicocorticoides é indireto, inibindo fosfolipase A2

indiretamente a partir da anexina.

- Logo, o AINE, como tem ação direta, possui uma ação farmacológica muito mais rápida
que o glicocorticoide.

- Além disso, os glicocorticoides são capazes de inibir a transcrição do gene da COX2,

citocinas inflamatórias e das moléculas de adesão celular. Essas moléculas são importantes
para o processo inflamatório, as moléculas de adesão são importantes para que os leucócitos
saiam do sangue e cheguem até a região inflamada, por exemplo.

- Depois que os glicocorticoides exercem o seu mecanismo de ação, como são lipossolúveis
eles precisam ser biotransformados no fígado, passar pela conjugação com ácido glicurônico
tornando-os mais hidrossolúvel, capazes de serem eliminados pela urina.

- Além disso, altera a estrutura química para que se torne inativo: ele perde a hidroxila do
carbono 11, por exemplo.

 Quando o glicocorticoide age no núcleo para exercer a sua função, ele aumenta a síntese
não apenas de anexina, mas também altera a transcrição de um tanto de RNAm, a tradução
de várias proteínas diferentes, por isso causa muitas reações adversas, ou seja, ele não é
seletivo.
 EFEITOS COLATERAIS

- São comuns em pacientes que usam em altas doses ou por período de tempo prolongado,
como em casos de pacientes com doenças autoimunes, pois essas doenças não têm cura e
precisam de doses maiores.

- O paciente que usa altas doses de glicocorticoides exógenos apresenta manifestações

clínicas semelhantes à de pacientes com síndrome de cushing que é o aumento endógeno
da produção de glicocorticoide.

HIPERGLICEMIA

Diabetes medicamentosa

- Quem toma glicocorticoides tem uma tendência a hiperglicemia.

- O glicocorticoide aumenta a transcrição e a tradução de uma proteína chamada de

fosfoenolpiruvato carboxiquinase, enzima importante durante a neoglicogênese. Pode
aumentar também a síntese da glicose-6-fosfatase. Então, quanto mais ele toma o
medicamento, mais a glicose dele aumenta. Em alguns casos, o paciente junto com a terapia
de glicocorticoides, tem que usar insulina.

- Além disso, os glicocorticoides também aumentam o catabolismo proteico e diminuem o

anabolismo proteico. Quebrando as proteínas, aumenta-se a biodisponibilidade de
aminoácidos, os quais vão para a rota de síntese de glicose, aumentando ainda mais a
glicemia do paciente.

- Diminuem a captação e utilização da glicose por diminuir a ligação da insulina aos

receptores.

METABOLISMO DE LIPÍDEO

- Altera metabolismo de lipídeos.

- Atuam nos adipócitos, e esses adipócitos, como por exemplo o dos membros, são mais
responsivos, aumentam a lipólise desses locais. A tendência é que o paciente tenha uma
perda de gordura dos braços e das pernas, mas os adipócitos da região central são mais
resistentes e começam a ter acúmulo de gordura na região central, ocasionando uma
obesidade centrípeta.

- O rosto também acumula lipídeo, denominado de face de lua cheia - também ocorre pela
capacidade de retenção de sódio e consequentemente de líquido - também causa edemas.

- Por reter sódio também pode causar hipertensão arterial. Aumenta retenção de sódio,
excreção de potássio e diminui a absorção de cálcio.

AUMENTO DO RISCO DE OSTEOPOROSE

- Aumentam o risco de o paciente apresentar osteoporose.

- Precisa sempre fazer o exame da densitometria óssea.

- Aumenta a atividade dos osteoclastos e diminui a atividade dos osteoblastos , aumentado

a reabsorção óssea e diminuindo a produção de matriz óssea.

- Tem uma redução da capacidade de produção da matriz óssea podendo desenvolver essa
osteoporose. É muito comum o médico receitar o cálcio e a vitamina D para aumentar a
reabsorção óssea do paciente.
PRODUÇÃO DE COLÁGENO

- Inibe síntese de colágeno. A pele fica mais fina, mais frágil, ocorre o adelgamento da pele,
pois altera e inibe a síntese de colágeno. Às vezes, só da pessoa coçar pode gerar
sangramento.

- Essa diminuição também aumenta a chance de equimoses, pois a firmeza de nossos vasos
sanguíneos é dada pela presença de colágeno que vai estar diminuída.

- Redução síntese de colágenos pode causar cataratas e outras doenças oculares.

- A cicatrização de feridas também fica mais deficiente devido à ausência de colágeno.

- Pode ocorrer sangramento de gengivas, cair dentes.

AUMENTO DA SUSCEPTIBILIDADE DAS INFECÇÕES

- Glicocorticoides inibem a síntese de anticorpos, eles são imunossupressores, diminuindo

também a reação inflamatória e os linfócitos circulantes.

- Isso gera um aumento da susceptibilidade a infecções oportunistas.

 Glicocorticoides não podem ser retirados de uma vez do organismo por causa do
feedback negativo. Porque a suprarrenal não vai produzir esse hormônio endógeno após
altas doses durante um longo período de tempo. Tem que fazer desmame, precisa fazer
redução gradual da dose, para dar tempo de a suprarrenal produzir adequadamente a
quantidade suficiente.

Síndrome de Cushing - excesso de glicocorticoide.

Síndrome de Addison - Redução drástica de glicocorticoides no organismo.

 Resumo dos efeitos dos glicocorticoides:

 Aumentam a produção de anexina 1;

 Inibem a fosfolipase A2;
 Aumentam a transcrição da fosfoenolpiruvato carboxinase;
 Aumentam a síntese da glicose-6-fosfatase;
 Aumentam o catabolismo proteico;
 Diminuem o anabolismo proteico;
 Diminuem a ligação de insulina;
 Atuam nos adipócitos aumentando a lipólise;
 Auxiliam no acúmulo de lipídeos;
 Aumentam a retenção de sódio, a excreção de potássio e diminui a absorção de cálcio;
 Aumentam a atividade dos osteoclastos e diminui a dos osteoblastos;
 Inibem a síntese do colágeno;
 Inibem a síntese de anticorpos, diminuindo a reação inflamatória e os linfócitos.

- Anti-inflamatórios não esteroidais ou não hormonais.

- Os AINEs são muito mais usados na clínica e também pela população mesmo sem
prescrição. Existem muitos AINEs que são MIPs, ou seja, medicamentos isentos de prescrição.
Mas isso não significa que o paciente não precisa de orientação, eles podem causar efeitos
colaterais se usados de maneira inadequada.

- Uso irracional dos AINEs pode causar problemas de saúde.

- AINE pode ser usado para tratamento de processos inflamatórios de maneira em geral, dor,
edema e febre (antipiréticos ou antitérmicos). Seu principal uso é para tratar inflamação, mas
depende do medicamento. Existem AINEs que tem uma ação anti-inflamatória interessante
e podem ser usadas para o tratamento de inflamações em articulações, ossos, musculares. E
existem outros que tem potência anti-inflamatória baixa, então eles vão ser mais usados para
tratamento da dor e febre.

- AINEs não são imunossupressores.

- Alguns AINEs também podem ser usados como profilaxia para doenças vasculares de
maneira em geral: cardiovasculares e cerebrovasculares.

Exemplo: existem pacientes que usam AAS como profilaxia antitrombótica e ele é um AINE.
Isso acontece porque eles inibem a síntese de tromboxano A2 (TXA2), consequentemente,
inibem a agregação plaquetária.

CASCATA DA INFLAMAÇÃO OU DO ÁCIDO ARACDÔNICO

- Os fosfolipídeos de membrana ao sofrerem agressão física, química, por calor, mecânica,
vai fazer com que eles sofram ação de uma enzima chamada fosfolipase A2 (inibida pelo
glicocorticoide). A fosfolipase A2 degrada os fosfolipídeos de membrana em ácido
aracdônico, que por sua vez sofre ação da LOX (lipoxigenase) ou COX (cicloxigenase).

- Ao sofrer ação da LOX, produz leucotrienos, importantes no processo inflamatório pois

estão envolvidos na quimiotaxia de células de defesa. Leucotrienos sinalizam para a chegada
de células de defesa na região. Além disso, os leucotrienos (existem vários tipos) também
são substâncias broncoconstritoras.

* Existem medicamentos usados no tratamento da asma, que tem como mecanismo de ação,
bloquear os receptores de leucotrienos (anti-leucotrienos). Exemplo de um desses
medicamentos é o montelucaste, zafirlucaste que impedem a broncoconstrição.

- Ácido aracdônico também pode sofrer ação da COX, produzindo prostaglandina, que
originará outros produtos importantes. Ao sofrer ação da COX produzem prostaglandinas,
prostaciclinas e tromboxano A2. Essas substâncias são chamadas de mediadores
inflamatórios, ou seja, é necessário que esses produtos sejam formados para que tenhamos
os sintomas da inflamação.

- Mediador inflamatório – é necessário ser sintetizado para que os sintomas do processo

inflamatório aconteçam. São as prostaglandinas, prostaciclinas e o tromboxano A2.

- Prostaglandinas e prostaciclinas são vasodilatadoras, ou seja, aumentam o fluxo de sangue

para a região injuriada. Isso pode gerar edema.

- As prostaglandinas sensibilizam nociceptores (receptores de dor). Para que o paciente sinta

dor na região inflamada, precisa-se da produção de prostaglandinas.
- Além disso, as prostaglandinas regulam a nossa temperatura corporal. Quanto mais
prostaglandina é sintetizada e chega no hipotálamo, maior vai ser a temperatura corporal.

- Quanto maior a ativação da cascata da inflamação, quanto maior a síntese desses produtos,
mais dor, edema o paciente vai ter, maior será a temperatura corporal, ou seja, o paciente
pode ter febre.

- Os glicocorticoides inibem essa cascata no início, inibindo de maneira indireta a fosfolipase

A2. Eles aumentam a produção da anexina 1 (também chamada de lipocortina). Ao inibir a
fosfolipase A2 nada depois disso acontece e estamos inibindo a cascata da inflamação.

- Os AINEs inibem a COX, uma enzima que existe em vários subtipos, sendo os principais a
COX 1 e a COX 2.

COX 1 - COX constitutiva ou fisiológica

- Isso significa que a COX 1 é produzida e sintetizada pelos nossos tecidos endogenamente,
fisiologicamente. Precisamos dela mesmo sem processos inflamatórios.

- Ela origina prostaglandinas que são importantes. Por exemplo: nos vasos sanguíneos a
COX 1 produz prostaglandinas que são vasodilatadoras e isso é interessante em quantidades
adequadas, pois controlam a PA.

- Essas prostaglandinas também são produzidas nos rins e, por aumentarem a vasodilatação
renal, aumentam o ciclo sanguíneo renal. Elas são consideradas protetoras renais (aumenta
a irrigação do glomérulo, das células renais, aumenta a chegada de oxigênio e nutrientes).

- Nas células estomacais a COX 1 produz prostaglandinas que causam uma citoproteção
gástrica, aumenta vasodilatação, chegada de bicarbonato, que controla o pH estomacal,
também aumenta a produção de muco.

- Outro local que precisamos de COX 1 é na plaqueta. A COX 1 das plaquetas produzem o
tromboxano A2, capaz de produzir agregação plaquetária, importante para o controle da
hemostasia. Então, a COX 1 é fisiológica, é necessária. Nosso organismo precisa produzi-la.

COX 2 – COX indutiva ou patológica

- Ela é uma COX que está induzida durante o processo inflamatório.

- Existem marcadores inflamatórios que aumentam a COX 2, com isso ela produz os
mediadores inflamatórios em maior quantidade. E são eles que vão sinalizar, promover os
sintomas da inflamação.

- Quem promove os sintomas da inflamação é a COX 2.

- Os marcadores inflamatórios (moléculas de adesão celular) que estão aumentados durante

o processo inflamatório, induzem a síntese de COX 2. Quanto mais COX 2 é produzido, mais
mediadores inflamatórios também são produzidos e o paciente começa a ter os sintomas da
inflamação.

- Hoje já se sabe que a COX 2 não é apenas patológica. Ela também é constitutiva, fisiológica
em alguns tecidos. Ela não é constitutiva como a COX 1.

- Exemplo: os rins produzem COX 2 fisiologicamente, e ela vai produzir prostaglandinas

renais, que são protetoras renais. Outro local é nos vasos sanguíneos, ela produz as
prostaciclinas que são substâncias potentes vasodilatadoras.

COX 1 – enzima essencial, constitutiva. Encontrada na mucosa gástrica (prostaglandina), no

endotélio do vaso (prostaglandinas - vasodilatadoras), nos rins (prostaglandinas –
nefroprotetoras) e nas plaquetas (Tromboxano A2 – agregação plaquetária). Produção de
prostaglandinas (PGs) para manutenção de funções fisiológicas.

COX 2 – induzida nas células inflamatórias quando estas são ativadas – interleucinas – IL1,
IL2 e TNF-alfa, PGs que mediam inflamação, dor e febre.

AINES NÃO SELETIVOS

- Inibem COX de maneira geral, tanto COX 1 quanto COX 2. Como a COX 2 é a “problemática”
deveríamos inibir apenas ela. A COX 1 é fisiológica e sua inibição gera para o paciente uma
série de efeitos colaterais esperados.

- A maioria dos AINEs no mercado são não seletivos: AAS (ácido acetilsalicílico), ibuprofeno,
diclofenaco, cetoplofeno, naproxeno, piroxican, ácido mefenâmico, nimesulida.
PROBLEMAS GÁSTRICOS

- Se inibir a COX 1, inibe a síntese de prostaglandina no TGI, inibindo a proteção gástrica.

Com isso, o paciente pode apresentar dor epigástrica, sangramentos (excesso de ácido causa
lesão na parede do TGI), gastrite, úlcera. Existem pacientes que tomam AINEs direto, todos
os dias. Esses efeitos são para uso prolongado ou altas doses.

PROBLEMAS RENAIS

- Se não é seletivo, inibe COX 1 que é importante para a síntese de prostaglandinas renais,
que são vasodilatadoras renais. Então, diminui a chegada de sangue no rim, diminui a
oxigenação, gera vasoconstrição renal e isso diminui fluxo sanguíneo para o glomérulo e a
TFG do paciente. Isso já pode causar uma lesão renal, por isso que os AINEs são considerados
nefrotóxicos.

INTERAÇÃO COM ANTI-HIPERTENSIVOS

- Uma interação medicamentosa que acontece é que os AINEs reduzem os efeitos dos anti-
hipertensivos. Primeiro motivo, eles inibem síntese de prostaglandinas que são
vasodilatadoras, então ele causa vasoconstrição e vão elevar a PA. Exemplo: paciente usa
antidiurético hidroclorotiazida. Outro motivo, como diminui o fluxo sanguíneo renal, está
diminuindo a chegada de medicamento nos rins para exercer a sua função. Além disso, ativa
o sistema renina-angiotensina-aldosterona, por estar diminuindo a chegada de sangue nos
rins. Com isso, mais ANG II eu produzo e mais vasoconstrição eu vou ter. Então, a tendência
é a PA elevar.
PROBLEMAS DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

- As plaquetas sintetizam tromboxano A2, graças a COX 1. O tromboxano A2 causa

agregação plaquetária. A inibição de COX 1 na plaqueta, inibe a síntese de TXA2 e a
agregação plaquetária, por isso que existem pacientes que usam AINEs e fazem a profilaxia
antitrombótica.

- Exemplo: pacientes usam AAS, que tem potência anti-inflamatória baixa, ele é usado como
antipirético e analgésico. Mas é considerado AINE porque inibe COX 1 e 2, mas para ter
efeito anti-inflamatório ele teria que ser usado em doses altas. O AAS é inibidor não seletivo
de COX, mas ele inibe mais a COX 1 do que a 2, ele inibe a COX 1 160 vezes mais do que a
COX 2. Além disso, quando ele inibe a COX, é uma ligação irreversível. Todos os outros AINEs
fazem uma ligação reversível. É por esse motivo que o AAS é tão anti-agregante plaquetário,
ele inibe muito a síntese de TXA2, inibindo muito a agregação plaquetária. Geralmente usa-
se o AAS infantil, porque a dose é menor e inibe a agregação plaquetária, sem ter um efeito
analgésico e antipirético, isso diminui os efeitos colaterais.

* Pacientes com gastrite, não é interessante prescrever AAS, nem pacientes com problemas
renais. Porque inibe muito a COX 1 e terá efeitos colaterais.

 A inibição da COX 1 pode ser interessante pela inibição do tromboxano A2, mas ao mesmo
tempo pode causar uma série de efeitos colaterais porque a COX 1 é fisiológica em muitos
tecidos.

- Paciente usa AINE não seletivo para tratar uma dor, um processo inflamatório. Ele pode
desenvolver sangramento como efeito colateral. Isso se deve pela inibição da tromboxano
A2. Então, esses inibidores não seletivos de COX tem a desvantagem de inibir a COX 1, que
é a fisiológica.

AINES SELETIVOS

- Ele inibe apenas a COX 2, são seletivos para COX 2.

- São os famosos “coxibs”. Todo medicamento que termina com coxib é um inibidor seletivo
de COX 2. Exemplos: celecoxib, etoricoxib, rofecoxib.

Celecoxib – artrite reumatoide e osteoartrite. Menos ulceral, não afeta agregação plaquetária.

Etoricoxib – maior seletividade à COX 2. Eficácia semelhante nos AINES, segurança.

Rofecoxib – Não inibe agregação plaquetária, proteção gástrica.

- Hoje, na clínica, os mais prescritos são os não seletivos.

- Esses inibidores seletivos de COX 2 estavam produzindo risco cardiovascular para o

paciente, pacientes estavam apresentando IAM, TVP. Com isso, esses medicamentos
passaram a ser prescritos com receita controlada, a receita fica retida na farmácia.

- Isso acontece, porque estamos inibindo seletivamente a COX 2. Mas ela também é
fisiológica nos vasos sanguíneos, onde produz prostaciclinas que são vasodilatadoras. Como
produz prostaciclinas, se inibir COX 2, estamos inibindo essa síntese, inibindo vasodilatação.
Como esses medicamentos não inibem COX 1, não estamos inibindo a síntese de TXA2, não
estamos impedindo a agregação plaquetária de acontecer em um vaso já contraído. Além
disso, o TXA2 também faz vasoconstrição e aumenta a proliferação das células musculares
lisas no vaso. Com isso, os pacientes têm trombose, IAM.

- Para completar, COX 2 também é fisiológica nos rins, então inibe a síntese de
prostaglandina renal, diminui fluxo sanguíneo renal, ativa SRAA, aumenta a PA. Paciente tem
risco de trombo, isquemia, IAM.

- Usado na ortopedia e reumatologia em pacientes que não tem risco cardiovascular. Então
paciente não pode ser hipertenso, ter trombose.

 Paciente tem doença gástrica e não pode usar o AINE não seletivo para tratar a sua
inflamação (porque inibe a COX 1 e inibe a citoproteção gástrica). Se esse paciente não tiver
risco cardiovascular, o inibidor seletivo é interessante, porque vou ter um efeito anti-
inflamatório sem causar inibição da síntese de prostaglandinas gástricas, que são produzidas
pela COX 1.
 EFEITO DOS AINES

- De maneira geral, os AINES têm um efeito AAA: antipirético (febre), analgésico (dor) e anti-
inflamatório (inibem a COX – não tem produção dos mediadores inflamatórios).

EFEITO ANTIPIRÉTICO

- A regulação da nossa temperatura é feita no hipotálamo e quem faz isso no hipotálamo

são as prostaglandinas, principalmente a PGE2.

- Quanto mais prostaglandina E2 chegar no hipotálamo, maior é a temperatura corporal.

- AINE inibe a síntese de prostaglandinas, por inibirem a COX, chegam menos

prostaglandinas no hipotálamo e isso diminui a temperatura corporal.

EFEITO ANALGÉSICO

- As prostaglandinas são responsáveis por sensibilizar os nociceptores.

- Como os AINES inibem a síntese de prostaglandinas, menos os receptores serão

sensibilizados e o paciente não sente dor.

- Existem AINES que tem potência anti-inflamatória alta, ou seja, são bastante anti-
inflamatório. Mas existem outros que tem maior efeito antipirético e analgésico, como o
ibuprofeno, paracetamol. Mas eles não deixam de ser AINEs, pois inibem a COX.

- Qualquer medicamento que inibir a COX, mesmo que tiver baixa potência anti-inflamatória
será considerado um AINE.

CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A ESTRUTURA QUÍMICA

* Não precisa decorar essa classificação, só saber que ela existe

* Todos esses medicamentos são AINEs não seletivos – inibem COX 1 e 2.

SALICILATOS

 Aspirina, AAS ou ácido acetilsalicílico

- Tem potência analgésica e antipirética maior, muito baixa potência anti-inflamatória (para
isso tem que usar em altas doses).
- Pode gerar distúrbios gástricos, úlceras – inibe COX 1.

- Sangramento no TGI, fezes com sangue, nefrotoxicidade e hepatotoxicidade.

- É um medicamento interessante, mas deve ser usado em baixas doses e o paciente deve
ser monitorado, quanto aos efeitos colaterais.

- Super dosagem: pode ter vômito, zumbido no ouvido e vertigem. Isso será tratado
principalmente alcalinizando a urina (é um medicamento ácido, se alcalinizar a urina, o
medicamento ioniza e facilita a sua excreção), pode fazer lavagem gástrica, reposição de
solução eletrolítica (paciente tem vômito e perde muitos eletrólitos) e dependendo do caso
mais grave, o paciente depende de uma assistência ventilatória.

- Hoje, o AAS mais usado é como profilaxia antitrombótica. Alguns AAS já são formulados
associados com protetores gástricos, porque o paciente usa todo dia um comprimido desse
para inibir o processo de agregação plaquetária.

 Principalmente antitrombótico, analgésico e antipirético. Possui baixa potência anti-

inflamatória.

DERIVADOS ACÉTICOS

 Diclofenaco

- Tem grande potência anti-inflamatória – muito usado em processo inflamatório em tecidos

moles.

- Inibidor COX não seletivo (distúrbios gastrintestinais).

- Associação com misoprostol ou omeprazol.

- Dose de 150 mg/dia: fluxo sanguíneo renal e TFG.

 Indometacina

- Tem grande potência anti-inflamatória.

- Potente inibidor não seletivo COX, fosfolipase A e C, reduz migração neutrófilos.

- Condições reumáticas, gota, espondilite ancilosante.

- Efeitos gastrintestinais, reações hematológicas, redução do débito urinário.

- Probenecida prolonga tempo de meia vida.

ÁCIDOS PROPIÔNICOS

 Ibuprofeno

- Doses menores 2.400 mg/dia é apenas analgésico – em doses terapêuticas, tem

característica analgésica, apenas.

- Comprimidos de 400 ou 600mg. Para ter efeito anti-inflamatório a dose teria que ser
superior a 2400mg/dia, causando muitos efeitos colaterais.

- Diminui menos o débito urinário que indometacina e menos efeitos gastrintestinais que
aspirina.

- Tem menor potência anti-inflamatória.

 Cetoprofeno

- Probenecida eleva níveis plasmáticos.

- Tem maior potência anti-inflamatória.

 Naproxeno

- Indicações reumatológicas (liberação prolongada).

- Maior sangramento gastrintestinal que ibuprofeno (dose).

- Tem maior potência anti-inflamatória.

FENAMATOS

 Ácido Mefenâmico

- Potencializa os efeitos dos anticoagulantes orais.

- Menos eficaz que aspirina como anti-inflamatório (1 semana).

OXICANS (propriedade AAA)

- Tem alta potência anti-inflamatória.

 Piroxicam

- Altas concentrações migração leucócitos e produção EROs. Meia vida prolongada!

- Doses superiores a 20 mg/dia: úlcera péptica e sangramentos.

 Tenoxicam

- Inibição não seletiva COX.

- Meia-vida longa (72 horas).

* MELOXICAM E NIMESULIDA

- São AINES inibidores não seletivos de COX. Mas, alguns autores consideram como
inibidores seletivos de COX 2.

- Consideramos que eles são inibidores preferenciais de COX 2, isso não quer dizer que eles
não inibem COX 1, mas preferencialmente inibem a COX 2.

- Isso é bom porque é um fármaco que inibe menos a COX 1, que é fisiológica.

Exemplo: paciente está com infecção de garganta e precisa usar um anti-inflamatório. Você
tem a opção nimesulida e diclofenaco. Qual escolher? Prefere-se a nimesulida, porque o
diclofenaco inibe tanto COX 1 quanto a COX 2 e a nimesulida inibe preferencialmente a COX
2, isso significa que ela inibe menos a COX 1 e isso gera menos efeitos colaterais gástricos.

- Isso não quer dizer que é inibidora seletiva de COX 2, porque esses medicamentos não
inibem a COX 1. Nimesulida inibe COX 1, mas em menor quantidade.

- Outra vantagem é a posologia, frequência posológica. O diclofenaco é um comprimido de

8 em 8 horas, então o paciente toma 3 vezes ao dia. Já o nimesulida é um comprimido de 12
em 12 horas, 2 vezes ao dia. Ambos são usados de 3 a 5 dias. Isso faz com que a nimesulida
seja muito usada na clínica.

- Tomar diclofenaco com estômago vazio gera uma dor no estômago muito forte, porque
ele inibe COX 1, não produz prostaglandinas gástricas e impede a citoproteção gástrica.

- Meloxicam tem alto custo, nimesulida é barata.

- Medicamentos usados apenas para o tratamento da dor.

- A dor é considerada um grande aliado do ser humano, por mais que seja sensorial e
emocionalmente desconfortável, ela serve como indicador. Quando temos um processo
doloroso, o organismo indica que algo de errado está acontecendo, provavelmente uma
lesão tecidual com ativação dos nociceptores.

- Os números de pacientes que apresentam dores vem aumentando, devido ao modo de

vida da pessoa (cefaleia, lombalgia), aumento da longevidade das pessoas.

* Cefaleia é tão comum, que uma média de 30% da população apresenta ou já apresentou
em algum momento da vida.

* Lombalgia em média de 20 a 25% dos pacientes apresentam ao longo da vida.

* Dores causadas por artrite, artrose – processos inflamatórios.

* Às vezes o paciente tem uma doença de base que causa uma dor ou as vezes a dor é a
própria patologia.

- Dos medicamentos mais vendidos no mundo, 4 deles são analgésicos, dentre os

analgésicos mais vendidos destaca-se dipirona, paracetamol, AAS e ibuprofeno. São muito
vendidos principalmente porque são MIPs.

- Industria farmacêutica faz associação de fármacos com analgésicos. Por exemplo, só com
a dipirona existem mais de 70 medicamentos que tenha ela na sua composição.

OPIOIDES

- Usados para tratamentos de dores moderadas a intensas. Principalmente as intensas.

- São derivados da morfina, atuam no SNC. Seu mecanismo de ação tem grandes
possibilidades de gerar dependência.

- Não se pode tratar dores leves com opioides.

- O número de casos de pacientes dependentes por opioides no Brasil vem aumentando.

Isso tem vários motivos, às vezes, por prescrição indiscriminada, ou muitas vezes o paciente
usa esse medicamento para ter um bem-estar, uma euforia.
* A prescrição indiscriminada de opioides é uma iatrogenia, um erro. Porque você está
induzindo o paciente a ter uma dependência de opioide sem necessidade.

- Nos EUA os pacientes são muito dependentes de opioides.

INTENSIDADE DA DOR E O SEU TRATAMENTO

- A dor de um paciente é classificada em dor leve, moderada e intensa ou grave.

- Mensurar a dor é muito difícil. Não podemos subestimar a dor do outro.

Escala analógica visual ou escala visual analógica – usada para classificar, tentar mensurar
a dor. É como se fosse uma régua, com números de 0 a 10 ou emojis para as crianças.

- Se o paciente tiver dor leve, usa-se AINES, analgésicos periféricos (ibuprofeno, dipirona).

- Na dor moderada, inicialmente usamos analgésico periférico, mas se não tiver melhora da
dor, usamos um analgésico mais potente, mas não precisa ser um opioide ainda.

* Opioides são classificados em fracos, moderados e potentes. Por exemplo, codeína é um

opioide fraco. Veperidina é um opioide moderado. Morfina, oxicodona são mais potentes.

 Para dor moderada podemos oferecer ao paciente o Tylex, Paco. Eles são uma associação
entre paracetamol e codeína. 500mg de paracetamol + 30mg de codeína. A codeína é um
opioide fraco. Se o paciente usar Paco e não tiver melhora clínica, pode usar nesse caso uma
oxicodona, um opioides mais potente. Antes de fazer uma prescrição, devemos classificar a
dor do paciente.
 PARACETAMOL

- É um MIP, ou seja, medicamento isento de prescrição. Mas o paciente deve ser orientado
da forma de usar adequadamente.

- Pacientes podem morrer se ingerirem altas doses de paracetamol. Tanto o paracetamol

quanto a dipirona possuem uma baixa ação, baixa potência anti-inflamatória, por causa do
seu mecanismo de ação.

MECANISMO DE AÇÃO DO PARACETAMOL E DA DIPIRONA

- O mecanismo de ação deles é inibir a COX 3. Eles não inibem com grande afinidade a COX
2, que é a patológica, nem mesmo da COX 1 que é a fisiológica.

- A COX 3 é produzida principalmente no cérebro, no SNC. E lá ela é responsável por produzir

prostaglandinas responsáveis pela dor (sensibilizam os nociceptores) e controle da
temperatura corporal no hipotálamo. Ao inibir a COX 3, inibimos a síntese de
prostaglandinas. Com isso, a redução dessas prostaglandinas vai fazer com que essas
prostaglandinas cheguem menos no hipotálamo, reduzindo a temperatura corporal e elas
também reduzem a sensibilidade dos nociceptores.

- Por isso eles tem ação antipirética e analgésica e potência inflamatória baixa.

- Usado para tratar dor leve e moderada.

Inibição
da COX3

POSOLOGIA DO PARACETAMOL

- O paracetamol existe em duas formulações:

 500 mg
  750 mg – é o mais vendido, principalmente os comprimidos para adultos

- Quando ele é usado dentro das doses adequadas, dentro da posologia adequada, ele é
muito seguro.

Comprimidos

- Usados em adultos e crianças acima de 12 anos.

- Demora de 40 a 60 minutos para exercer o seu efeito.

- Paciente pode tomar de 500 a 750 mg por comprimido a cada 4 a 6 horas, desde que não
ultrapasse os 4 gramas por dia.

 Orientar para tomar de 6/6 horas, em caso de dor. Se não tiver melhora clínica, deve
esperar pelo menos 4 horas para tomar outro comprimido.

Gotas

- Mais usados por crianças, mas muitos adultos preferem usar essa forma devido ao início
de ação mais rápido.

- Seu início de ação é em média de 30 minutos.

- Frequência posológica é a mesma do comprimido: 4/4 ou de 6/6 horas.

- Se a pessoa preferir usar em gotas, a dose varia de acordo com a idade.

 Em crianças menores de 12 anos, a dose é dada por quilo: 1 gota por kg, até o limite
de 35 gotas/dose. Exemplo: 20 kg  20 gotas; 30 kg  30 gotas; 40 kg  35 gotas
* Não ultrapasse mais que 35 gotas por dosagem!
 Adultos ou crianças maiores de 12 anos, a dose varia entre 35 e 55 gotas, a média que
se usa é de 40 gotas.

METABOLISMO DO PARACETAMOL

- Em alguns livros e artigos, o paracetamol vai ser chamado de acetaminofeno.

- O paracetamol é um analgésico metabolizado no fígado.

- Paciente tomou paracetamol, ele exerceu seu efeito e vai para o fígado ser metabolizado.
No fígado ele pode sofrer 3 rotas de metabolização.
- 50% das moléculas de paracetamol, em média, sofrem conjugação com ácido glicurônico
(glicuronidação)  gera um metabólito atóxico, inativo que é eliminado pela urina.

- 40% das moléculas sofrem a reação de sulfatação  gera metabolito atóxico e inativo que
também será excretado pela urina.

- 10 a 15% sofre uma reação de oxidação, realizada pelas enzimas do CYP450  gera o
metabólito NAPBQI, que é tóxico. Ele é um metabólito oxidante. Nos nossos hepatócitos
temos uma grande quantidade de antioxidante endógeno chamada de glutationa. Ao
produzir o NAPBQI, a glutationa vai neutralizar esse metabólito oxidante e isso não gera
problemas para o fígado.

 Mas, essas reações de sulfatação e de glicuronidação são saturáveis. Isso significa que se
usar uma dose muito grande, não teremos enzimas suficientes para que essas reações
aconteçam. Se elas saturam, sobra paracetamol para ser metabolizado por oxidação, isso
gera mais NAPBQI que é oxidante. E não vamos ter glutationa suficiente para neutralizar
todo esse oxidante que está sendo produzido, com isso sobra NAPBQI que começa a oxidar
as proteínas dos hepatócitos, assim como os fosfolipídios de membrana, o DNA da célula.
Isso começa a causar lesão e morte das células hepáticas. Então, a hepatotoxicidade é
causada pelo excesso de NAPBQI que está sendo produzido no fígado e está oxidando as
biomoléculas do hepatócito.

 Quanto mais paracetamol o paciente usa, maior a produção de NAPBQI e maior a lesão
hepática.
- Artigos falavam que as crianças eram mais protegidas contra essa hepatotoxicidade
produzida pelo paracetamol, porque elas possuem maior quantidade glutationa hepática.
Mas hoje, sabe-se que se a criança tem febre prolongada, vômito, diarreia, ou são crianças
subnutridas; são condições onde a glutationa está reduzida no fígado e essas crianças estão
mais susceptíveis a ter uma lesão hepática, o risco de hepatotoxicidade acontece assim como
nos adultos.

- Pacientes etilistas crônicos tem indução das enzimas do CYP450 que metabolizam o etanol,
isso significa que esses pacientes não precisam tomar mais de 4 g de paracetamol para ter
uma lesão hepática. Como essas enzimas estão induzidas, metaboliza mais paracetamol e
gera mais NAPBQI.

- Paciente se intoxicou com paracetamol. Acima de 4 gramas por dia, ele começa a ter lesão
hepática. Isso já não é mais seguro. O grau de lesão depende de paciente para paciente e
da função hepática dele.

 Doses acima de 10-15g por dia a lesão é considerável.

 Doses de 20-25g – é letal.

- A sintomatologia depende da dose, do intervalo de tempo entre as doses, de interações

medicamentosas (álcool e outros medicamentos). No início tem náuseas, vômitos, dor
epigástrica. Isso vai evoluindo de acordo com a evolução da lesão.

 Como tratar essa intoxicação?

- Pode fazer lavagem gástrica, para evitar que mais medicamento seja absorvido.

- Não existe antagonista que bloqueia o seu receptor.

- Alterar pH de urina influencia muito pouco, assim como a hemodiálise. A porcentagem de

ligação do paracetamol é pequena (30%) então ele é distribuído muito rápido.

- O que usamos hoje é a N-acetilcisteína, que vai proteger o fígado, principal problema
dessa intoxicação. Esse medicamento é interessante porque na sua composição tem muitos
grupamentos sulfidrilas, que são grupamentos redutores. Eles são considerados
antioxidantes (tudo que reduz, faz o contrário de oxidar), usados para tratar tosse com
secreção, porque o muco das vias aéreas é rico em pontes dissulfeto e isso deixa o muco
espesso grosso e consistente, que faz com que esse muco aglomere. Esse xarope cliva as
ligações das pontes dissulfeto e com isso o muco fluidifica e conseguimos expectorar e
eliminar.
 Esse medicamento faz a função da glutationa. Não tem medicamento a base de
glutationa, porque ela tem meia vida de eliminação pequena. Ao invés de repor a glutationa,
usamos um medicamento que faz o mesmo efeito da glutationa. Essa N-acetilcisteína é
usada em ambiente hospitalar em via endovenosa, ao chegar no fígado, ela neutraliza o
excesso de NAPBQI e minimiza as lesões hepáticas.

- Existe um centro de informação para intoxicação. Eles te dizem o que você usa, qual em
dose, qual a via de administração.

- Esses quadros de intoxicação são raros em casos de tentativa de suicídio, mas é comum
acontecer sem querer.

DIPIRONA

- Outro analgésico periférico muito usado na clínica.

- A dipirona também é chamada de metamizol.

- Seu mecanismo de ação, na verdade, é pouco elucidado. Ainda não se sabe detalhes do
seu mecanismo de ação.

- A dipirona pode ter influência no sistema opioide, tendo mecanismo de ação parecido com
o deles.

- Outros citam a ativação do sistema canabinoide.

– Seu principal mecanismo de ação é a inibição da COX 3 com inibição da síntese de

prostaglandinas, inibindo febre e dor.

- Também é um medicamento de venda-livre, com ação antipirética e analgésica com fraca

ação anti-inflamatória.
- Muitos países retiraram a dipirona no mercado, porque sabe-se que ela é capaz de causar
uma depressão da medula óssea. Com isso, ela pode reduzir a síntese de algumas células
sanguíneas importantes. Ela é capaz de produzir anemia aplástica e agranulocitose.

- As principais reações adversas ocasionadas pela dipirona se relaciona com o sistema

hematológico. Se o paciente apresentar esses problemas, pode ser fatal.

- Por um tempo a ANVISA retirou do mercado e foi estudar o medicamento. Eles

conseguiram comprovar que o risco da dipirona produzir esses efeitos colaterais eram
mínimos, eram raros. Mas tem-se o risco, e não está relacionado com sobre dosagem, isso
acontece mesmo em doses terapêuticas. Se o paciente tiver que apresentar agranulocitose,
independente da dose administrada, ele vai ter esse problema.

POSOLOGIA

- Comprimidos de 500 mg a cada 4 a 6 horas. Hoje existem comprimidos de 1g, que reduz
a frequência posológica: a cada 8 a 12 horas.

 Sempre prescrever para tomar a cada 6 horas e orienta que se não tiver melhora clínica
pode tomar outro comprimido a cada 4 horas.

- Solução oral: 30 gotas (máximo 50) a cada 6 ou 8 horas.

- IV ou IM: meia a 1 ampola, 4 vezes ao dia (prescrição médica).

REAÇÕES ADVERSAS DA DIPIRONA

- Sonolência

- Queda de PA

- Alterações hepáticas e renais leves - não é o grande problema

- Hipersensibilidade

- Síndrome de Stevens-Johnson – comum em pacientes hipersensíveis. Causa alterações de

pele, prurido, alterações respiratórias.

- As principais e mais graves são as discrasias sanguíneas, que podem acontecer em qualquer
dose, destacando-se:
  Agranulocitose - queda brusca dos níveis de granulócitos, principalmente neutrófilos.
O paciente está mais susceptível a inflamações. Muitos desses pacientes vão ter febre
alta, lesões/feridas na cavidade oral. Isso demonstra que pode ter agranulocitose.
 Leucopenia e trombocitopenia – Reduz leucócitos e plaquetas. Nem sempre acontece.

PARACETAMOL X DIPIRONA

 Paracetamol tem que ser usado com cautela em idosos porque o fígado já tem uma
redução da função fisiológica.
- Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) encontram-se entre os medicamentos mais
prescritos em todo o mundo. Essa classe heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários
outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), seletivos ou não.

- Os AINEs não seletivos são os mais antigos, e designados como tradicionais ou

convencionais. Os AINEs seletivos para a COX-2 são designados COXIBEs. Nos últimos anos,
tem sido questionada a segurança do uso dos AINEs na prática clínica, particularmente dos
inibidores seletivos da COX-2. As evidências sobre o aumento do risco cardiovascular com o
uso de AINEs são ainda incompletos, pela ausência de ensaios randomizados e controlados
com poder para avaliar desfechos cardiovasculares relevantes. Entretanto, os resultados de
estudos clínicos prospectivos e de meta-análises indicam que os inibidores seletivos da COX-
2 exercem importantes efeitos cardiovasculares adversos, que incluem aumento do risco de
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e
hipertensão arterial. O risco desses efeitos adversos é maior em pacientes com história prévia
de doença cardiovascular ou com alto risco para desenvolvê-la. Nesses pacientes, o uso de
inibidores da COX-2 deve ser limitado àqueles para os quais não há alternativa apropriada
e, mesmo assim, somente em doses baixas e pelo menor tempo necessário. Embora os
efeitos adversos mais frequentes tenham sido relacionados à inibição seletiva da COX-2, a
ausência de seletividade para essa isoenzima não elimina completamente o risco de eventos
cardiovasculares, de modo que todos os fármacos do largo espectro dos AINEs somente
devem ser prescritos após consideração do balanço risco/benefício.

- Os AINEs são utilizados principalmente no

tratamento da inflamação, dor e edema, como
também nas osteoartrites, artrite reumatoide e
distúrbios músculo-esqueléticos. Essa classe
heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários
outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase
(COX), seletivos ou não.

- Os AINEs tradicionais podem apresentar padrão

de seletividade COX-2 similar ao dos COXIBEs,
como é o caso do diclofenaco comparado com o
celecoxibe, ou serem inibidores mais ativos da
COX-1, como naproxeno e ibuprofeno.
- A ativação da enzima fosfolipase A2, em resposta a vários estímulos, hidrolisa os
fosfolípides da membrana, liberando ácido araquidônico no citoplasma. Este, por sua vez,
serve de substrato para duas vias enzímicas: cicloxigenase e lipoxigenase.

- Pela via da COX é gerada a prostaglandina (PG) H2, que estimula a formação de vários
prostanoides, incluindo diversas prostaglandinas - PGI2, PGD2, PGE2 PGF2  -, e tromboxano
A2.

- Pela via da lipoxigenase formam-se leucotrienos, lipoxinas e outros produtos. Em 1991,

evidenciou-se a existência de duas isoformas da enzima cicloxigenase, designadas COX-1 e
COX-2, codificadas por diferentes genes, com estruturas químicas similares. A isoforma COX-
1 é expressa de forma constitutiva (constante) na maioria dos tecidos; enquanto a COX-2 é
induzida nas inflamações. A COX-1 é essencial para a manutenção do estado fisiológico
normal de muitos tecidos, incluindo a proteção da mucosa gastrointestinal; controle do fluxo
sanguíneo renal; homeostasia; respostas autoimunes; funções pulmonares e do sistema
nervoso central; cardiovasculares e reprodutivas. A COX-2, induzida na inflamação por vários
estímulos - como citocinas, endotoxinas e fatores de crescimento -, origina prostaglandinas
indutoras, que contribuem ao desenvolvimento do edema, rubor, febre e hiperalgesia. A
COX-2 se expressa também nas células vasculares endoteliais normais, que secretam
prostaciclina em resposta ao estresse de cisalhamento. O bloqueio da COX-2 resulta em
inibição da síntese de prostaciclina.

- As enzimas COX desempenham um importante papel na homeostasia cardiovascular. As

plaquetas contêm apenas a COX-1. O tromboxano A2 (TXA2), sintetizado primariamente nas
plaquetas pela atividade da COX-1, causa agregação plaquetária, vasoconstrição e
proliferação de células musculares lisas. De outra parte, a síntese de prostaciclina,
amplamente mediada pela atividade da COX-2 nas células endoteliais macrovasculares,
contrapõe-se a esses efeitos. A prostaciclina é o principal prostanoide secretado pelas células
endoteliais. Provoca relaxamento das células musculares lisas vasculares e é um potente
vasodilatador. Além disso, por agir nos receptores IP das plaquetas, exerce importante
atividade antiplaquetária.

- Diversos prostanoides, especialmente a prostaciclina e a PGE2, são fundamentais para

proteger a mucosa gástrica dos efeitos corrosivos do ácido estomacal, bem como para
manter a condição naturalmente saudável da mucosa gástrica. Essas prostaglandinas são
produzidas por ação da COX-1 (Figura1). As consequências do bloqueio da COX-1 no trato
gastrointestinal são a inibição da proteção de sua mucosa e o aumento da secreção ácida,
podendo levar à erosão, ulceração, perfuração e hemorragia. A probabilidade de ocorrência
de úlcera ou sangramento aumenta com o uso em doses altas ou prolongada do AINE,
administração concomitante de corticoesteroides e/ou anticoagulantes, tabagismo, bebidas
alcoólicas e idade avançada. De outra parte, a inibição seletiva da COX-2 pode induzir à
redução relativa da produção endotelial de prostaciclina, enquanto a produção plaquetária
de TXA2 não é alterada. Esse desequilíbrio dos prostanoides hemostáticos pode aumentar o
risco de trombose e de eventos vasculares.

- As diferenças nos efeitos biológicos dos inibidores da COX resultam do grau de seletividade
para as duas isoenzimas, das variações teciduais específicas em sua distribuição e das
enzimas que convertem a PGH2 em prostanoides específicos.

- Os AINEs não seletivos da COX inibem a produção de prostaglandinas na mucosa

gastrointestinal, podendo causar gastroduadinite, úlcera gástrica e sangramento digestivo.
- Esses AINEs, como a aspirina,
reduzem a produção plaquetária
de TXA2, devido ao bloqueio da
COX-1, e previnem a trombose
arterial (Figura 2). Recentemente,
tem sido postulado que os
inibidores seletivos da COX-2
aumentam o risco cardiovascular.
Esses agentes não bloqueiam a
formação de TXA2, nem exercem
ação antiplaquetária, devido à inibição mínima da COX-1, porém reduzem a produção de
prostaciclina. O aumento do risco cardiovascular poderia resultar da não oposição às ações
do TXA2 e da propensão à trombose. Além disso, vários modelos experimentais têm
mostrado o efeito cardioprotetor da COX-2, que poderia ser bloqueado pelos inibidores
dessa isoforma.

- A COX-2 se expressa em níveis baixos pelas células endoteliais em condições estáticas,

porém é induzida pelo estresse de cisalhamento. Esses achados sugerem que a redução da
produção de prostaciclina, secundária ao decréscimo da COX-2, pode aumentar o risco de
aterogênese focal em locais de bifurcação vascular. A partir da década de 1960, muitos AINEs
não seletivos foram introduzidos na prática clínica. Esses AINEs, tradicionais ou
convencionais, apresentam efeitos inibitórios variados em relação à COX-1 e COX-2, bem
como aos efeitos colaterais no tubo digestivo. A aspirina é aproximadamente 166 vezes mais
potente como inibidor da COX-1 em relação à COX-2. A aspirina acetila e inibe
irreversivelmente a isoenzima COX-1, o que leva à inibição plaquetária completa, pelo tempo
de vida das plaquetas. Outros AINEs não seletivos, como naproxeno, ibuprofeno e piroxicam,
causam inibição variável da COX-1 e COX-2 e provocam inibição plaquetária reversível.

- Devido à relativa escassez da expressão da COX-2 no trato gastrointestinal e sua grande

expressão nos tecidos inflamatórios e/ou doloridos, foram desenvolvidos e introduzidos na
terapêutica, a partir de 1999, os inibidores seletivos da COX-2, designados COXIBEs, com o
objetivo de minimizar a toxicidade gastrointestinal dos AINEs não seletivos.

- Os COXIBEs são tão ou mais eficazes que os AINEs não seletivos para o tratamento da
inflamação e sintomas associados. Entretanto, como as plaquetas expressam primariamente
a COX-1, esses fármacos não têm propriedades antitrombóticas. Com base em experimentos
animais, observação de registros e ensaios clínicos, propôs-se que as mais importantes
consequências da inibição seletiva da COX-2 em relação ao coração são a propensão à
trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombótico na superfície endotelial,
além da perda do efeito protetor da regulação superior da COX-2 na isquemia miocárdica e
no infarto do miocárdio15-17 (Figura 3).

- Prostaglandinas homeostáticas - prostaciclina, PGE2 e PGD2 -, geradas por ação da COX-1

em distintas regiões dos rins, dilatam a vasculatura, diminuem a resistência vascular renal e
aumentam a perfusão do órgão. Isso leva à redistribuição do fluxo sanguíneo da córtex renal
para os néfrons na região intramedular. A inibição desses mecanismos tende a diminuir a
perfusão renal total e redistribuir o fluxo sanguíneo para o córtex, processo que culmina em
vasoconstrição renal aguda, isquemia medular e, em certas condições, insuficiência renal
aguda.

- Além disso, PGE2 e PGF2  medeiam efeitos diuréticos e natriuréticos, enquanto PGE2 e
PGI2 antagonizam a ação da vasopressina. Ambas, geradas nos glomérulos,contribuem para
manter a taxa de filtração glomerular. Essas prostaglandinas constituem um mecanismo
autorregulador em presença da diminuição da perfusão renal, como na insuficiência cardíaca
e em condições de hipovolemia. As respostas à diminuição do fluxo sanguíneo renal e às
alterações hemodinâmicas renais incluem a estimulação do sistema renina-angiotensina-
aldosterona, que resulta em vasoconstrição e retenção de sódio e água, e na estimulação do
sistema nervoso simpático, que aumenta adicionalmente o tônus vascular. Nessas situações,
as prostaglandinas promovem dilatação compensatória da vasculatura renal para assegurar
um fluxo sanguíneo normal e prevenir a deterioração funcional aguda do rim. Além disso,
essas prostaglandinas reduzem a liberação de noradrenalina, o que também favorece a
vasodilatação. É devido, em grande parte, à atenuação desses mecanismos
contrarregulatórios mediados pelas prostaglandinas que os AINEs comprometem a função
renal, especialmente em pacientes de alto risco, que já apresentam redução da perfusão
renal (Figura 4).

- Retenção de sódio e água e edema são efeitos colaterais dos AINEs, mas são habitualmente
leves e subclínicos. A prevalência de edema sintomático é de 3% a 5%. Outra reação
potencialmente adversa induzida pelos AINEs é a hipercalemia. Os AINEs atenuam a
liberação de renina mediada pelas prostaglandinas, reduzem a formação de aldosterona e,
em consequência, diminuem a excreção de potássio. Além disso, em presença de fluxo
glomerular diminuído, a oposição aos efeitos natriuréticos e diuréticos das prostaglandinas
pelos AINEs pode aumentar a reabsorção de sódio e água no túbulo renal, com diminuição
da troca Na+-K+ no néfron distal.

- Os pacientes mais suscetíveis a desenvolver hipercalemia são os que usam

simultaneamente suplemento de potássio, diuréticos poupadores de potássio e/ ou
inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), além daqueles que têm disfunção
renal basal, insuficiência cardíaca ou diabete melito. As complicações renais induzidas pelos
AINEs são reversíveis com a supressão desses fármacos. Entretanto, em presença de
condições adversas associadas, podem, embora raramente, provocar disfunção renal aguda,
síndrome nefrótica, nefrite intersticial ou necrose papilar renal.

- O uso prolongado de AINEs pode causar elevação de 5 a 6 mmHg da pressão arterial média,
principalmente em hipertensos, e interferir com os efeitos anti-hipertensivos de diuréticos,
betabloqueadores e inibidores da ECA.
- Alguns estudos experimentais e clínicos sugeriram uma provável relação entre inibidores
da COX-2 e o aumento do risco cardiovascular.

EVENTOS CARDIOVASCULARES

- Os primeiros estudos avaliaram o rofecoxibe, que já foi retirado do mercado. O Vioxx

Gastroinstestinal Outcomes Research Study (VIGOR) comparou o rofecoxibe, 50 mg/ dia,
com o naproxeno, 500 mg duas vezes ao dia, em 8.076 pacientes com artrite reumatoide.
Foram excluídos pacientes com eventos cardiovasculares recentes ou em uso de aspirina.

- O desfecho primário foi evento gastrointestinal alto. Embora não fosse objetivo do estudo,
observou-se maior incidência de infarto do miocárdio com rofecoxibe (0,4%/ano),
comparado com naproxeno (0,1%/ano). O sangramento gastrointestinal foi
significantemente menor com rofecoxibe, comparado com naproxeno.

- O naproxeno é um inibidor forte da COX-1 e inibe em 71% a COX-2, enquanto o diclofenaco

inibe essa isoenzima em 94%.

- O Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis LongTerm MEDAL Study Program

comparou o agente altamente seletivo para inibição da COX-2 (etericoxibe) com um AINE
tradicional, o diclofenaco, relativamente menos seletivo para inibição da COX-2. Esse estudo
não mostrou inferioridade do etoricoxibe comparado com diclofenaco, em relação aos
eventos cardiovasculares trombóticos. Embora no estudo VIGOR tenha sido relatado o
aumento na taxa de infarto do miocárdio entre os pacientes alocados para rofecoxibe, em
comparação com naproxeno, essa diferença pode ter ocorrido em parte devido ao efeito
inibidor da agregação plaquetária do naproxeno no esquema posológico utilizado. Contudo,
os resultados do APPROVE - The Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX -, o primeiro
grande estudo que comparou um inibidor seletivo da COX-2 com placebo, mostraram
aumento de duas vezes nos eventos vasculares com o rofecoxibe.

- Logo após, o estudo APC, que comparou celecoxibe com placebo, relatou incidência similar
de eventos vasculares com esse AINE seletivo. Entretanto, no Celecoxib LongTerm Arthrites
Safety Study (CLASS), que incluiu 8.059 pacientes com osteoartrite ou artrite reumatoide,
tratados com celecoxibe, 400 mg duas vezes do dia, ou com outro inibidor não seletivo da
COX (ibuprofeno 800 mg, três vezes ao dia, ou diclofenaco, 75 mg duas vezes ao dia), não
houve diferença estatisticamente significante na incidência de eventos cardiovasculares
entre os grupos. As taxas de sangramento foram maiores com ibuprofeno e diclofenaco
(6,0%) em comparação com celecoxibe (3,1%). Deve ser assinalado que diclofenaco e
ibuprofeno exercem atividade antiplaquetária relativamente fraca.
- Em 2006, Kearney e cols. publicaram os resultados de meta-análise de 138 estudos
randomizados envolvendo AINEs tradicionais e inibidores seletivos da COX-2, comparando-
os com placebo e entre si. O desfecho primário foi evento vascular grave, definido como
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte vascular.

- Em conclusão, os inibidores seletivos da COX-2 associaram-se ao aumento moderado do

risco de eventos vasculares; o mesmo ocorreu com os AINEs não seletivos ibuprofeno e
diclofenaco em altas doses, porém não com naproxeno. Em relação à associação de um AINE
com aspirina, as evidências indicam que o ibuprofeno, porém não o acetominofeno,
diclofenaco ou rofecoxibe, interfere com a capacidade da aspirina de acetilar
irreversivelmente a enzima COX-1 plaquetária. Isso poderia reduzir o efeito protetor da
aspirina contra os eventos aterotrombóticos.

- Concluíram os autores que a magnitude da inibição da prostaciclina dependente da COX-

2 pode representar o fator principal para o risco aumentado de infarto do miocárdio entre
os AINEs, com supressão não funcional da COX-1. Essa propriedade é compartilhada pela
maioria dos AINEs tradicionais e COXIBEs, e a determinação da concentração da COX-2 no
sangue total pode representar um desfecho substituto para predizer o risco cardiovascular
desses fármacos. A separação dos AINEs em inibidores seletivos ou não da COX-2 representa
apenas parcialmente a predição do risco cardiovascular dos AINEs. Esses resultados são
consistentes com os de estudos casos-controle e ensaios clínicos randomizados, porém, só
parcialmente com a visão atual de que a seletividade para a COX-2 é um atributo necessário
para o risco cardiovascular. Em verdade, demonstrou-se que a ação prolongada e doses altas
do composto ativo associam-se com risco aumentado para qualquer AINE. Esses achados
sugerem que o grau de inibição da COX por níveis terapêuticos de AINEs deve ser
considerado o maior determinante do risco cardiovascular.

HIPERTENSÃO ARTERIAL

- Duas grandes meta-análises, englobando mais de 90 ensaios clínicos, demonstraram que

os AINEs podem elevar a pressão arterial. Em ambas, a elevação ocorreu em maior
magnitude nos pacientes hipertensos.

- Na análise de Pope e cols., indometacina e naproxeno elevaram a pressão arterial média

em 3,59 mmHg e 3,74 mmHg, respectivamente. O piroxicam exerceu aumento negligível
(0,49 mmHg) da pressão arterial média. O aumento da pressão arterial provocado pelos
AINEs associou-se ao declínio significante das concentrações de prostaglandinas e renina.

- Na meta-análise de Jonhson e cols., os dados mostraram que os AINEs aumentaram a

pressão arterial supina média em cerca de 5,0 mmHg. O piroxicam induziu o aumento mais
elevado (6,2 mmHg). Aspirina, sulindac e flubiprofeno apresentaram a menor elevação da
pressão arterial; indometacina e ibuprofeno exerceram efeitos intermediários.
- O conjunto de dados também mostrou que os AINEs interferem com os efeitos anti-
hipertensivos das diversas classes desses agentes, especialmente daquelas cujo mecanismo
de ação envolve também a síntese das prostaglandinas vasodilatadoras, como diuréticos,
inibidores da enzima de conversão da angiotensina e betabloqueadores. Bloqueadores dos
canais de cálcio e antagonistas dos receptores de angiotensina II sofreram menor
interferência dos AINEs em seus efeitos.

EVENTOS CÉREBRO-VASCULARES

- Nos ensaios clínicos, o uso dos AINEs inibidores seletivos da COX-2 associaram-se ao risco
aumentado de eventos cardiovasculares e morte. A maioria das análises post hoc dos ensaios
mostrou como desfecho clínico os eventos cardiovasculares e cérebro-vasculares
combinados, sem outra especificação do risco cardiovascular. A meta-análise de Kearney e
cols. não mostrou diferença na incidência de eventos cérebro-vasculares com os AINEs.

- Concluíram os autores que, na população geral, o risco de AVC foi maior com o uso corrente
de AINEs seletivos, porém não limitado a estes, pois ocorre também com os AINEs não
seletivos.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

- A adição de um AINE ao esquema terapêutico de paciente em uso de diurético para

controle de doença cardiovascular, associada a retenção de sódio e água, aumenta a
probabilidade de desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Em estudo envolvendo cerca de
10.000 indivíduos, com 55 anos ou mais, o uso concomitante de diuréticos e AINEs associou-
se ao aumento de duas vezes na taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca. Pacientes
com história prévia de insuficiência cardíaca congestiva apresentaram maior risco.

EFEITOS GASTROINTESTINAIS

- Os efeitos colaterais mais importantes dos AINEs ocorrem no aparelho gastrointestinal.

Aproximadamente 20% dos pacientes não toleram o tratamento com AINEs devido a tais
efeitos, incluindo dor abdominal, azia e diarreia.

- O tratamento em longo prazo pode causar erosões e úlceras gástricas e duodenais. Embora
muitos desses pacientes não tenham sintomas, apresentam risco alto de desenvolver
complicações graves, como sangramento e perfuração do estomago. O risco anual dessas
complicações graves é de 1% a 4% no tratamento crônico com AINEs. São mais suscetíveis
de apresentá-los os pacientes idosos, do sexo feminino, com artrite reumatoide, história
prévia de sangramento gastroduodenal, em uso de agentes antitrombóticos ou
corticosteroides, altas doses de AINEs e presença de doença sistêmica grave. Esses efeitos
colaterais resultam do bloqueio da COX-1 na mucosa gastrointestinal e na consequente
inibição da produção de prostaciclina, PGE2 e PGD2 no estômago.

- Essas prostaglandinas servem como agentes citoprotetores da mucosa gastrointestinal;

inibem a secreção ácida pelo estomago, aumentam o fluxo sanguíneo local e a secreção de
muco citoprotetor. Em pacientes com gastroduedinite, úlcera e, sobretudo, sangramento
digestivo, deve-se usar inibidores da bomba de prótons (omeprazol, pantoprazol,
lanzoprazol etc) diariamente e administrar os AINEs após as refeições.

- As evidências sobre o aumento do risco cardiovascular com o uso de AINEs,

particularmente dos inibidores seletivos da COX-2, são ainda incompletas. Principalmente
pela ausência de ensaios randomizados e controlados com poder para avaliar desfechos
cardiovasculares relevantes. Como as diferenças entre os diversos AINEs são provavelmente
pequenas, grandes ensaios clínicos comparativos são necessários para identificar qual
esquema anti-inflamatório minimiza a carga total dos desfechos cardiovasculares e
gastrointestinais adversos.

- Entretanto, os resultados de estudos clínicos e de meta-análises indicam que os inibidores

seletivos da COX-2 exercem importantes efeitos cardiovasculares adversos, que incluem
aumento do risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca,
insuficiência renal e hipertensão arterial. O risco desses efeitos adversos é maior em
pacientes com história prévia de doença cardiovascular ou com alto risco para desenvolvê-
la. Nesses pacientes, o uso de inibidores da COX-2 deve ser limitado àqueles para os quais
não há alternativa apropriada e, mesmo assim, somente em doses baixas e pelo menor
tempo necessário.

- Além disso, mais dados são necessários sobre a segurança cardiovascular dos AINEs
tradicionais. Embora os efeitos adversos mais frequentes tenham sido relacionados à inibição
seletiva da COX-2, a ausência de seletividade para essa isoenzima não elimina
completamente o risco de eventos cardiovasculares, de modo que todos os fármacos do
largo espectro dos AINEs somente devem ser prescritos após consideração do balanço
risco/benefício.
- São fármacos capazes de impedir a condução do impulso doloroso. De maneira em geral,
esses medicamentos causam um bloqueio dos canais de sódio do axônio dos neurônios,
impedindo a despolarização neuronal e a condução do impulso ao longo do axônio dos
neurônios.

- Esses fármacos não atuam de maneira seletiva bloqueando apenas os canais de sódio no
axônio dos neurônios. Eles bloqueiam os canais de sódio em membranas excitáveis. Onde
tiver uma membrana excitável com canal de sódio, esse medicamento vai bloquear. Isso vai
impedir a condução de impulso em outros tecidos. Normalmente, esses efeitos adversos
ocorrem menos com os anestésicos locais porque eles possuem efeitos no local onde foi
aplicado.

- Se o anestésico cair na corrente sanguínea, ele pode distribuir para diversos tecidos,
bloqueando os canais de sódio de vários tecidos. Então, se esse medicamento tiver um efeito
sistêmico, o coração, sistema nervoso central, que são membranas excitáveis, vão sofrer ação
desse medicamento.

- O 1º anestésico local usado na clínica foi a cocaína, ela foi descoberta em 1860. Por um
período de tempo foi usada como anestésico local, mas depois parou de ser utilizada pois
observou-se que os seus pontos negativos eram maiores que os benefícios, principalmente
relacionado ao nível de dependência.

- Depois da cocaína, nos 50 anos subsequentes a procaína foi o medicamento anestésico

local mais usado na clínica. Depois disso ela parou de ser utilizada, porque outros anestésicos
começaram a ser descobertos e serem usados na clínica.

- Hoje existe uma gama variada de anestésicos locais, mas não existe um medicamento, um
agente ideal. Por isso que a indústria farmacêutica ainda busca sintetizar um anestésico local
com características promissoras:

 Que tenha capacidade de produzir uma menor irritação no local de aplicação (quanto
menos irritante ele for, melhor);
 Que tenha mínima capacidade de causar toxicidade sistêmica;
 Duração de ação mais prolongada – para fazer uso em procedimentos mais longos.

- O ideal seria o medicamento ter todas essas características concomitantemente, mas ainda
não existe.
- Muitos dos seus efeitos farmacológicos e colaterais relacionam-se com o aspecto químico.

- Todo anestésico local é formado por:

 Grupamento lipofílico – geralmente um anel aromático.

 Cadeia intermediária – pode ser um éster ou uma amida. Por
isso os anestésicos são classificados em amidas ou ésteres.
 Grupo ionizável – na maioria das vezes é uma amina (ao ter
contato com água, ele ioniza).

Anestésico local = grupamento lipofílico + cadeia intermediária + grupo ionizável

 Exemplos de anestésicos locais

- Hoje, quimicamente, os anestésicos locais considerados ésteres são menos utilizados. Isso
se deve ao fato de eles tenderem a ter uma duração de ação mais curta. As amidas têm
duração de ação mais longa e, por isso, são amplamente usadas na clínica.

- A duração de ação diferente se dá, principalmente, devido ao metabolismo desses

medicamentos. Os ésteres são metabolizados no sangue, por enzimas plasmáticas. E as
amidas tendem a ser metabolizadas pelas enzimas do CYP450, por isso sua duração é maior,
porque é uma metabolização mais lenta.
- Todos os anestésicos locais são considerados bases fracas. Isso é importante para entender
algumas características farmacológicas desses medicamentos.

- Além disso, o seu pKa varia de 7 a 9.

Exemplo: um determinado tecido do paciente é inervado. Para que tenha condução do

impulso nervoso precisamos das sinapses. Para que ocorra a sinapse, é necessária a abertura
dos canais de sódio no axônio desses neurônios, quando o sódio entra, acontece a
despolarização neuronal e, consequentemente, a condução do impulso nervoso.

- Se você aplicou um anestésico local, não é no sangue, porque senão o efeito era sistêmico.
Então, aplicamos o anestésico local num tecido, onde queremos que ele aja. Quando o
anestésico local chega no tecido, que tem água, por ele ter caráter básico, uma parte dele
vai se ionizar (ficar carregado) e outra parte fica não ionizada. O mecanismo de ação desses
medicamentos é bloquear o canal de sódio, impedindo sua entrada no axônio do neurônio,
mas o que acontece é: o anestésico local que está na forma não ionizada vai penetrar a
membrana do axônio do neurônio, ou seja, entra no axônio do neurônio. O pH intra-axonal
é mais ácido. Quando o anestésico local não ionizado entra nessa região de pH ácido, ele
fica ionizado (medicamento básico em ambiente ácido  fica ionizado). Isso é muito
importante que aconteça, porque o anestésico local bloqueia o canal pelo lado de dentro. E
ele só liga nesse canal de sódio pelo lado de dentro por causa de uma carga elétrica que
puxa o anestésico por uma diferença de cargas. Com isso, o anestésico aproxima do canal
iônico e impede a entrada de sódio, não entra carga positiva, não despolariza o neurônio e
não há condução do impulso nervoso.

 Anestésico local não bloqueia o canal de sódio pelo lado de fora, mas sim pelo lado de
dentro, para isso ele precisa estar na sua forma não ionizada, capaz de atravessar membranas
e depois ioniza, conseguindo bloquear o canal por diferença de cargas.

- Quando o tecido está inflamado, o efeito do anestésico é dificultado. Isso acontece porque
o pH do tecido inflamado é ácido. Ao aplicar o anestésico local, que é uma base fraca, está
sendo aplicado em um tecido com pH ácido, ele vai ficar predominantemente na sua forma
ionizável. O problema disso é que a molécula ionizável não ultrapassa a membrana do axônio
do neurônio, com isso, o anestésico não entra no neurônio e não bloqueia o canal de sódio.
Consequentemente, o sódio continua entrando, despolariza a célula, tem condução do
impulso nervoso e o paciente continua sentindo dor.

 Então, em tecidos inflamados, com pH ácido, o anestésico local tem uma redução da sua
atividade farmacológica.
- É muito simples, porque não queremos que esse medicamento caia no sangue, seja
absorvido e distribuído. Quanto mais distribuído para os tecidos, mais efeitos colaterais
esse anestésico local vai causar.

- Para evitar a distribuição temos que tentar evitar a absorção. Porque se o anestésico local
não é absorvido ele, consequentemente, não será distribuído. Isso pode ser feito por várias
formas diferentes:

1) Evitar a aplicação em regiões muito vascularizadas – se a região for vascularizada, ele

tende a cair na corrente sanguínea.

2) Não injetar grandes volumes de anestésico local em um mesmo tecido – se colocar grande
volume ou altas concentrações do anestésico local, a tendência é que ele seja absorvido

3) Associar ao anestésico local o uso de vasoconstritores – o uso dessa associação faz com
que a tendência desse anestésico cair no sangue seja menor. Exemplo: lidocaína +
adrenalina, a adrenalina será aplicada pois causa uma vasoconstrição na região onde o
anestésico local está sendo administrado. A vantagem disso é:

 Os vasos sanguíneos dessa região ao estar contraídos, vão fazer com que o anestésico
local tende a permanecer mais nesse tecido onde foi aplicado, porque vai cair menos
no sangue. Se ele fica mais tempo no tecido onde foi aplicado, estamos prolongando o
seu efeito farmacológico, porque ele não está sendo distribuído para os tecidos, uma
vez que não alcança a corrente sanguínea. Então, os vasoconstritores prolongam a
duração de ação dos anestésicos locais.
 Quanto menos anestésico local cai na corrente sanguínea, menos toxicidade e efeitos
colaterais nós temos. Porque o anestésico local não vai ser distribuído para os tecidos.

- Se um anestésico local já tem uma duração de ação prolongada, não é vantajoso usar
associado com um vasoconstritor. Agora, anestésicos locais com duração de ação curta a
intermediária, a associação com vasoconstritores pode ser interessante, ideal.

- Após exercer sua função, o anestésico precisa ser metabolizado para ser excretado.

- A biotransformação dos anestésicos locais pode acontecer em dois locais:

 Fígado – se for uma amida.

 Sangue – se for um éster.
- Os ésteres são metabolizados no sangue por uma pseudocolinesterase chamada de
butirilcolinesterase.

- Já as aminas são metabolizadas no fígado por enzimas do citocromo P450, por esse motivo
esses anestésicos tem uma duração de ação mais prolongada.

- Mas, ao mesmo tempo, se o paciente estiver usando amida e tiver alguma doença hepática
ou estiver usando outro medicamento que causa lesão hepática, vai ter uma metabolização
prejudicada desses anestésicos locais e o acúmulo deles no organismo vai gerar toxicidade.

- Depois de metabolizado, ele será excretado pelos rins e eliminado na urina.

 Se o anestésico local tem característica básica, se ele é uma base fraca, se o paciente se
intoxicar com um anestésico local, a forma mais fácil de tratar esse paciente é através da
acidificação da urina. Ao acidificar a urina, estamos ionizando o anestésico que chega nos
rins, forçando a sua eliminação.

- Anestésico local é aplicado no tecido, ao ter contato com a água, essa base fraca fica numa
porcentagem ionizada e outra porcentagem não ionizada.

- Porção não ionizada é importante porque vai ultrapassar a bicamada lipídica da membrana
dos neurônios. Quando ultrapassa a membrana dos neurônios, ela entra no citoplasma,
chamado de axoplasma, que é ácido e a maioria desses medicamentos vão se ionizar.

- A porção ionizada é capaz de bloquear o canal de sódio pelo lado de dentro. Isso impede
a entrada do íon, impede a despolarização e condução do impulso nervoso.
- Os anestésicos locais são muito usados na clínica, porque podem ser usados de diversas
formas, em várias vias de administração.

- Vias de administração habituais: tópica, injeção em proximidades nervosas periféricas

(infiltração), instilação espaço epidural e subaracnoide, injetável.

- A escolha do melhor anestésico local vai depender do procedimento, da sua duração. Se a

duração do procedimento for curta, podemos usar anestésicos locais com duração de ação
curta desde os ésteres até as amidas com duração de ação menor.

- Para prolongar a duração de ação é só fazer a associação com um vasoconstritor.

- Sabe-se que os anestésicos, ao serem usados juntos com soluções saturadas de CO2, vão
ter início de ação acelerado. Isso acontece porque o CO2 ultrapassa facilmente a membrana
do neurônio e faz com que a região intra-axonal fique ainda mais ácida, isso faz com que
mais anestésicos sejam ionizados e exerçam a sua ação mais rapidamente.

 Um cuidado que se deve ter é que injeções repetidas de anestésico local podem causar
taquifilaxia. Esse medicamento é usado na forma de tubete (frasco em que vem o
medicamento). Quando usamos vários tubetes em um tecido específico pode acontecer a
taquifilaxia, que é uma tolerância acelerada, ou seja, o medicamento perde o seu efeito
farmacológico muito rápido.

A molécula do anestésico local é uma base fraca. Mas um detalhe importante é que a
solução do anestésico local é ácida, ou seja, da solução onde a molécula está inserida. A
solução é ácida para melhorar a estabilidade, o tempo de validade. É uma solução
farmacêutica.

Se o médico usar vários tubetes desse anestésico local no mesmo tecido, quanto mais
tubetes você usa, mais volume de solução você usa e a solução é ácida. Então, você tende a
acidificar o tecido. Com isso, na hora que a molécula do anestésico local cair nesse tecido,
ela fica ionizada e não vai conseguir ultrapassar a membrana do axônio do neurônio.

Quantidades consideradas pequenas, terapêuticas não acidificam porque nós temos

nos nossos tecidos o sistema tampão, que tem a função de corrigir alterações de pH de
tecidos. Mas se aumentar os tubetes injetados, esse sistema satura e não consegue corrigir
o pH, como consequência o tecido se acidifica, ionizando o anestésico, que perde o seu
efeito farmacológico.
- Por mais que você tente impedir o anestésico de cair na corrente sanguínea, não podemos
garantir que isso não vai acontecer, porque depende de vários fatores como: o local onde
está sendo aplicado, vascularização, volume, concentração do anestésico local.

- Se o anestésico cair na corrente sanguínea, paciente vai apresentar efeitos sistêmicos que
podem gerar efeitos indesejáveis, ou seja, efeitos colaterais.

- Quando a molécula do anestésico local começa a se distribuir para todos os tecidos, eles
podem causar efeitos indesejáveis em diversos tecidos.

SISTEMA NERVOSO CENTRAL

- Se o anestésico local cair na corrente sanguínea pode exercer efeitos no sistema nervoso
central.

- Mesmo após a administração de baixas doses, o paciente pode apresentar alguns efeitos
colaterais como:

 Sonolência, tonturas, distúrbios visuais e auditivos, inquietação.

 Dormência na boca e língua acompanhada de gosto metálico na boca – sinal de

intoxicação inicial por anestésico local.

- À medida que as concentrações do anestésico local vão aumentando, em concentrações

mais elevadas o paciente pode apresentar:

 Nistagmo, contrações musculares, convulsões (principalmente as tônico-clônicas)

* Convulsão acontece principalmente porque os anestésicos locais são capazes de deprimir

as vias corticais inibitórias, como consequência, há um aumento da atividade das vias
corticais excitatórias, isso culmina no aumento das convulsões tônico-clônicas.

Para evitar isso, deve-se diminuir as doses do anestésico, evitar a injeção em tecidos
altamente vascularizados e, se houver necessidade da utilização de altas doses, pode-se fazer
uma pré-medicação com benzodiazepínicos, que são depressores do SNC, o intuito disso é
aumentar o limiar convulsivo. Isso faz com que o paciente tenha menor risco de apresentar
essas crises.
 SISTEMA CARDIOVASCULAR

- No músculo cardíaco, no músculo liso dos vasos sanguíneos temos canais de sódio, que
vão ser bloqueados pelos anestésicos locais.

- Quando o anestésico local bloqueia o canal de sódio cardíaco, ele vai ser capaz de deprimir
a atividade do marca-passo cardíaco. Essa redução do marca-passo cardíaco pode causar no
paciente várias alterações de excitabilidade e condução cardíaca.

- Em casos de altas doses de anestésico local, além de bloquear os canais de sódio, vão
bloquear também os canais de cálcio. Com isso, o coração vai contrair menos ainda, gerando
uma depressão da força de contração do coração. Dessa forma, tem-se redução do débito
cardíaco e ocorre vasodilatação nas células vasculares. A tendência é que o paciente tenha
redução da pressão arterial, ele pode desenvolver uma hipotensão arterial grave. Esse
colapso cardiovascular pode gerar inclusive a morte.

* Isso não é comum, mas pode acontecer.

- A bupivacaína, por exemplo, é um anestésico local que tem risco cardiovascular aumentado
em pacientes grávidas, por isso ele não é interessante ser usado durante o trabalho de parto.
Esse medicamento tem uma toxicidade vascular, principalmente em pacientes gestantes.
Essa cardiotoxicidade desse medicamento é maior que em qualquer outro anestésico local.
Hoje já produziram a levo-bupivacaína, um isômero levógiro desse medicamento, que tem
menor capacidade de bloquear os canais de sódio e cálcio cardíacos, tendo menor toxicidade
em gestantes.

DEFEITOS HEMATOLÓGICOS

- Também podem causar problemas sanguíneos, o principal e que mais causa efeitos
hematológicos é a prilocaína, uma amida. Ela tem duração de ação intermediária.

- Prilocaína é um fármaco que ao ser metabolizado

gera um metabólito oxidante chamado de
óxidotoluidina. Esse metabólito vai oxidar o ferro
da hemoglobina (Fe2+  Fe3+), transformando a
hemoglobina em metahemoglobina. O aumento
de metahemoglobina no sangue gera a
metahemoglobinemia, que diminui a oxigenação
do tecido e o paciente pode apresentar uma série
de problemas, como cianose de extremidades.
- Esse problema ocorre quando a prolicaína é usada em altas doses, em doses maiores de
10 mg/kg. Quanto maior a dosagem, maior o risco de o paciente ter metahemoglobinemia.

- Se o paciente apresentar metahemoglobinemia, temos que tratar com um agente redutor.

Temos que reduzir o ferro do estado 3+ para o estado 2+. O agente redutor usado pode ser
ácido ascórbico, azul de metileno, mas dessa forma tratamos os sintomas e não a causa.
Então, anestésicos que gerem metabólitos oxidantes podem causar problema como esse no
paciente.

REAÇÕES ALÉRGICAS

- São muito individuais, alguns pacientes têm hipersensibilidade e outros não.

- Muitas vezes, o indivíduo é alérgico à um componente do anestésico local e não

necessariamente ao medicamento em si. Mas outros, podem ter alergias ao anestésico
mesmo.

- Normalmente, os ésteres causam mais alergia que as amidas, porque eles produzem um
metabólito chamado de ácido p-aminobenzóico, o PABA. Ele pode causar hipersensibilidade
nos pacientes. As amidas, como não geram PABA como metabólito, tem menor ocorrência
de reações alérgicas.

- Amidas são mais raras de gerar reações alérgicas, mas isso não significa que não ocorre.
- O sistema nervoso autônomo é dividido em sistema nervoso simpático e parassimpático.
O SNP é ativado pela acetilcolina e o SNS é comandado pelo neurotransmissor adrenalina.

- Acetilcolina ativa o SNP e dentro da farmacologia do parassimpático existem 2 classes de

fármacos:

 Os que imitam a ação da acetilcolina – colinérgicos ou parassimpatomiméticos

(medicamento que imita a ação do parassimpático)
 Os que inibem a ação da acetilcolina – anticolinérgicos ou parassimpatolíticos

- No SNS existem os medicamentos:

 Adrenérgicos – ativam o simpático.

 Anti-adrenérgicos – inibem o simpático.

QUANTO AO TIPO DE RECEPTOR

- A acetilcolina endógena é um neurotransmissor que pode se ligar em dois tipos de

receptores diferentes: muscarínicos e nicotínicos.

- O medicamento que imita a ação da acetilcolina (fármaco colinérgico) é sub classificado

em colinérgico que se liga em receptores muscarínicos e colinérgico que se liga em
receptores nicotínicos.

- Se o medicamento é colinérgico e está ligando no receptor ele vai imitar a ação da

acetilcolina.

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

- Os receptores muscarínicos existem de vários tipos diferentes: M1, M2, M3, M4, M5. A
diferença entre eles está na sua localização no organismo e também em relação ao tipo de
receptor que é ativado: metabotrópicos acoplado à proteína G que estimula a
adenilatociclase ou que estimula a fosfolipase C ou que ativa proteína G estimulatória ou
inibitória.

 Além da localização, outra diferença depende da proteína que esse receptor vai estimular.

- Quando a acetilcolina se liga no receptor M1, presente no SNC, nos neurônios, ela gera
uma excitabilidade neuronal. A acetilcolina é um neurotransmissor excitatório.

- Receptores do tipo M2, estão presentes no coração, quando a acetilcolina se liga nesses
receptores ela tem efeito cronotrópico negativo, ou seja, reduz a frequência cardíaca.

- Receptores do tipo M3 estão presentes no músculo liso (brônquios, intestino, bexiga).

Quando a acetilcolina se liga nesses receptores no músculo liso, ela vai gerar uma contração
desse músculo: gera broncoconstrição, aumenta a contração do músculo detrusor da bexiga,
aumenta o peristaltismo.

Além disso, o M3 também está presente nas glândulas e quando a acetilcolina se liga
nele aumenta a secreção daquela glândula.

RECEPTORES NICOTÍNICOS

- Os principais locais onde se tem esses receptores são nos músculos esqueléticos, na junção
neuromuscular.

- Esse receptor é ionotrópico, forma canais iônicos.

- Quando tenho um neurônio que inerva um musculo esquelético, esse músculo possui
receptor nicotínico, formador de canal iônico. Quando a acetilcolina é liberada do neurônio,
ela se liga no receptor nicotínico presente no músculo esquelético. Quando isso acontece, o
próximo passo é a abertura do canal iônico de sódio. O sódio entra no músculo esquelético,
que despolariza, abre canal de cálcio voltagem dependente. O cálcio entra, com isso, tem-se
a contração do músculo esquelético.

- Quando o paciente tem anticorpos que bloqueiam esses receptores nicotínicos ele tem
dificuldade de contração – essa patologia é chamada de Miastenia Gravis.

DE ACORDO COM O SEU MECANISMO DE AÇÃO

- Essa é outra classificação.

- Eles podem ser de ação direta ou indireta.

DIRETOS

- Ele se liga no receptor e faz aquilo que a acetilcolina faz.

 Dentro dos colinérgicos (parassimpatomimético ou colinomimético) diretos, que são

agonistas do receptor, na maioria das vezes, dos receptores muscarínicos. Eles podem ser de
duas subclasses:

 Ésteres da colina (betanecol, carbacol e metacolina)

 Alcaloides (pilocarpina, muscarina, oxotremorine e nicotina)

INDIRETOS

- Não liga no receptor e imita a ação da ação da acetilcolina.

- Ele inibe a degradação de acetilcolina, ou seja, aumenta os níveis de acetilcolina no

organismo. Essa acetilcolina aumentada vai ligar no seu receptor. Então, eu tenho um
aumento do efeito do SNP por aumento dos níveis da acetilcolina no organismo.

- Inibem a acetilcolinesterase, enzima que degrada a acetilcolina, com isso aumentam os

níveis de acetilcolina, que aumentada vai ligar no seu receptor.

 Os colinérgicos de ação indireta, que são inibidores da colinesterase, também podem ser
de duas classes:

 Carbamatos (neostigmina e fisostigmina)

 Organofosfatos (isoflurofato e ecotiofato)
- Pensando em SNS, o neurotransmissor que o ativa é a adrenalina. Existe a adrenalina
medicamento a nível hospitalar.

- Agora, acetilcolina não existe na forma de medicamento. Existem 2 motivos principais para
que isso aconteça:

 Ela tem meia vida de eliminação muito curta, ou seja, se fosse administrada por via
endovenosa, ela seria degradada e eliminada em questão de segundos. Isso se deve
ao fato de no nosso organismo termos muita concentração de acetilcolinesterase
 A acetilcolina ia cair no organismo e iria se ligar em todos os receptores de acetilcolina.
Ela não teria nenhuma especificidade, nem seletividade. Por exemplo: a intenção do
uso de acetilcolina era aumentar o peristaltismo do intestino do paciente. Mas, esse
medicamento iria se ligar em todos os seus receptores nicotínicos e muscarínicos. Ou
seja, ia produzir muitos efeitos colaterais, mesmo tendo uma resposta farmacológica.

 Esses são os motivos pelos quais a acetilcolina não é usada sistemicamente.

- O que fizeram foi pegar a acetilcolina e fizeram pequenas modificações na molécula base
dela, que fez com que o medicamento continuasse ligando no receptor, só que com a
vantagem de que essa molécula criasse fosse mais resistente a acetilcolinesterase, ou seja, a
sua meia-vida de eliminação vai ser mais longa porque ela vai ser degradada mais
lentamente. Outra coisa que esse medicamento tem que ter, é maior seletividade ou
especificidade para um tipo de receptor. Com as modificações na molécula de acetilcolina,
foram criando medicamentos mais seletivos e específicos. Isso gerou menos efeitos
colaterais. Não quer dizer que não vai gerar efeito colateral, mas diminui o risco desse
medicamento se ligar amplamente em todos os receptores nicotínicos e muscarínicos.

- À medida que foram feitas essas modificações na estrutura da acetilcolina foram criados os
colinérgicos diretos. Exemplos: Betanecol, metacolina, muscarina, pilocarpina, cevimelina.

BETANECOL

- Ele liga com afinidade pelos receptores do tipo M3. Ele se liga muito fracamente ao M1,
M2.
Exemplo: paciente tem retenção urinária pós-cirúrgica. Para facilitar a micção do paciente
pode ser administrado Betanecol que se liga nos receptores M3 presentes na bexiga,
aumenta a contração do músculo constritor da bexiga e facilitar o esvaziamento da bexiga
do paciente.

- Betanecol não é livre de efeitos colaterais. O paciente pode apresentar efeitos colaterais,
nas não na mesma intensidade que se usasse um medicamento sem nenhuma seletividade.

METACOLINA

- Usados para diagnósticos.

Exemplo: paciente chega no hospital com suspeita de intoxicação por atropina (ou qualquer
substância que tenha atropina na sua composição). A atropina é um anticolinérgico, que
bloqueia os receptores muscarínicos. Se o paciente estiver intoxicado por uma substância
anticolinérgica, seus receptores estarão bloqueados. Você administra metacolina que é um
colinérgico direto e, ao ligar nos receptores produz os efeitos colinérgicos. Quando o
paciente está intoxicado, ao administrar metacolina o paciente não tem nenhuma resposta
colinérgica. Isso significa que os receptores colinérgicos do paciente estão bloqueados por
alguma substância.

- Outro exemplo é a utilização para diagnóstico de asma brônquica. Isso pois ao utilizar em
uma dose adequada, com cuidado e monitoração, a substância vai se ligar nos receptores
M3 do pulmão e assim pode-se avaliar a broncorreação do paciente, ou seja, a capacidade
que o paciente tem de causar uma contração no músculo liso dos brônquios, tem que ter
cuidado para não causar grande broncoconstrição (que piora a capacidade respiratória).

- É muito resistente a acetilcolinesterase, ou seja, demora para ser degradada e fica muito
tempo no organismo produzindo o seu efeito. Se você usa uma dose alta e o paciente não
tem a resposta esperada, tendo uma resposta inadequada, você terá dificuldade de retirar o
paciente desse quadro.

- Como é resistente a acetilcolinesterase pode causar efeitos adversos graves. Paciente pode
ter redução da função cardíaca e evoluir para parada cardíaca.

MUSCARINA

- Não é medicamento. Muscarina é um alcaloide extraído de algumas plantas, os cogumelos

(Amanita muscaria).
- Ao fazer o chá de cogumelo, extrai-se a muscarina que ao ser ingerida cai na corrente
sanguínea e se liga com grande afinidade a todos os receptores muscarínicos, inclusive no
SNC. Ela se liga cerca de 100x mais aos receptores muscarínicos que a acetilcolina, isso vai
causar excitabilidade neuronal no SNC gerando delírios e alucinações.

- Além disso, a muscarina também se liga a todos outros receptores colinérgicos, causando
diversas reações, como bradicardia, queda de PA, micção involuntária, hipersudorese,
defecação involuntária, dificuldade respiratória (broncoconstrição intensa), pupila
puntiforme (miose excessiva).

- Nesses casos, o tratamento realizado é fazer um bloqueio do receptor muscarínico com

atropina que retira o paciente daquele quadro clínico.

PILOCARPINA

- É muito usada na clínica na forma de colírio. Quando você usa esse colírio, ele faz uma
drenagem dos líquidos do olho e diminui a pressão intraocular, então é usado para tratar o
glaucoma.

- Além disso, também é usado quando quer gerar uma miose no paciente.

- Hoje é usado em outras situações. Esses colírios vêm sendo usados para o tratamento de
xerostomia, que é a boca seca. Alguns pacientes apresentam hiposalivação por diversos
motivos, pode ser por uma doença de base ou uso de alguns medicamentos como
antidepressivos. Pinga-se umas gotinhas de pilocarpina na boca para tratar essa xerostomia,
pois como ele é um agonista colinérgico, vai se ligar a receptores muscarínicos das glândulas
salivares, aumentando sua secreção. Como o uso é tópico, não vai produzir efeitos colaterais.

CEVIMELINA

- Medicamento mais específico para o tratamento de xerostomia. É usado por via oral, um
comprimido de 30mg de 8/8 horas.

- Ela tem mais afinidade pelos receptores muscarínicos salivares. Então, esse medicamento
cai na corrente sanguínea, liga nesses receptores e aumenta a salivação. Isso não quer dizer
que ele não produz efeitos colaterais, porque estão sendo usados a nível sistêmico, caem na
corrente sanguínea e podem se ligar em outros receptores muscarínicos, gerando efeito
colateral.
- É um medicamento chamado de sialogogo, que são medicamentos capazes de aumentar
a secreção salivar, gerando sialorreia.

 Anticolinérgico ≠ anticolinesterásico

- Anticolinérgico – medicamento que bloqueia o receptor de acetilcolina. Impede que a

acetilcolina se ligue e exerça o seu mecanismo de ação.

- Anticolinesterásico – medicamento que bloqueia a ação da acetilcolinesterase, elevando

a quantidade de acetilcolina. É um medicamento colinérgico indireto.

AÇÃO DA ACETILCOLINESTERASE

- É uma enzima que possui dois sítios ativos: sitio aniônico e sitio esterásico.

Sítio aniônico – nesse local existe grande quantidade de carga negativa. Ele é importante
porque é isso que vai aproximar a acetilcolina dele. Na acetilcolina temos um grupamento
amínico que é carregado positivamente. Essa carga positiva da acetilcolina vai reconhecer as
cargas negativas do sitio amínico e a acetilcolina migra para esse sítio, se ligando na enzima.

Sítio esterásico – responsável por clivar a ligação éster da molécula de acetilcolina, liberando
uma molécula de ácido acético e uma de colina.

- Esses 2 sítios são imprescindíveis para a ação da acetilcolinesterase.

- Existem medicamentos acetilcolinesterásicos que vão inibir o sitio aniônico e outros inibem
o sitio esterásico.

CLASSIFICAÇÃO

- Esses medicamentos possuem 3 subclassificações:

1) AMINAS MONOQUATERNÁRIAS E BIQUATERNÁRIAS

- São responsáveis por inibir o sítio aniônico da acetilcolinesterase. Elas fazem uma ligação
não covalente (fraca) nesse sítio.

- Edrofônio e Ambenônio são medicamentos que tem uma duração de ação muito curta,
porque ligam e desligam facilmente (a ligação no sítio aniônico é fraca). A duração de ação
é de 15-20 minutos. É por esse motivo que não são usados para tratamento de doenças,
apenas para diagnóstico.

Exemplo: são usados para o diagnóstico de miastenia gravis. Paciente com dificuldade de
contração muscular, cansaço físico, dificuldade respiratória, não consegue fazer suas
atividades laborais diárias, dificuldade de subir e descer escadas. Médico suspeita de
miastenia gravis. O que fecha o diagnóstico é um exame onde busca o anticorpo anti-
nicotínico.

Médico faz o teste de força muscular, porque quem tem miastenia gravis não
consegue contrair e perde a força muscular. Depois de fazer esse teste, aplica edrofônio no
paciente. Esse medicamento vai inibir a acetilcolinesterase, acetilcolina não será degradada
e os níveis de acetilcolina do paciente aumenta, essa acetilcolina em excesso liga no receptor
nicotínico. Nesse momento, você repete o teste de força muscular e, quando o paciente
sobre efeito desse medicamento, fizer o teste de força muscular, sua força aumenta. Isso
mostra que o problema anteriormente era a falta de acetilcolina. Isso não fecha diagnóstico
de miastenia gravis, mas é um grande indício.

2) CARBAMATOS

- Fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina

- Esses medicamentos bloqueiam o sítio esterásico da enzima. Essa ligação é mais duradoura.
Ela ainda é reversível, mas é mais duradoura.

- O paciente pode tratar miastenia gravis com esses medicamentos, que vão melhorar a
qualidade de vida desses pacientes.

- Para o tratamento da miastenia gravis, que é um problema periférico de contração, aonde

os receptores nicotínicos do músculo esquelético estão bloqueados por anticorpos. Nesses
casos, vamos usar medicamentos que bloqueiem a acetilcolinesterase periférica.

- Existe acetilcolinesterase central e periférica.

- Fisostigmina, rivastigmina bloqueiam a acetilcolinesterase periférica e central, eles são
capazes de atravessar a barreira hematoencefálica.

- Neostigmina não atravessa a barreira hematoencefálica, bloqueia só acetilcolinesterase

periférica. Usado para o tratamento de miastenia gravis.

- Paciente intoxicado por atropina, anticolinérgico que bloqueia receptor muscarínico

periférico e central, em todo o organismo. Para tratar a intoxicação por atropina, precisamos
aumentar a acetilcolina do nosso organismo para competir o receptor com a atropina.
Nesses casos, usamos a fisostigmina que aumenta a acetilcolina central e periférica.

 Escolha do medicamento vai depender do problema de saúde do paciente.

- Rivastigmina é um dos principais medicamentos usados para tratar o Alzheimer. Existem 3

problemas relacionados com o Alzheimer:

1) Formação de placas de proteínas mal enoveladas (beta-amiloides) que impedem a

condução do impulso nervoso, alterando a cognição do paciente.

2) Alteração nos níveis de glutamato no SNC.

3) Queda dos níveis de acetilcolina no SNC – Alzheimer leve a moderado o tratamento chave
é usar carbamato, inibidor de acetilcolinesterase. Se o problema é no SNC, não adianta usar
neostigmina que atua apenas no SNP.

* A rivastigmina inibe a acetilcolinesterase central (periférica também) e existe em 2 formas

farmacêuticas: oral e adesivo transdérmico. Isso é muito bom, porque não precisa lembrar
de tomar o medicamento todos os dias. Esse medicamento cai na corrente sanguínea,
ultrapassa a barreira hematoencefálica, inibe a acetilcolinesterase central, aumenta os níveis
de acetilcolina e trata os sintomas de Alzheimer.

Muitos pacientes durante o tratamento de Alzheimer têm efeitos colaterais. Além de

bloquear a acetilcolinesterase central, também bloqueiam perifericamente. Com isso, eles
apresentam: sialorreia, sudorese, úlceras gástricas (aumentam a secreção de ácido clorídrico
no estômago).

3) ORGANOFOSFORADOS

- Se ligam no sítio esterásico da enzima de forma irreversível.

- Essa ligação vai se tornando mais forte à medida que o tempo passa: quanto mais o tempo
passa, maior será a dificuldade de retirar o organofosforado dessa enzima.

- À medida que o tempo passa, acontece o chamado envelhecimento da enzima.

- Se o paciente buscar ajuda médica no início da intoxicação (8-10h de intoxicação), usa-se

um medicamento chamado de pralidoxina que consegue retirar o organofosforado do sítio
esterásico se ainda não houve o envelhecimento da enzima.

- Se o paciente está intoxicado a mais de 10 horas, já houve envelhecimento da enzima e o

tratamento será atropina (atua desde o início até o final da intoxicação). Ao bloquear o
receptor muscarínico, o paciente sai do quadro de intoxicação.

- Essa intoxicação pode levar a óbito, porque eles são muito lipossolúveis e atravessam as
membranas com muita facilidade, inibindo a acetilcolinesterase a nível sistêmico, elevando
muito a quantidade de acetilcolina gerando efeitos colaterais graves.

CASO CLÍNICO
- Também chamados de parassimpatolíticos, então são medicamentos capazes de inibir,
impedir a função do parassimpático ou medicamentos que impedem/bloqueiam a ação da
acetilcolina.

QUANTO AO MECANISMO DE AÇÃO

- Podem ser diretos ou indiretos.

DIRETOS

- Medicamento se liga no receptor de acetilcolina e bloqueia o receptor, impedindo a ação,

função da acetilcolina.

INDIRETOS

- São menos estudados.

- Um medicamento indireto muito usado na clínica é a toxina botulínica (botox).

- Esses medicamentos inibem a liberação da acetilcolina pelo neurônio colinérgico. Quanto

menos acetilcolina é liberada, menos acetilcolina liga no receptor e menor é a resposta
colinérgica.

QUANTO AO TIPO DE RECEPTOR QUE É BLOQUEADO

ANTIMUSCARÍNICOS

- Bloqueiam os receptores muscarínicos, independentemente do tipo.

ANTINICOTÍNICOS

- Receptores nicotínicos de acetilcolina estão presentes no músculo esquelético,

principalmente.

- No MEE tem receptor nicotínico e, quando a acetilcolina se liga nele, ela facilita o processo
de contração muscular.

- Então, se a acetilcolina ligar no receptor nicotínico vai acontecer a contração muscular.

- Se esse receptor está bloqueado, não haverá a contração muscular. O músculo vai na
verdade relaxar.

- Por isso que esses medicamentos também são chamados de bloqueadores

neuromusculares, que funcionam como relaxante muscular.

- São medicamentos muito usados em centros cirúrgicos. Junto com o anestésico geral é
usado um bloqueador neuromuscular porque, durante a cirurgia, o paciente não pode se
contrair, senão o procedimento é atrapalhado.

- Existem dois tipos de bloqueadores neuromusculares (BNM), que impedem a contração da

MEE, eles podem ser despolarizantes ou não despolarizantes.

Despolarizantes

- O único conhecido e usado na clínica hoje é a succinilcolina.

- Chamado de despolarizante porque seu mecanismo de ação é diferente.

- A succinilcolina tem uma estrutura química parecida com a acetilcolina, são duas moléculas
de acetilcolina ligadas entre si. Quando esse medicamento se liga no receptor nicotínico, por
ela ter uma estrutura química parecida, ela vai causar uma despolarização inicial e o músculo
contrai, tem uma pequena contração chamada de fasciculação.

- Mas esse medicamento não é degradado pela acetilcolinesterase, com isso, ela fica muito
tempo no receptor exercendo seu mecanismo de ação. Quando ela se desliga, esse receptor
nicotínico se torna dessensibilizado, ou seja, perde a sensibilidade pela acetilcolina. Dessa
forma, o receptor não responde a acetilcolina. Com isso, quando a acetilcolina se liga nele,
ele não vai exercer seu mecanismo de ação de contração muscular.

- Butirilcolinesterase degrada esse medicamento.

- Seu início de ação é rápido (cerca de 40 segundos), mas sua duração de ação é curta (5-10
minutos).

Não despolarizantes

- Os principais são: pancurônio, vecurônio, atracúrio, cisatrácurio, mivacúrio.

- Eles bloqueiam o receptor nicotínico.

- Eles são antagonistas competitivos da acetilcolina, eles competem com a acetilcolina pela
ligação no receptor nicotínico. Eles ganham a competição, por questão de dose (quantidade),
o receptor é bloqueado e a acetilcolina não consegue se ligar. Dessa forma, não acontece a
contração muscular.

- Em cirurgias que se usam esses medicamentos, todos os receptores estão sendo

bloqueados, inclusive dos músculos respiratórios, por isso é necessária a ventilação
mecânica.

 Esses bloqueadores neuromusculares, principalmente os não despolarizantes, não são

seletivos para os receptores nicotínicos. Ele tem uma grande afinidade por bloquear receptor
nicotínico, mas eles não bloqueiam apenas os nicotínicos. Alguma porcentagem pode se
ligar nos receptores muscarínicos e causar como efeitos colaterais efeitos cardiovasculares.

 Bloqueadores neuromusculares (BNM) são capazes de aumentar a liberação de histamina

no organismo. Com isso, paciente tende a ter hipotensão arterial, rubor, alterações
cardiovasculares (taquicardia).

- Você usou BNM não despolarizante no paciente. Acabou a cirurgia e você quer recuperar
o paciente desse efeito, ou seja, quer que o medicamento perca a sua atividade e o paciente
tenha contração normalmente.

Como reverter a ação do BNM?

Pode esperar ele ser excretado, mas vai demorar. No bloco cirúrgico, isso pode ser
feito de maneira mais eficiente se você usar um anticolinesterásico, porque, dessa forma,
você aumenta o nível de acetilcolina no organismo uma vez que ela não está sendo
degradada. Ao aumentar a disponibilidade de acetilcolina, ela vai começar a deslocar o
bloqueador neuromuscular do receptor nicotínico e o paciente volta a contrair o músculo. O
anticolinesterásico usado nesse caso é um carbamato que atua somente perifericamente,
como a neostigmina, que aumenta os níveis de acetilcolina periféricos, revertendo a ação do
BNM. Não tem necessidade de aumentar os níveis de acetilcolinesterase central, porque só
aumenta os efeitos colaterais.

- O modelo, protótipo dessa classe é a atropina.

ATROPINA

- Atropina só bloqueia receptores muscarínicos sem nenhuma seletividade ou especificidade:

bloqueia tudo quanto é receptor muscarínico.

- É um anticolinérgico direto antimuscarínico.

- Inibição das secreções glandulares (lacrimais, salivares, brônquicas e sudoríparas).

- Intoxicação atropínica paciente tem febre. O suor é um regulador da nossa temperatura

corporal. Como não está produzindo suor durante a intoxicação, a temperatura corporal
aumenta. Uma forma de melhorar esse quadro é usar compressas úmidas.

 Paciente está intoxicado com atropina, qual medicamento é usado no tratamento?

Carbamatos, anticolinesterásico: rivastigmina, fisostigmina. Nesse caso, deve ser um

capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, porque a atropina bloqueia receptores
muscarínicos no corpo todo, inclusive no SNC. Então, precisamos aumentar os níveis de
acetilcolina para deslocar a atropina do receptor.

- Atropina bloqueia receptor muscarínico no músculo liso, no pulmão, na bexiga, no TGI, nos
olhos.

 Por isso que os fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos como a atropina são muito
usados na oftalmologia. Esses fármacos são usados para promover:
  Midríase: se a acetilcolina ligasse no seu receptor presente no olho ela iria causar
miose. Os fármacos antimuscarínicos vão bloquear os receptores de acetilcolina e vão
causar midríase. Existem procedimentos onde a midríase é necessária para fazer
diagnósticos, procedimentos cirúrgicos.
 Ciclopegia: é uma paralisia do músculo ciliar do olho. O olho perde a sua acomodação.
Isso é usado para ajudar no diagnóstico de patologias como os erros de refração
(miopia, hipermetropia, astigmatismo). Esses medicamentos bloqueiam os receptores
de acetilcolina do olho, causam uma paralisia do músculo ciliar que faz com que o
paciente perca a acomodação do olho. Quando usa esses medicamentos o paciente
vai enxergar borrado, turvo.

- Glicopirrolato é um exemplo de colírio antimuscarínico.

* Midríase também pode ser causada por medicamentos adrenérgicos. Adrenérgico faz o
que um anticolinérgico faz, mas a midríase de um adrenérgico é curta. A de anticolinérgico
é longa e pode perdurar por 2 dias.

 Antiespasmódicos – usado para diminuir os espasmos musculares do músculo liso (TGI,

trato urinário).

 Interessante para ser usada em pacientes com úlceras gástricas porque, se a acetilcolina
se ligar nos receptores nas glândulas presentes no TGI, vai aumentar a secreção de ácido
clorídrico. Então, se eu estou bloqueando esses receptores, estou diminuindo a secreção.

 Antídoto de organofosforado – um dos principais usos – organofosforados são

anticolinesterásicos altamente lipossolúveis que bloqueiam a acetilcolinesterase em todo o
organismo. Esses pacientes intoxicados por organofosforado tem excesso de acetilcolina no
corpo inteiro. Dessa forma, usamos atropina que vai bloquear os receptores de acetilcolina
e o paciente não vai apresentar os efeitos colaterais dessa intoxicação.

 Usada no bloco cirúrgico para facilitar o processo de intubação: ao inibir os receptores

muscarínicos das glândulas, diminui a secreção glandular brônquica. Ao diminuir essas
secreções brônquicas, o processo de intubação é facilitado.
 Odontologia: usada para tratar pacientes com sialorreia. Ao usar esse medicamento,
bloqueia o receptor muscarínico na glândula salivar, diminuindo a secreção.

EFEITOS ADVERSOS

- O problema desse medicamento é a falta de seletividade pelo receptor.

- O uso da atropina causa diversos efeitos colaterais.

 Bloqueia os receptores muscarínicos no olho e causa visão turva, borrada.

 Bloqueia os receptores muscarínicos da glândula salivar e o paciente tem boca seca.

 Confusão mental.

 Midríase.

 Constipação, porque a atropina bloqueia receptor muscarínico do músculo liso, diminui o

peristaltismo intestinal. Paciente tomou medicamento antimuscarínico vai se queixar de
constipação.

Exemplo: pacientes em uso de antidepressivos tricíclicos como a amitriptilina. É um

antidepressivo que atua no SNC aumentando a quantidade de neurotransmissores. Só que
esses antidepressivos tricíclicos, como efeito colateral, bloqueiam os receptores
muscarínicos. Então, como efeito colateral ele tem constipação, boca seca.

 Retenção urinária grave: atropina pode bloquear o receptor muscarínico presente na

bexiga.

Exemplo: paciente fez cirurgia e foi usado a atropina para facilitar a intubação. No pós-
cirúrgico ele tem retenção urinária. Qual medicamento vai ser usado para tratar isso? O
betanecol, que é um agonista muscarínico e tem grande afinidade pelo receptor M3 presente
no músculo liso da bexiga.

ESCOPOLAMINA OU HIOSCINA

- Tem como nome comercial o Buscopan.

- É um anticolinérgico antimuscarínico.

 Usados para tratar cólicas abdominais, menstruais.

- Quando a acetilcolina se liga no seu receptor no TGI, acontece a contração do músculo liso
e o excesso de contração do músculo causa no paciente a cólica. A escopolamina bloqueia
o receptor e a acetilcolina não se liga, consequentemente, as cólicas vão ser aliviadas.

 Também trata distúrbios eméticos (náuseas e vômitos).

- É muito usada para tratar náuseas e vômitos causados por cinetose (quando a pessoa passa
mal com movimentos constantes ao andar de carro, ônibus).

- A nossa zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ) do vômito, que fica no centro do vômito,
é ativada por substâncias como a serotonina, histamina, acetilcolina, dopamina, peptídeo P.
Quando essas substâncias se ligam nos seus receptores no centro do vômito, vão gerar o
vômito.

- Substâncias antieméticas tem a função de bloquear os receptores de um determinado

neurotransmissor ou substância que ativa o centro do vômito.

Exemplo: Dramin bloqueia os receptores de histamina no SNC, por isso que ele causa sono.
A escopolamina bloqueia os receptores de acetilcolina, nesse caso a acetilcolina não se liga
na ZGQ do vômito e o vômito não é ativado.

Ondasetrona vem sendo muito usada para tratar náuseas e vômitos. Esse
medicamento era inclusive considerado seguro para gestante, hoje já não é mais. Ele
bloqueia o receptor de serotonina no centro do vômito.

- Escopolamina existe em diferentes vias de administração: endovenosa (buscopan), oral

(comprimido ou líquido) e também na forma de adesivo transdérmico.

- Os adesivos transdérmicos vem sendo muito utilizados para tratar náuseas e vômitos de
viagens. Você cola o adesivo geralmente atrás da orelha, que é uma região limpa, sem
injúrias; a sua duração de ação é de 2 a 3 dias. É recomendado que coloque 3 a 5 horas antes
da viagem.

 Também pode ser utilizado no bloco cirúrgico para que o paciente não se lembre do que
aconteceu durante a cirúrgica. Gera um bloqueio de memória recente, mas não é muito
usada para essa situação não.
 IPRATRÓPIO, TIOTRÓPIO

- Nome comercial: Atrovent.

- Usado para tratar asma brônquica, DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica).

- Paciente com asma tem broncoconstrição. Quando a acetilcolina se liga no seu receptor
muscarínico no músculo liso do brônquio, ele contrai. Se esse medicamento bloqueia o
receptor muscarínico do brônquio, impedindo a broncoconstrição, o brônquio relaxa e o
paciente continua a sua capacidade respiratória normalmente.

- Anticolinérgicos antinicotínicos diretos  BNM

- Os exemplos abaixo são de anticolinérgicos antinicotínicos indiretos, ou seja,

medicamentos que inibem a liberação de acetilcolina pelo neurônio.

TOXINA BOTULÍNICA

- Hoje existe de formas variadas.

- A que tem atividade farmacológica conhecida e é usada na clínica é a toxina botulínica tipo
A (botox).

MECANISMO DE AÇÃO

- Na imagem podemos ver o músculo estriado esquelético (MEE) e um neurônio colinérgico

com vesículas carregadas com acetilcolina. Quando o impulso nervoso chega, essas vesículas
descarregam seu conteúdo e a acetilcolina se liga nos receptores nicotínicos presentes na
membrana do MEE.

- Quando duas moléculas de acetilcolina se ligam no receptor ele abre, entra sódio e o
músculo despolariza.

- Normalmente, o que acontece é que no complexo de Golgi, pela hipótese de SNARE

consegue-se entender como as vesículas carregadas de um componente sabem que ela
precisa se fundir em uma membrana especificamente. Exemplo: no neurônio temos as
vesículas carregadas de acetilcolina, como essas vesículas sabem que se precisam se fundir
na membrana do neurônio para que o conteúdo de acetilcolina seja liberado? Precisa de
uma sinalização.

- As proteínas que sinalizam são as proteínas SNARE. Na membrana da vesícula carregada

em acetilcolina existe uma proteína SNARE e, na membrana do neurônio, existe outra
proteína SNARE.

- O que acontece é um reconhecimento entre essas proteínas SNARE presente na vesícula e

na membrana do neurônio. Quando esse reconhecimento ocorre, a vesícula se aproxima com
a membrana do neurônio, há uma fusão dessas membranas e o conteúdo de acetilcolina é
liberado.

- SNARE 25 ou SNPA-25 está presente na membrana do neurônio. Ela é necessária para

reconhecer a proteína presente na vesícula.

 Toxina botulínica começou a ser usada na estética, na dermatologia para diminuir as linhas
de expressão porque ela ia diminuir a liberação de acetilcolina que não ia ligar no MEE, dessa
forma não teria contração e não teria a formação da linha de expressão.
- A toxina botulínica é considerado uma protease: uma enzima que quebra proteínas. A
proteína que ela cliva, quebra é a SNARE 25. Se essas proteínas são quebradas, não acontece
o reconhecimento da vesícula com a membrana do neurônio. A vesícula não se funde com
a membrana do neurônio e não libera o conteúdo rico em acetilcolina. Se a acetilcolina não
é liberada, ela não liga nos seus receptores presentes no músculo e não há contração.

AÇÃO FARMACOLÓGICA

- Bruxismo

- Hipertrofia do masseter

- Disfunção têmporo-mandibular

- Sialorreia

- Hiperidrose – neurônio diminui a liberação de acetilcolina que se liga menos nas glândulas
sudoríparas e a pessoa vai suar menos.

- Assimetria do sorriso

- Exposição gengival

- Redução da força muscular dos músculos masseter e temporal

- SNA é dividido em simpático e parassimpático. No parassimpático temos os fármacos
colinérgicos e anticolinérgicos. Já no simpático, os fármacos que atuam são os adrenérgicos
e os anti-adrenérgicos.

- Adrenalina é o neurotransmissor responsável por ativar o simpático.

 Fármacos adrenérgicos também são chamados de simpatomiméticos, ou seja, são

medicamentos que imitam/ativam a ação do SNS. Em alguns livros aparecem como
simpaticomimético.

- Esses fármacos imitam a ação da adrenalina ou aumentam a disponibilidade da adrenalina.

- Pode se ligar em receptores do tipo alfa e beta.

- Os receptores alfa se dividem em alfa-1 e alfa-2.

- Os receptores beta também se dividem em beta-1 e beta-2.

ALFA-1

- Está presente no sistema cardiovascular, principalmente nos vasos sanguíneos. Quando a

adrenalina se liga nesse receptor alfa-1 presente nos vasos, vai ter uma vasoconstrição,
aumento da resistência periférica, aumenta a PA.

Ligou em alfa-1  vasoconstrição e aumento da PA.

- Eles também estão presentes nos olhos, causando uma midríase.

- Também está presente na bexiga, causando um estímulo de contração do esfíncter superior

da bexiga.
 ALFA-2

- Estão localizados no neurônio pré-sináptico. Esse neurônio possui vesículas carregadas em

noradrenalina. Quando o impulso chega, a noradrenalina é liberada na fenda e se liga em
receptores pós-sinápticos. Quando ela se liga nos receptores alfa-2 presentes no neurônio
pré-sináptico, ela envia uma informação para o neurônio parar de liberar o neurotransmissor.
Por isso que esse receptor é considerado um receptor de auto-regulação, ou seja, ele regula
a liberação da própria noradrenalina.

- Noradrenalina se liga no receptor pré-sináptico alfa-2 e há uma redução da liberação de

noradrenalina na fenda sináptica.

- Muito estudado nos fármacos anti-adrenérgicos.

BETA-1

- Localizado principalmente no coração. Quando a adrenalina se liga nesse receptor, tem

efeito cronotrópico positivo (aumenta a frequência de contração – taquicardia) e também
aumenta a força de contração do coração (efeito inotrópico positivo).

- Também está presente no tecido adiposo, gerando um aumento da lipólise (quebra de

gordura) – alguns pacientes utilizam fármacos adrenérgicos com essa finalidade.

BETA-2

- Presente no pulmão: broncodilatação e facilita a respiração.

- Também está presente nos vasos sanguíneos e gera vasodilatação e diminui a resistência
periférica quando a adrenalina se liga nele. A expressão de receptores alfa-1 no vaso é maior
que beta-2.

- Também está presente no músculo.

- Presente no pâncreas. Quando a adrenalina se liga nos receptores beta-2 no pâncreas,

aumenta a secreção de insulina. Os pacientes diabéticos que devem usar betabloqueadores
com cautela, porque se a adrenalina ao ligar no receptor beta aumenta a secreção de
insulina, ao usar betabloqueador essa secreção será reduzida e não é interessante para o
diabético.
- Quando a adrenalina se liga nos receptores alfa pancreáticos, eles inibem a liberação de
insulina. Já quando a adrenalina se liga nos receptores beta-pancreáticos ela aumenta a
secreção de insulina, controlando a diabetes do paciente.

QUANTO A ESTRUTURA QUÍMICA

CATECOLAMINAS

- Medicamentos que possuem na sua estrutura química o anel catecol.

- Adrenalina, Noradrenalina, Isoproterenol, Dopamina e Dobutamina – catecolaminas mais

usadas na clínica.

- De maneira geral, por terem o anel catecol, não existem comercialmente na forma oral. Eles
não podem ser usados por via oral porque são degradados no TGI pela enzima MAO
(monoaminoxidase), que degrada catecolaminas.
- Por isso são medicamentos muito usados a nível hospitalar, principalmente nas UTIs:
drogas vasoativas – medicamentos que atuam no vaso sanguíneo alterando resistência
vascular periférica, são medicamentos capazes de fazer vasodilatação ou vasoconstrição,
aumentando ou diminuindo o fluxo sanguíneo para um órgão. São medicamentos muito
usados em pacientes críticos.

NÃO CATECOLAMINAS

- Não possuem o anel catecol na sua estrutura.

- Fenilefrina, Efedrina, Fenilpropolamina e Anfetamina – as duas últimas não são

comercializadas mais.

- Podem ser usadas por via oral, por isso são mais usadas a nível ambulatorial.

- Por não possuírem o grupo catecol não sofrem ação da enzima MAO.

- Também existem em hospitais na via de administração endovenosa.

QUANTO AO MECANISMO DE AÇÃO

- Classificação mais importante.

AÇÃO DIRETA

- Medicamento que liga no receptor de adrenalina

como se fosse a adrenalina endógena.

- Principais medicamentos: adrenalina, noradrenalina,

isoproterenol, fenilefrina.

AÇÃO INDIRETA

- Medicamentos que não ligam diretamente no

receptor, ao invés disso, aumentam a liberação de
noradrenalina pelo neurônio.
- Principais medicamentos: dobutamina, fenilpropanolamina e anfetamina (alguns
consideram a anfetamina como outra classe e outros como um medicamento misto).

AÇÃO MISTA

- Medicamentos que fazem as duas coisas ao mesmo tempo: tem ação direta e indireta.

- Se ligam em receptores adrenérgicos e também aumentam a disponibilidade de adrenalina.

- Principais medicamentos: dopamina e efedrina.

ADRENALINA

- Adrenalina e noradrenalina não são a mesma coisa. O mecanismo de ação é diferente, a

afinidade por receptores é diferente.

- Adrenalina medicamento é idêntica à estrutura química da adrenalina endógena – se liga

em todos os tipos de receptores adrenérgicos.

- Noradrenalina já tem uma maior afinidade por um certo tipo de receptor.

- Adrenalina se liga no receptor alfa-1, presentes no músculo liso dos vasos sanguíneos, e
vai gerar vasoconstrição.

- Se liga nos receptores beta-1 aumentando força de contração e frequência cardíaca. É

considerada uma substância arritmogênica, ela pode causar arritmias. Isso é importante para
pacientes que já tem arritmias – tomar cuidado ao administrar adrenalina nesses casos.

- Se liga nos receptores beta-2, no vaso sanguíneo diminui a contração do músculo liso e faz
vasodilatação. No pulmão causa broncodilatação.

 Como ela se liga em vários receptores ela tem uma gama de usos clínicos muito grandes.

 Alfa-1  Músculo liso dos vasos  Vasoconstrição

 Beta-1  Aumenta a forca de contração e a frequência cardíaca
 Beta-2  Músculo liso dos vasos e pulmão  Vasodilatação e broncodilatação
USOS CLÍNICOS

- Principal uso clínico é para alívio de pacientes que tem broncoconstrição, paciente chega
com broncoespasmos decorrentes de uma reação anafilática (muita liberação de histamina
que é broncoconstritora). Às vezes o uso de anti-histamínico não é suficiente para reverter o
quadro.

- Parada cardíaca – via endovenosa ou intracardíaca.

- Descongestionantes nasais – vasoconstrição periférica e facilita a respiração.

- Anti-hemorrágico – porque faz vasoconstrição.

- Midriático – liga nos receptores presentes no olho e dilata a pupila.

- Adjuvantes anestésicos – diminui o fluxo sanguíneo diminuindo a absorção e distribuição.

Com isso, prolonga a duração de ação e diminui os efeitos colaterais.
ABSORÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO

- Não existe na forma de via oral – é metabolizada pela MAO no TGI.

- Injetada via intramuscular, intravenosa ou subcutânea. Não é usada em bolus, e sim por
gotejamento, que deve ser controlado. Adrenalina é arritmogênico! A PA deve ser
monitorada sempre, assim como a sua capacidade respiratória, frequência cardíaca.

- Gotejamento = infusão venosa contínua.

- Usada por via endovenosa tem início de ação imediato.

- Se usado por via intramuscular e subcutânea precisa ser absorvida para depois cair na
corrente sanguínea, então o início de ação nesse caso é mais demorado.

NORADRENALINA

- Afinidade por se ligar em receptores alfa-1 e beta-1 adrenérgicos – potente estimulante.

- Fraco estimulante beta-2.

 O que é mais interessante usar em um paciente que chega na emergência e tem uma PA
muito baixa, usamos adrenalina ou noradrenalina para elevar a PA?

Noradrenalina. Esse medicamento tem uma capacidade de elevar a PA maior que a

adrenalina. A adrenalina se liga em receptores alfa-1 e beta-2, então ela faz vasoconstrição
(alfa-1) e vasodilatação (beta-2). Já a noradrenalina vai elevar a PA por gerar vasoconstrição,
aumentar a força de contração do coração, mas não tem um contrabalanço de vasodilatação
porque ela não se liga em receptores beta-2.

Paciente chega em choque hipovolêmico, você usa substâncias que aumentam a

volemia e, consequentemente, aumentam a PA como solução de ringer-lactato. Se mesmo
usando essas substâncias a PA não elevar, pode-se usar noradrenalina.

- Cuidado: se a solução de noradrenalina extravasar para os tecidos sobrejacentes, pode

causar vasoconstrição intensa e o paciente pode ter inclusive necrose no local da injeção.
Certifique-se que a agulha está na veia!
 Um paciente está com uma crise alérgica grave e tem a opção de adrenalina e
noradrenalina, qual o mais interessante?

Adrenalina. Porque no pulmão tem receptor beta-2, que gera broncodilatação.

Noradrenalina se liga fracamente nesse receptor e a adrenalina se liga amplamente. Se usar
NA só vai elevar a PA do paciente e não tira da situação de broncoespasmo.

* Principal efeito adverso do uso de NA é a elevação da pressão arterial.

ISOPROTERENOL

- É o mais potente estimulante betadrenérgico que se conhece. Isso significa que ele se liga
com grande facilidade e afinidade aos receptores do tipo beta (1 e 2) e imita a ação da
adrenalina.

- Não tem afinidade de ligação pelos receptores alfa.

 Seria interessante usar em pacientes com hipotensão arterial?

Não. Porque para isso ele teria que se ligar em receptores alfa-1.

- Ele pode causar um leve aumento da PA por aumento do débito cardíaco (liga em beta-1
e aumenta a frequência e força de contração). Com isso, a pressão arterial sistólica pode
aumentar por aumento do DC. Mas, no vaso sanguíneo ele estimula beta-2 que é
vasodilatador, então a pressão diastólica tende a cair. De maneira geral, a pressão arterial
média não vai alterar ou vai cair.

- Esse medicamento não é interessante para usar em pacientes em que você precisa elevar
a PA.

USOS CLÍNICOS

- Estimular o coração: parada cardíaca, choque cardiogênico.

- Asma brônquica – se liga em receptor beta-2 e gera broncodilatação. Mas não é o mais
usado hoje, porque não é seletivo para receptor beta-2. Paciente sai da crise asmática, mas
também estimula o coração podendo gerar muitos efeitos colaterais como taquicardia
elevada.
 Pensando nisso, desenvolveram medicamentos adrenérgicos que tem alta afinidade pelos
receptores beta-2. Eles são usados em pacientes que chegam ao hospital com
broncoespasmo. Esses medicamentos são usados para distúrbios respiratórios:
metaproterenol, terbutralina, salbutamol, fenoterol.

- Esses medicamentos não são totalmente seletivos para os receptores beta-2. Ao fazer
inalação com fármaco adrenérgico para tratar asma, o principal efeito colateral é taquicardia.
Isso acontece porque esses fármacos têm maior afinidade de ligação para os receptores
beta-2, mas podem se ligar ao receptor beta-1. Eles não têm seletividade total para os
receptores beta-2.

DOBUTAMINA E DOPAMINA

- Dobutamina tem ação indireta – aumenta a liberação de adrenalina e estimula o SNS.

- Dopamina é mista – em alguns receptores liga de maneira direta e aumenta a liberação de

adrenalina.

- Dopamina é um neurotransmissor importante no SNC, produzida endogenamente. Ela

também tem funções periféricas.

- Dopamina na forma de medicamento atua apenas perifericamente, ela não chega no SNC.
Sua solução química é muito hidrossolúvel e ela não é capaz de atravessar a barreira
hematoencefálica.

- Dopamina pode se ligar em receptores periféricos dopaminérgicos, quando em doses bem

baixas. Então, dopamina se liga nos receptores dopaminérgicos presentes nos vasos e vai
gerar vasodilatação. Mas, à medida que a dose de dopamina é aumentada, ela passa a se
ligar também nos receptores adrenérgicos: alfa-1, beta-1. Essa dopamina em doses mais
elevadas vai gerar vasoconstrição e aumento da força de contração do coração.

Dopamina em doses baixas  receptor dopaminérgico  vasodilatação

Dose mais elevada  receptor adrenérgico alfa-1 e beta-1  vasoconstrição

- Dobutamina é um medicamento que atua pouco no vaso sanguíneo. Ela tem maior
capacidade de aumentar a força de contração do coração e tem pouca ação vascular.
 Paciente com uma parada cardíaca, força de contração do coração baixa e a pressão
arterial também está reduzida é melhor utilizar dobutamina ou dopamina?

Dopamina. Porque a Dobutamina é um potente agente ionotrópico positivo com

discreta ação vascular, já a dopamina além de aumentar a contratilidade do miocárdio é um
potente vasopressor.

- Existem situações onde a dopamina é usada para promover vasodilatação. Quando ela é
usada em altas doses, ela liga no receptor adrenérgico. Mas quando usada em doses baixas
ela se liga em receptor dopaminérgicos e vai gerar vasodilatação. Isso é usado clinicamente.

 Paciente com insuficiência cardíaca, tem alterações no retorno venoso, bombeamento

cardíaco, tende a ter edema de membros inferiores, edema pulmonar. Para o tratamento um
fármaco muito usado é a furosemida. Esse medicamento é um diurético potente usado para
tratar esse acúmulo de líquidos. Para a furosemida atuar, ela precisa chegar na alça de Henle
do néfron.

Mas se o paciente tem IC o fluxo sanguíneo renal é diminuído porque o DC está baixo.
Então, se você usar furosemida em pacientes com IC e ela não surtir efeito desejado, para
potencializar o efeito dela, precisamos fazer esse medicamento chegar no rim. Para isso,
usamos dopamina em doses baixas, porque ela vai ligar em receptores dopaminérgicos nos
vasos, vai aumentar o fluxo sanguíneo renal, a furosemida vai chegar mais no rim, maior será
a excreção de sódio e água e maior o tratamento de edema do paciente.

17/06/2021

FENILEFRINA

- Fenilefrina é um simpatomimético de ação direta: liga no receptor e imita a ação da

adrenalina.

- Liga com facilidade no receptor alfa-1, mas também pode ligar no receptor beta.

- Em ambiente hospitalar pode ser usada como cardiotônico (aumentar a força de contração
do coração), midriático, descongestionante nasal.

- Benegripe, naldecon, cimegripe todos esses antigripais tem fenilefrina na sua composição.
Isso acontece porque a fenilefrina é um agonista direto dos receptores alfa-1. Ao tomar o
antigripal, a fenilefrina vai ser absorvida, vai ligar nos receptores alfa-1 presentes na cavidade
nasal, por exemplo, causa contração dos vasos e facilita o processo de respiração do
paciente.

- São substâncias vasoconstritoras e o uso indiscriminado pode causar problemas como

elevação da pressão arterial, taquicardia.

- Por mais que seja usada em antigripais pode causar alterações no sistema simpático do
paciente. E são medicamentos de venda livre.

EFEDRINA

- Morax, Revenil, Franol.

- Medicamento que pode ser usado por via oral, parenteral.

- Usada por via parenteral para tratar quadros de hipotensão arterial.

- A efedrina está sendo muito usada hoje de maneira indiscriminada nas academias. O
sentido do uso de efedrina nas academias, pensando que ela é um simpatomimético, é para
usar nas “bombas de emagrecimento”. Ela tem uma ação termogênica.

- Efedrina emagrece porque se liga nos receptores adrenérgicos do tipo beta no tecido
adiposo e vai estimular a lipólise, quebra de gordura.

- Muitas pessoas usam a associação chamada ECA que contem efedrina, cafeína e ácido
acetilsalicílico. Essa efedrina liga nos receptores beta do tecido adiposo e vai aumentar a
quebra de gordura, mas o problema é a forma como as pessoas usam.

- Atua por liberação de noradrenalina e agonista por ação direta sobre receptores alfa e beta
– é mista: ela aumenta liberação de noradrenalina e se liga no receptor.

- Como efeito colateral pode ter: aumento da FC, aumento da PA, broncodilatação por
estimulo beta-2, midríase por estímulo alfa e pode atuar no SNC por ser lipossolúvel.

FENILPROPANOLAMINA

- Também era muito encontrada nos antigripais.

- Antigamente na composição do Naldecon, Descon, Disofrol tinha fenilpropanolamina.

- É um simpatomimético de ação indireta, ou seja, aumenta a liberação de adrenalina
ativando o SNS. A adrenalina liga nos seus receptores, gera vasodilatação e tem uma
descongestão das vias aéreas.

- Nos EUA muitos pacientes estavam tendo infartos e AVCs. Fizeram um estudo para
descobrir o que estava ocasionando isso. Descobriram que esses problemas eram causados
pela fenilpropanolamina presente nos antigripais. Com isso, retirou-se a fenilpropanolamina
do mercado americano. Isso fez com que outros países também estudassem esses
medicamentos, a ANVISA confirmou esse estudo americano e também retirou a
fenilpropanolamina do mercado brasileiro.

- Esse medicamento é hoje proibido no Brasil.

ANFETAMINA

- Moderex, Inibex, Dualid.

- Foram retirados do mercado em 2011. Nenhuma drogaria pode produzir ou comercializar

a anfetamina, mas algumas pessoas usam de maneira irregular.

- As três anfetaminas retiradas do mercado são anfepramona, mazindol e fempreporex. Esses

medicamentos eram usados para tratamento de obesidade.

- Eram muito eficazes.

- Anfetaminas tem mecanismo de ação mista: aumenta níveis de noradrenalina e também se

liga no receptor adrenérgico. Mas ela também inibe o apetite do paciente.

- Anfetaminas eram liberadas para tratar obesidade grau III (Obesidade mórbida). Mas tinha
pessoas com sobrepeso que já tomava esse medicamento. Muitas pessoas nem podiam
tomar esse medicamento, por exemplo, pacientes hipertensos, porque a adrenalina já eleva
a PA e aumenta muito o risco cardiovascular.

- ANVISA percebeu que as anfetaminas devido ao uso indiscriminado, tinha mais malefícios
do que benefícios.

- Além de diminuir o apetite, reduz fadiga e sono. Isso aumenta a capacidade de trabalho da
pessoa, por isso, muitos caminhoneiros, profissionais da área da saúde tomavam o
medicamento para virar a noite trabalhando. Então, além do aumento do risco
cardiovascular, estava causando dependência.
- Também são chamados de simpatolíticos.

- São medicamentos que impedem a ação do simpático, impedem a ação da adrenalina.

- A principal indicação clínica para os anti-adrenérgicos é o tratamento da hipertensão

arterial. São os fármacos mais usados para isso.

- Se a adrenalina ao ligar no receptor, aumenta força de contração do coração e aumenta a

vasoconstrição, ao impedir a ação da adrenalina está também impedindo o aumento da PA.

- São divididos em 3 subclasses:

1) Bloqueadores alfa-adrenérgicos ou alfa bloqueadores

2) Bloqueadores beta-adrenérgicos ou betabloqueadores
3) Drogas que reduzem a função do neurônio adrenérgico

 Os bloqueadores alfa-adrenérgicos e os beta-adrenérgicos vão se ligar diretamente no

receptor adrenérgico e o bloqueiam, ou seja, tem ação direta.

 Já os redutores da função do neurônio adrenérgico reduz a liberação de noradrenalina

pelo neurônio, isso significa que são drogas de ação indireta.

BLOQUEADORES ALFA-ADRENÉRGICOS

- Prazosina, Terazosina e Dexazosina – são bloqueadores alfa-1 seletivo, ou seja, bloqueiam

apenas alfa-1.

- Alfa-1 está presente nos vasos sanguíneos e, quando a adrenalina se liga nele, causa uma
vasoconstrição.
 Alfa bloqueador vai impedir a ligação da adrenalina nesse receptor, paciente tem uma
vasodilatação e queda da pressão arterial.

- Essa classe de medicamentos reduz drasticamente a pressão arterial. Ela bloqueia a

vasoconstrição.

- No início, o paciente pode apresentar, tontura, hipotensão. E para tentar reduzir esses
efeitos colaterais é interessante prescrever doses baixas, mínimas no início do tratamento,
porque a vasodilatação vai ser muito intensa e a queda da pressão arterial também. Toma a
noite antes de dormir, porque quando a pressão dele abaixar, o risco de hipotensão postural
é menor, porque ele vai se deitar.

- Aumenta a dose gradativamente, até chegar em um momento em que a pressão está

reduzida em uma dose que varia de paciente para paciente.

 Não é um grupo de medicamento usado em 1ª escolha. Vai ser usado quando o paciente
usa 3 anti-hipertensivos diferentes e não tem redução da PA. Nesses casos, a opção
terapêutica é um bloqueador alfa adrenérgico.

- Usado para tratar hipertensão arterial resistente.

- Existem os bloqueadores alfa adrenérgicos que são não seletivos, ou seja, bloqueiam alfa-
1 e alfa-2. Um exemplo é a fentolamina.

- Nesses casos, o principal efeito colateral é a taquicardia.

 Porque pacientes que usam fentolamina podem ter taquicardia reflexa como efeito
colateral grave?

Ao bloquear receptor alfa-1 e alfa-2, a adrenalina continua sendo liberada. Mas não
tem receptor alfa para ela se ligar. Então, a adrenalina começa a se ligar nos receptores beta-
1 presentes no coração, aumentando a frequência cardíaca. Por isso que esse medicamento
não é tão usado na clínica. Além disso, vai ter um excesso de noradrenalina, porque a sua
liberação é regulada pelo receptor alfa-2 no neurônio.

BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS

- São muito usados na clínica. São divididos em 3 classes:

BETABLOQUEADOR DE 1ª GERAÇÃO

- Bloqueia os receptores beta-1 e beta-2, sem seletividade.

- Para tratamento da hipertensão, tem que bloquear o beta-1, porque diminui o débito
cardíaco e a pressão arterial.

- Além disso, existe um outro mecanismo que os betabloqueadores diminuem a pressão

arterial, que é pela redução da liberação de renina. Quando a adrenalina se liga nos
receptores beta, acontece uma liberação aumentada de renina.

- Propranolol é o principal exemplo dessa classe.

 Uso de propranolol em pacientes com asma brônquica é interessante?

Não. Adrenalina quando liga no receptor beta-2 no pulmão vai fazer broncodilatação.
Se usar um betabloqueador que bloqueia esse receptor, vai gerar broncoconstrição. Isso é
muito ruim para um paciente asmático. Então, propranolol é contraindicado para pacientes
asmáticos.

BETABLOQUEADORES DE 2ª GERAÇÃO

- Os mais usados na clínica são o metoprolol e atenolol.

- São chamados de cardiosseletivos e bloqueiam apenas os receptores beta-1 do coração.

 Para pacientes asmáticos é mais interessante usar betabloqueadores de 1ª ou 2ª geração?

2ª geração, porque eles são cardiosseletivos e não vão se ligar nos receptores beta-2
do pulmão.

BETABLOQUEADORES DE 3ª GERAÇÃO

- Além de betabloqueadores são também vasodilatadores.

- Carvedilol é um medicamento de 3ª geração, então bloqueia os receptores beta-1 e beta-

2 (não seletivo) e também bloqueia os receptores alfa-1 adrenérgicos.
- Nebivolol além de ser betabloqueador não seletivo, ele também aumenta a liberação de
oxido nítrico no organismo do paciente, uma substância vasodilatadora.

- Existem pacientes que tem insuficiência cardíaca causada por uma hipertensão arterial. Isso
pode ser tratado com medicamentos betabloqueadores, porque vai diminuir a força de
contração do coração, diminui o esforço cardíaco e remodelamento do ventrículo esquerdo.
Como esses medicamentos são vasodilatadores também, vão diminuir a pré-carga e a pós-
carga. E, por ser betabloqueador diminui a remodelação do ventrículo esquerdo.

- Outro cuidado que se deve ter com os betabloqueadores, principalmente os não seletivos,
é com os diabéticos.

 Por que betabloqueadores devem ser usados com cautela em diabéticos?

Porque nas células pancreáticas existem receptores beta-pancreáticos. Quando a

adrenalina liga no receptor beta-pancreático aumenta a secreção de insulina. Se esses
receptores estão bloqueados, diminui-se a secreção de insulina. Além disso, pacientes
diabéticos podem ter picos hipoglicêmicos que são manifestados pelos seus sintomas:
tontura, taquicardia, tremores, sudorese. Os betabloqueadores vão mascarar os sintomas
dessa hipoglicemia, então o paciente pode estar em uma crise hipoglicêmica e não sentir e
isso é grave.

 Os betabloqueadores de 3ª geração (carvedilol) é um dos que menos influencia na

glicemia do paciente. Eles têm efeito neutro ou até mesmo benéfico. Por que?

Porque eles pela sua capacidade de vasodilatação, vão aumentar a irrigação para os
tecidos e assim a glicose vai ser captada pelos tecidos e diminui a sua quantidade no sangue.
 DROGAS QUE REDUZEM A FUNÇÃO DO NEURÔNIO ADRENÉRGICO

- Reduzem a liberação de noradrenalina pelo neurônio.

- São anti-adrenérgicos de ação indireta.

- O mais utilizado na clínica é a metildopa.

- No neurônio pós-sináptico tem os receptores de

adrenalina e no pré-sináptico tem receptor alfa-2.
Quando a adrenalina se liga no receptor alfa-2, acontece
uma mensagem para inibir a ação do neurotransmissor
e a liberação de adrenalina vai ser reduzida.

- Clonidina é agonista do receptor alfa-2 adrenérgico, ou seja, liga no receptor alfa-2 e faz o
que a noradrenalina faz, que é parar de liberar noradrenalina na fenda e diminui assim a
atividade do SNS.

- A metildopa é um pró-fármaco, ele não vem diretamente e liga no receptor alfa-2, ela entra
no neurônio, dentro do neurônio é metabolizado, ela vai gerar um metabólito chamado de
alfa-metilnoradrenalina, esse metabólito vai ser armazenado nas vesículas e quando for
liberado, ele vai ligar nos receptores e fazer o que a noradrenalina faz.

 Consideradas agonistas alfa-2 adrenérgicos, ligam nos receptores alfa-2 adrenérgicos e

imitam a ação da noradrenalina, diminuindo a liberação desse neurotransmissor.

Contraindicações:

- Idosos, porque inibe a liberação de neurotransmissores causando confusão mental em que

os idosos já são mais susceptíveis.

- Pacientes com depressão, porque o paciente com depressão já tem redução de

neurotransmissores no SNC e esses medicamentos reduzem a liberação de noradrenalina e
piora o quadro clínico dele.

 Metildopa é fármaco de primeira escolha para tratamento de hipertensão de gestantes.

Fármaco seguro para o binômio materno-fetal, reduz a hipertensão arterial da mãe sem
influenciar diretamente na pressão arterial do feto.
 –
- A utilização de drogas vasoativas no suporte farmacológico de pacientes críticos, baseia-
se na otimização do débito cardíaco e do tônus vascular da circulação sistêmica e pulmonar,
com o objetivo principal de restabelecimento do fluxo sanguíneo regional para órgãos vitais
durante o choque circulatório.

- As catecolaminas, ou agonistas adrenérgicos, melhoram o desempenho mecânico do

coração, devido ao efeito inotrópico positivo. Algumas reduzem a resistência vascular
sistêmica e pulmonar, e as pressões de enchimento ventricular, conforme interação com
receptores adrenérgicos específicos. Os inibidores da fosfodiesterase apresentam
mecanismo de ação diferenciado, mas os efeitos hemodinâmicos são semelhantes às
catecolaminas.

- E os vasodilatadores promovem a vasodilatação arterial e/ou venosa, determinando a

redução da pré e/ou pós-carga, e aumento do débito cardíaco, além de reduzir as pressões
de enchimento ventricular.

- Desta forma, as drogas vasoativas são de fundamental importância no tratamento do

choque circulatório, pois exercem diversas ações farmacológicas, que induzem aumento do
débito cardíaco e incremento da oferta de oxigênio, conforme o tipo de droga utilizada.
Cabe ressaltar que a escolha da droga ou associação de drogas a ser utilizada, deve ser
baseada no mecanismo fisiopatológico envolvido na gênese do choque circulatório, assim
como a dose ideal deve ser calculada sistematicamente no decorrer do tratamento, conforme
as alterações dos parâmetros hemodinâmicos, tornando-se imprescindível o uso da
monitoração hemodinâmica em determinadas situações.

- Os agonistas adrenérgicos são substâncias análogas às catecolaminas, as quais são

sintetizadas naturalmente em nosso organismo. Existem três tipos de catecolaminas
endógenas, ou seja, noradrenalina, adrenalina, e dopamina, que interagem com receptores
de membrana específicos (α, β e dopa), determinando uma série de fenômenos bioquímicos,
que resultam em aumento do cálcio intracelular. Desta forma, as catecolaminas promovem
os seus efeitos simpaticomiméticos sobre o organismo, tais como: estimulação da frequência
e contratilidade cardíaca, estimulação do músculo liso vascular, inibição do músculo liso
brônquico e intestinal, lipólise, glicogenólise e outros efeitos no sistema nervoso central.
- Portanto, os agonistas adrenérgicos são produtos com atividades simpaticomiméticas
derivados das catecolaminas, cuja substancia básica é a betafeniletilamina, que apresenta
uma estrutura química que permite substituições do anel benzênico, determinando a
formação de diversos produtos com características próprias.

DOPAMINA

- A dopamina é um importante neurotransmissor do sistema nervoso central e periférico. A

ativação dos receptores dopaminérgicos resulta em vasodilatação de artérias renais,
mesentéricas, coronárias e cerebrais.

- A Dopamina na dose de 0,2 a 3,0 mg/kg/ min é frequentemente utilizada para aumento do
fluxo sanguíneo renal e aumento do volume urinário, podendo ser utilizada em períodos de
“stress” renal. Na dose de 3,0 a 10,0 mg/kg/min predomina os efeitos beta-adrenérgicos
ocorrendo taquicardia, aumento do retorno venoso e queda da resistência vascular sistêmica.
Parte da resposta inotrópica da dopamina depende da liberação endógena de noradrenalina
o que limita sua eficiência em estados de depleção de catecolaminas, como ocorre na
insuficiência cardíaca crônica. Doses superiores a 10,0 mg/kg/min produzem efeitos
predominantes alfa-adrenérgicos com vasoconstrição sistêmica, aumento da pressão arterial
e abolição dos efeitos vasodilatadores renais e mesentéricos.

- A dopamina pode ser utilizada em baixas doses, associada ao uso de dobutamina e/ou
noradrenalina no tratamento do choque cardiogênico e do choque séptico, com o objetivo
de aumentar o fluxo hepático, esplâncnico e renal. Também pode ser utilizada em pacientes
oligúricos não hipovolêmicos, com o propósito de incremento do fluxo sanguíneo renal e
aumento do volume urinário.

DOBUTAMINA

- Dobutamina, é uma catecolamina sintética, formulada como uma mistura racêmica com
isômeros (-) alfa-agonistas e (+) beta-agonistas, que exerce efeito predominante em
receptores beta-adrenérgicos, promovendo aumento do débito cardíaco e redução nas
pressões de enchimento ventricular, no modelo dose-dependente.

- Até a dose de 15 mg/kg/min promove aumento da contratilidade miocárdica sem elevação

significativa da frequência cardíaca. Também ocorre diminuição das pressões venosa central
e capilar pulmonar devido à melhor performance do coração, sem haver, contudo, alteração
da resistência vascular pulmonar. Em doses superiores a 30 mg/kg/ min, pode provocar o
aparecimento de arritmias ventriculares e aumento da pressão arterial. Importante ressaltar
que a dobutamina pode promover diminuição da resistência vascular sistêmica devido à sua
interação com receptores beta-adrenérgicos vasculares.

- A dobutamina está indicada para pacientes, nos quais o tratamento baseia-se no aumento
da contratilidade miocárdica sem interferir na resistência vascular sistêmica. Pode ser
utilizada no tratamento da insuficiência ventricular esquerda aguda ou crônica e pode ser
utilizada isoladamente ou em associação à dopamina e/ou noradrenalina, no tratamento do
choque cardiogênico de qualquer etiologia, ou no choque séptico. Também está indicado
seu uso no pós-operatório de cirurgia cardíaca de maneira geral, assim como, na fase pré-
operatória do transplante cardíaco.

NORADRENALINA

- A noradrenalina, precursor endógeno da adrenalina, interage predominantemente com

receptores alfa adrenérgicos, exercendo de maneira significativa um efeito vasopressor.
Também apresenta efeito inotrópico positivo, em decorrência da estimulação beta-
adrenérgica, contudo, apresenta taquicardia menos pronunciada.

- Em baixas doses, promove aumento da pressão arterial, do índice de trabalho do ventrículo

esquerdo, do débito urinário e do índice cardíaco. Em doses superiores a 2 mg/min, ocorre
incremento da vasoconstricção periférica com aumento da resistência vascular sistêmica e
diminuição da perfusão renal, esplâncnica, pulmonar e musculatura esquelética.

- É utilizada como droga vasopressora no tratamento do choque séptico, na síndrome da

resposta inflamatória sistêmica, e na síndrome inflamatória pós circulação extracorpórea em
pós-operatório de cirurgia cardíaca. Também pode ser utilizada no choque cardiogênico,
principalmente como decorrência do infarto agudo do miocárdio assim como no tratamento
inicial do choque hipovolêmico grave, até que ocorra o restabelecimento da volemia, com a
terapia de reposição de fluidos.

ADRENALINA

- Catecolamina que interage com receptores α, β2 e β1 , no modelo dose-dependente, com

características vasopressoras, e estimulando a liberação de noradrenalina. Induz aumento da
frequência cardíaca e do volume sistólico mediado por efeito beta adrenérgico, e aumenta
de forma significativa a resistência vascular periférica por estimulação alfa adrenérgica,
quando administrada em dose superior a 0,1 mg/kg/min. É uma droga de fundamental
importância na parada cardiorrespiratória e é frequentemente utilizada em cirurgia cardíaca,
na saída de circulação extracorpórea, com o objetivo de melhorar o desempenho do
miocárdio reperfundido, ou após o reparo de comunicação interventricular. Também pode
ser utilizada no choque séptico refratário, mas o seu uso rotineiro não é recomendado devido
à intensa redução do fluxo sanguíneo esplâncnico. Constitui ainda uma indicação absoluta
no tratamento do choque anafilático.

ISOPROTERENOL

- O isoproterenol é uma catecolamina sintética, agonista não-seletivo com potente ação em

receptores beta-adrenérgicos, e desprovido de ação alfa-adrenérgica. Promove importante
aumento do cronotropismo, vasodilatação renal, pulmonar, mesentérica e músculo
esquelética, com redução da pressão arterial diastólica. Seu marcante efeito cronotrópico
combinado a sua propriedade de diminuir a pressão de perfusão coronária, limita seu uso
em pacientes com coronariopatia, e não apresenta indicação específica para sua utilização
no choque circulatório.

- É utilizado no tratamento de bradiarritmia, hipertensão pulmonar, insuficiência ventricular

direita e insuficiência cardíaca em pós-operatório de cirurgia cardíaca pediátrica. Entretanto,
não apresenta bom resultado no tratamento da hipertensão pulmonar aguda secundária a
embolia pulmonar, pois a isquemia e a falência ventricular direita aguda, requer uma pressão
de perfusão coronária maior, o que pode ser obtido com a noradrenalina.

DOPEXAMINA

- A Dopexamina é uma catecolamina sintética, análoga da dopamina, com ação

dopaminérgica e β2–agonista com mínima atividade em receptores β1, assim como não
apresenta atividade alfa-adrenérgica. A estimulação dos receptores β determina um
aumento do débito cardíaco, diminuição da resistência vascular periférica e aumento do
volume urinário, da mesma forma que ocorre aumento da excreção de sódio por estimulação
de receptores dopaminérgicos. A dopexamina pode ser particularmente benéfica em
pacientes que apresentam deterioração da função renal devido à diminuição do débito
cardíaco, entretanto não é comercializada no Brasil.
- A inibição da enzima fosfodiesterase diminui a metabolização do AMPc, com consequente
aumento da contratilidade miocárdica. Os inibidores da fosfodiesterase também aumentam
a sensibilidade de proteínas contráteis ao cálcio, aumentam o influxo de cálcio através do
mecanismo de troca Na/Ca, e antagonizam a adenosina. Os inibidores da fosfodiesterase
constituem uma alternativa às catecolaminas em pacientes com diminuição de receptores
beta-adrenérgicos (down regulation), como ocorre na insuficiência cardíaca crônica.

- Existem duas drogas, amrinona e milrinona, que apresentam estas características, e são
utilizadas na prática clínica.

- A amrinona é ao menos, tão efetiva quanto a dobutamina, no manuseio da insuficiência

cardíaca congestiva, a curto prazo, devido à miocardiopatia dilatada. Existem relatos que a
associação de amrinona e dobutamina, em pacientes com insuficiência cardíaca grave,
promove um volume sistólico maior do que o uso isolado de ambas drogas.

- A milrinona apresenta atividade inotrópica e vasodilatadora semelhante à amrinona, sendo

15 vezes mais potente, e com incidência de plaquetopenia 6 vezes menor. Esta promove
aumento do índice cardíaco e da oferta de oxigênio (DO2), do tipo dose-dependente, em
pacientes com insuficiência cardíaca e outras situações críticas.

- Os vasodilatadores aumentam o diâmetro dos vasos sanguíneos, ou seja, induzem a

vasodilatação arterial e/ou venosa, com consequente aumento do débito cardíaco e redução
das pressões de enchimento.

- Estes apresentam mecanismos de ação diversos: (a) relaxamento do músculo liso vascular
por ação direta; (b) inibição do sistema renina-angiotensina; (c) bloqueio da estimulação
simpática; e (d) inibição do influxo de cálcio na célula do músculo liso vascular. Entretanto,
os efeitos destes agentes dependem de numerosos parâmetros clínicos, incluindo o status
volêmico do paciente, que em decorrência da diminuição da pré e/ou pós-carga, apresentam
como efeito marcante, a hipotensão arterial, o que limita seu uso na terapia do choque
circulatório.

- Cabe ressaltar a importância do nitroprussiato de sódio e da nitroglicerina, que são

vasodilatadores potentes de ação direta com início de ação imediato e meia-vida curta. O
mecanismo de ação em nível celular consiste na decomposição de sua molécula em um
metabólico ativo, óxido nítrico (NO), que estimula a guanilato-ciclase presente no músculo
liso vascular, aumentando os níveis de GMP cíclico, que exerce ação vasodilatadora.

- O nitroprussiato de sódio, que apresenta ação balanceada, promove uma diminuição da

pré e pós-cargas e aumento do débito cardíaco na insuficiência cardíaca severa, e também
provoca queda do consumo miocárdico de oxigênio no infarto agudo do miocárdio.
Portanto, o nitroprussiato de sódio pode ser útil no tratamento do choque cardiogênico,
pois determina redução das pressões de enchimento ventricular, e aumento do débito
cardíaco, desde que associado a agente inotrópico positivo, tendo como fator limitante, a
hipotensão arterial.

- A nitroglicerina é um vasodilatador de ação venosa predominante, que determina uma

redução das pressões de enchimento (pressão venosa central e pressão de oclusão de artéria
pulmonar), e não reduz de modo significativo a pressão arterial e o débito cardíaco. Seus
efeitos são particularmente úteis no tratamento da isquemia miocárdica e no infarto agudo
do miocárdio, estando relacionada à diminuição da extensão da área infartada e melhora da
função ventricular. Pode ser utilizada para controle da hipertensão arterial, e também é
utilizada frequentemente em pré e pós-operatório de cirurgia cardíaca devido à melhora do
fluxo sanguíneo através da mamária interna esquerda.

- As drogas vasoativas são de fundamental importância no tratamento do choque

circulatório, entretanto, devem ser utilizadas de forma racional, baseado no conhecimento
dos mecanismos fisiopatológicos do choque, bem como no conhecimento da farmacologia
destes agentes terapêuticos. Também, torna-se imprescindível a monitoração hemodinâmica
para avaliação diagnóstica do choque circulatório, bem como na avaliação evolutiva dos
efeitos determinados pelo uso destas drogas.

- No tratamento do choque cardiogênico, seja decorrente do infarto agudo do miocárdio ou

na descompensação da insuficiência cardíaca, a dobutamina deve ser utilizada como agente
inotrópico, podendo ser associada ao uso de nitroprussiato de sódio ou nitroglicerina na
ausência de hipotensão arterial, ou à dopamina em baixas doses, quando existe oligúria
associada, entretanto é importante ressaltar a necessidade da monitoração hemodinâmica
para avaliação do status volêmico deste paciente. Em situações de hipotensão arterial
importante, apesar do uso de dobutamina em dose plena, podemos associar a noradrenalina
como terapêutica vasopressora, além de outras medidas adequadas ao suporte circulatório.
Cabe ressaltar a importância dos inibidores da fosfodiesterase, anrinona e milrinona, no
tratamento da insuficiência cardíaca refratária ao tratamento com catecolaminas, assim
como a importância do isoproterenol no choque cardiogênico associado a bradiarritmia, ou
hipertensão pulmonar.

- No choque séptico ou na síndrome de resposta inflamatória sistêmica, a noradrenalina

pode ser empregada como droga vasopressora de eleição. Quando existe disfunção
ventricular associada, com pressões de enchimento elevadas, a dobutamina pode ser
associada ao tratamento. A dopamina também pode ser associada, desde que em doses
baixas, com o objetivo de aumentar a perfusão renal e esplâncnica. E apenas em casos
refratários, justifica-se o uso de adrenalina como tratamento vasopressor adjuvante.

- Em condições de hipovolemia e principalmente, no choque hipovolêmico, a terapia de

reposição de fluidos e/ou hemoderivados, constitui a melhor abordagem terapêutica.
Entretanto, na fase inicial do tratamento, a utilização de noradrenalina assume importância
como terapia vasopressora, até que ocorra estabilização hemodinâmica após a reposição
volêmica.

- Portanto, estes agentes terapêuticos devem ser utilizados de modo racional, com base nos
conceitos de fisiopatologia e nos conhecimentos de farmacologia, além da necessidade de
monitoração de parâmetros fisiológicos no decorrer do tratamento do choque circulatório.
- Usados para tratar azia, má digestão, úlcera (causada pela superprodução de ácido
clorídrico no estômago).

- Essas doenças ácido-pépticas podem ser ocasionadas por diversos motivos e se

manifestam em diversas formas de doença como: refluxo gastroesofágico, ulcera péptica
(causada na maioria das vezes pela H. pilori ou pela utilização de AINES não seletivos que
inibem a síntese de prostaglandinas, um fator protetor para o TGI) e estresse (causa lesões
no TGI)

- Essas lesões e doenças ácido-pépticas acontecem quando os fatores protetores do TGI são
superados pelos fatores agressores.

- Para tratar temos duas classes de medicamentos utilizadas:

 Aqueles que reduzem a acidez intra-gástrica: reduzem a produção ou neutralizam

essa acidez
 Aqueles que promovem a defesa da mucosa gástrica

- Na imagem temos uma célula entero-cromafim, fica próxima das células parietais gástricas
que possuem receptores para acetilcolina (muscarínicos), receptores de histamina. Além
disso, também temos a representação das células epiteliais superficiais responsáveis pela
produção de muco, um dos principais citoprotetores do TGI.

- Quando a célula entero-cromafim produz substancias como a histamina, que se liga no seu
receptor H2 nas células parietais, ativa vias alternativas dentro da célula como a
adenilatociclase, aumentando a produção de AMPc e a fosforilação de bombas de prótons.
Esses prótons caem na luz gástrica, aumentam a produção de ácido e consequentemente
aumentam a acidez gástrica.
- Acetilcolina quando liga nos receptores do tipo M3 presentes nas células parietais gástricas
também ativa a via que aumenta a atividade da bomba de prótons, caindo mais prótons na
luz e consequentemente mais ácido é formado.

ANTIÁCIDOS

- Vão diminuir a produção de ácido ou neutralizar a acidez gástrica.

- São medicamentos que vem sendo substituídos por fármacos mais eficazes e convenientes,
gerando menos efeitos colaterais. Mas antigamente eram amplamente utilizados.

- São bases fracas que reagem com o ácido clorídrico do estomago, neutralizar esse ácido
formando sal e água, com isso a acidez diminui.

- Usado para tratamento de azia (pirose), má digestão (dispepsia).

- É uma das classes de medicamentos mais vendidas, não precisa de prescrição. Mas precisa
de orientação porque esses medicamentos podem gerar prejuízos para o organismo do
paciente.
Exemplos:

 Se forem absorvidos podem gerar uma alcalose metabólica.

 O sódio do bicarbonato de sódio também pode elevar a pressão arterial

 Muitos antiácidos estão relacionados com interação medicamentosa, alterando a

absorção de outros medicamentos. Esses medicamentos possuem íons que complexam com
outros medicamentos formando quelatos insolúveis que não serão absorvidos. Além disso,
alteram o pH do TGI, alterando a ionização dos medicamentos e a sua absorção como
consequência.

BICARBONATO DE SÓDIO

- Mais utilizado na clínica.

- Por ter carbonato na sua estrutura, ao reagir com o ácido clorídrico gera como produto da
reação o CO2. Esse gás vai causar uma distensão gástrica no paciente, eructações (barulhos
no TGI), flatulências.

- Esse medicamento reage muito rapidamente. Durante essa reação podem sobrar alguns
produtos desse antiácido. Então essa base (álcali) que não reage no TGI pode ser absorvida
e gerar uma alcalose metabólica.

CARBONATO DE CÁLCIO

- Também gera CO2 como produto da reação.

- Gera distensão gástrica e eructações.

- Reage mais lentamente, nesse caso o risco de desenvolver uma alcalose metabólica é
menor.

HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO OU ALUMÍNIO

- Não produzem gás porque não tem carbonato na sua estrutura – é uma vantagem
- Como não produzem o gás, geram menos efeitos colaterais.

- Podem causar efeitos colaterais como por exemplo, hidróxido de magnésio pode causar
diarreia e o de alumínio constipação. Por isso que na clínica é muito comum uma associação
entre esses dois antiácidos, para tentar diminuir esses efeitos colaterais.

- Tem menor chance de causar alcalose metabólica, porque são mais eficientes no processo
de neutralização durante a reação, dessa forma não sobra o hidróxido e ele não é absorvido.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2

- Se a histamina ao ligar nesses receptores vai ativar a bomba de prótons, aumentando a

produção de HCl no TGI, ao bloquear esses receptores H2 nas células parietais,
consequentemente menos HCl será produzido na luz gástrica.

- Existem vários medicamentos dessa classe: cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina.

- Esses medicamentos competem com a histamina pela ligação no receptor H2. Os

medicamentos ganham a competição, histamina não liga no seu receptor e a secreção
gástrica do paciente vai ser reduzida.

- É muito comum paciente usar esses medicamentos no período noturno porque uma das
principais substancias responsáveis pela produção de ácido clorídrico noturno é a histamina,
cerca de 90%. Então, se bloquear esse receptor no período noturno o paciente tem melhora
da resposta terapêutica. Isso não significa que ele não reduza a produção de HCl no período
diurno. Mas o efeito farmacológico é aumentado se ele for usado no período noturno.

- A histamina é responsável por 70% da secreção diurna de HCl.

CIMETIDINA

- É um inibidor enzimático. Ela pode inibir várias enzimas do CYP450 e por isso pode causar
interação com vários medicamentos:

 Inibe o metabolismo de anticoagulantes orais (varfarina) aumentando o risco de

sangramento;
 Inibe metabolismo de anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, quinidina,
nifedipina, teofilina) e antidepressivos tricíclicos.
- Cimetidina deve ser usada com muito cuidado em pacientes que fazem uso de vários
medicamentos.

 De maneira geral, para pacientes que têm doenças hepáticas não se constitui indicação
para ajuste de dose desses medicamentos, apenas se o paciente tiver insuficiência renal de
moderada a grave. Isso acontece porque essas drogas dependem mais dos rins para serem
excretadas do que do fígado, consequentemente, como o rim excreta o medicamento e o
metabolito, deve-se reduzir a reduzir a dose em paciente com redução da depuração da
creatinina.

INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS (IBPs)

- São amplamente usados na clínica.

- Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e esomeprazol.

- Esses medicamentos inibem a bomba de próton, independente do que estiver ligando no

receptor e estimulando a bomba, ela estará inibida. Eles fazem uma ligação covalente com a
bomba, uma ligação forte e irreversível.

- Uma vez que esses medicamentos se ligam à bomba inibindo-a, ela não volta a funcionar
mais. Esse é um dos motivos que esses medicamentos são usados apenas uma vez ao dia.

- A meia vida de ligação desses medicamentos não é longa, mas eles são usados apenas uma
vez ao dia devido a essa ligação covalente irreversível.

- Independente do motivo pelo qual o paciente está secretando muito HCl, quando você
inibe a bomba, a produção de HCl vai estar reduzida. Então, dizemos os inibidores de bomba
de prótons inibem a secreção gástrica produzida durante o dia e a noite de forma fisiológica,
e também aquela produzida pelos alimentos. Quando comemos, aumentamos a produção
de HCl.

- Enquanto os bloqueadores de receptores H2 inibem principalmente a secreção acida

noturna produzida pela ligação de histamina nos seus receptores, os IBP por qualquer motivo
que estiver elevando a produção de ácido clorídrico serão inibido.

- Esses fármacos não devem ser utilizados juntos com alimentos. A biodisponibilidade, ou
seja, a quantidade de medicamento que atinge a corrente sanguínea se esse medicamento
for utilizado junto com alimento diminui.
- Então, devem ser usados em jejum, assim que o paciente acorda.

- A meia vida é curta, mas como a ligação é forte, pode usar apenas uma vez ao dia.

- Como inibem a secreção de HCl produzido no jejum (dia e noite) e estimulada por
alimentos, é um dos fármacos mais usados na clínica para diminuir a secreção gástrica de
maneira geral.

OMEPRAZOL x ESOMEPRAZOL

- Omeprazol é uma mistura racênica dos isômeros R e S.

- Esomeprazol possui apenas o isômero S.

- Mecanismo de ação é o mesmo, o que muda é a farmacocinética. Exemplo, o esomeprazol

tem meia vida de eliminação maior. Mas de maneira geral, ambos são usados apenas uma
vez ao dia.

- Na nossa mucosa do TGI temos substancias consideradas como mecanismos de defesa

como a prostaglandina, bicarbonato, fluxo sanguíneo, muco.

- Quando esses mecanismos de defesa são ultrapassados pelos mecanismos agressores, o

paciente vai apresentar lesões na parede/mucosa do TGI. E existem algumas substancias e
agentes que podem potencializar esses mecanismos de defesa.

SULCRAFATO

- Quando o paciente toma esse medicamento, ele vai recobrir a mucosa do TGI, protegendo-
a contra a ação do ácido clorídrico.

- É um sulfato de sacarose onde foi acrescentado alumínio. Quando o sulcrafato chega em

um ambiente ácido, com água como a mucosa do TGI, ele forma um filme, gel, polímero
viscoso e pegajoso que se adere às células epiteliais, às ulceras e vai proteger por um período
de tempo de até 6 horas após uma dose única.
- Além disso, esse medicamento também é capaz de estimular a produção e secreção de
prostaglandinas e bicarbonato.

- Aumenta a produção de fator de crescimento epidérmico, aumentando a cicatrização das

ulceras, ou seja, intensifica o reparo.

- Um cuidado com esse medicamento é que como ele forma esse filme, esse gel pegajoso,
polímero viscoso e atua apenas no TGI sem precisar ser absorvido, ele pode atrapalhar a
absorção de outros medicamentos. As vezes esse gel pegajoso e viscoso pode se complexar
com outros medicamentos que o paciente utiliza e isso gera uma interação medicamentosa
a nível de distribuição.

- Esse medicamento é interessante, tem eficácia muito boa e pode ser usado como
coadjuvante de outros medicamentos como IBP para tratamento das ulceras gástricas.

COMPOSTOS DE BUSMUTO

- Esses medicamentos tem um mecanismo de ação parecido com o sulcrafato. Eles também
recobrem as ulceras formando uma camada protetora, estimulam a secreção de
prostaglandinas e muco. Mas ele tem um mecanismo adicional interessante para o paciente
com ulcera gástrica.

- Esse adicional é que ele tem uma atividade microbiana contra H. pilori, um dos principais
microrganismos relacionados com ulceras gástricas.

- Esses compostos de bismuto são comprimidos usados pelo paciente.

- Alguns pacientes podem ter como efeito colateral enegrecimento das fezes, escurecimento
da língua, encefalopatia em casos mais graves de sobredosagem.

MISOPROSTOL

- É uma prostaglandina – PGE1 (prostaglandina E1)

- Prostaglandinas são consideradas citoprotetoras gástricas, ou seja, elas aumentam a

proteção gástrica.

- Usado em ambiente hospitalar por via endovenosa para pacientes que tem úlceras gástricas
graves, não tratadas com outros medicamentos.
- Também existe na forma de via oral.

- Hoje é apenas usado a nível hospitalar. Antigamente, exista esse medicamento na forma
de comprimido vendido em farmácias com o nome comercial de Cytotec. Esse medicamento
foi muito usado de maneira inadequada para pratica de aborto. Isso acontece porque as
prostaglandinas têm receptores não só no TGI, mas também no musculo liso do útero.
Quando a prostaglandina se liga nos seus receptores presentes no útero, vai aumentar as
contrações uterinas.

- Antes de fazer o uso desse medicamento, se a mulher estiver em período fértil para a
gravidez, precisa antes checar se essa mulher não está gravida.

- Prevenção de úlcera induzida por AINE – alto risco.

PRÓ CINÉTICOS

- Para o tratamento de pacientes com redução da motilidade do TGI, ou seja, quando

queremos estimular essa motilidade, chamamos esses medicamentos de pró-cinéticos, ou
seja, são medicamentos que aumentam o peristaltismo do TGI.

- Pacientes com refluxo gastro-esofágico (RGE) têm a volta do HCl do estomago para o
esôfago gerando várias manifestações clinicas para o paciente.

- Hoje, os fármacos mais usados para o tratamento do RGE são os fármacos

colinomiméticos, ou seja, aqueles que imitam a ação da acetilcolina. Se você usar um
fármaco que é agonista colinérgico como o betanecol que se liga na musculatura lisa do TGI
ele se liga nos receptores M3 presentes no musculo liso, aumentam a contratilidade,
aumentam o peristaltismo e consequentemente diminui o refluxo gastro-esofágico do
paciente.

- Também podemos usar um inibidor de acetilcolinesterase, que vai aumentar os níveis de

acetilcolina perifericamente, para isso usamos a neostigmina, que vai inibir a
acetilcolinesterase perifericamente, aumenta a acetilcolina que vai se ligar nos seus
receptores no TGI, aumentando o esvaziamento gástrico, ou seja, a passagem do bolo
alimentar para o intestino, diminuindo a volta do ácido clorídrico para o esôfago.

- O problema desses medicamentos colinomimeticos e inibidores de acetilcolinesterase é

que eles podem produzir efeitos colaterais por se ligarem em outros locais no organismo
gerando uma série de outros problemas: náuseas e vômitos (na zona de gatilho
quimiorreceptor do vomito no SNC temos receptores colinérgicos muscarínicos: quanto mais
acetilcolina se liga, mais náusea e vomito o paciente vai ter)

* Fármacos abticolinergicos que bloqueiam os receptores muscarínicos vem sendo usados

como antieméticos.

- Metoclopramida (plasil), domperidona são medicamentos pró cinéticos importantes que

vão se ligar em receptores colinérgicos do TGI e acelerar o esvaziamento gástrico. Esses
medicamentos além de serem pró cinéticos possuem outros usos clínicos, são considerados
antieméticos. Mas temos problemas relacionados com o uso desses medicamentos.

- Tanto a metoclopramida quanto a domperidona além de causar estimulação colinérgica,

também são medicamentos capazes de bloquear os receptores de dopamina e isso pode
causar uma série de efeitos colaterais.

- Por exemplo, a metoclopramida além de atuar perifericamente também atua no SNC e esse
bloqueio dos receptores de dopamina no SNC pode causar na paciente inquietação,
sonolência, insônia, ansiedade, efeitos extrapiramidais (problemas de movimentação),
discinesia tardia (longo prazo), ginecomastia, distúrbios menstruais (altera secreção de
prolactina).

- Então, metoclopramida usada em altas doses pode ultrapassar a barreira hematoencefálica

e bloquear os receptores de dopamina no SNC gerando os problemas citados acima.

- Já a domperidona causa raros efeitos extrapiramidais. Ela ultrapassa muito menos a barreira
hematoencefálica e atua menos no SNC.

- Esses dois medicamentos também são considerados antieméticos porque no centro do

vomito existem receptores importantes como os muscarínicos, os dopaminericos, os de
serotonina e de histamina. Todas as vezes que a acetilcolina se liga nos receptores
muscarínicos ou a dopamina se liga nos receptores dopaminérgicos ou a serotonina se liga
nos receptores serotoninérgicos ou a histamina nos histaminérgicos no centro do vomito, o
paciente apresenta náuseas e vômitos. Se bloquearmos esses receptores no centro do
vomito ou na zona de gatilho quimiorreceptora do vomito, temos um medicamento
antiemético.