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Pncreas endcrino e

controle da glicemia
Consideraes gerais 397
Hormnios das ilhotas pancreticas 397
Insulina 397
Glucagon 401
Somatostatina 402
Amilina (polipeptdeo amilide da ilhota) 402

26

como polipeptdeo amilide das ilhotas ou amilina,que retarda


o esvaziamento gstrico e se ope insulina por estimulao da
degradao de glicognio no msculo estriado. O glucagon tam
bm se ope insulina, aumentando a glicemia e estimulando a
degradao de protenas no msculo. A somatostatina inibe a
secreo de insulina e de glucagon. Distribui-se amplamente fora
do pncreas e, tambm, liberada do hipotlamo, inibindo a libe
rao do hormnio do crescimento da hipfise (p. 422).

Controle da glicemia 402

Diabetes melito 402

Tratamento do diabetes melito 403

CONSIDERACOES GERAIS
A insulina o principal hormnio de controle do

metabolismo intermedirio. Seu efeito agudo mais bvio


reduzir a glicemia. A secreo reduzida (ou ausente) de
nsulina, muitas vezes juntamente com reduo da
sensibilidade sua ao (resistncia insulina), causa
aiabetes melito, cuja prevalncia est crescendo
-apidamente at propores epidmicas.
As consequncias do diabetes so calamitosas
especialmente complicaes de aterosclerose,
nsuficincia renal e cegueira.
Neste captulo descrevemos os hormnios
oancreticos, enfatizando a insulina e o controle da
glicemia. A segunda parte do captulo dedicada ao
diabetes melito e seu tratamento com frmacos
nsulinas e hipoglicemiantes orais. Estes ltimos incluem
oiguanidas, inibidores da a-glicosidase, sulfonilurias e
outros frmacos que estimulam a secreo de insulina,
e astiazolidinedionas.

HORMONIOS DAS ILHOTAS

PANCRETICAS
As ilhotas pancreticas contm quatro tipos principais de clulas,
:odas as quais secretam hormnios peptdicos: as clulas B (ou (3)
-ecretam insulina, as clulas A secretam glucagon, as clulas D
-ecretam somatostatina e clulas PP secretam polipeptdeo panretico (cuja funo desconhecida). O centro de cada ilhota
;ontm, predominantemente, clulas B cercadas por um manto
ie clulas A entremeadas a clulas D ou clulas PP (Fig. 26.1).
Alm da insulina, as clulas B secretam um peptdeo conhecido

INSULINA
A insulina foi a primeira protena da qual foi determinada a
sequncia de aminocidos (pelo grupo de Sanger em Cambridge,
em 1955). Consiste em duas cadeias peptdicas (Ae B, de 21 e 30
resduos de aminocidos, respectivamente).

SNTESE

ESECRECO

Como outros hormnios peptdicos (Cap. 16), a insulina sinteti


zada na forma de um precursor (pr-pr-insulina) no retculo
endoplasmtico granuloso. A pr-pr-insulina transportada ao
aparelho de Golgi, onde sofre clivagem proteoltica, primeira
mente, a pr-insulina e, depois, a insulina e um fragmento de fun
o incerta chamado peptdeo C.1 A insulina e o peptdeo C so
armazenados em grnulos nas clulas B e, normalmente, so cosecretados por exocitose em quantidades equimolares juntamen
te com quantidades menores e variveis de pr-insulina. O princi
pal fator de controle da sntese e secreo de insulina a glicemia
(Fig. 26.1). As clulas B respondem tanto glicemia absoluta
como velocidade de alterao da glicemia. Outros estmulos
para liberao de insulina incluem aminocidos (particularmente
argininae leucina), cidos graxos, a diviso parassimpticado sis
tema nervoso, hormnios peptdicos para o intestino (veja adian
te) e frmacos que atuam sobre os receptores de sulfoniluria.
H uma liberao basal constante de insulina e tambm uma
resposta a um aumento da glicemia. Estaresposta tem duas fases:
uma fase rpida inicial, refletindo a liberao do hormnio arma
zenado, e uma fase tardia mais lenta, refletindo a liberao con
tnua de hormnio armazenado e nova sntese (Fig. 26.2). A res
posta anormal no diabetes melito, conforme discutido adiante.
Canais de potssio sensveis ao ATP (KATP; Cap. 4, p. 63-64)
determinam o potencial de membrana de repouso nas clulas B.A
glicose entra nas clulas B atravs de um transportador de mem
brana chamado Glut-2, e seu metabolismo subsequente, atravs
da glicoquinase (a enzima limitante que atua como "sensor de gli-

'No deve ser confundido com o peptdeo C reativo, que um reagente


de fase aguda usado, clinicamente, como marcador de inflamao
(Cap. 13).

397

26

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS

ORGNICOS

INTESTINO
Alimento digerido

SANGUE

\
\
\

Aminocidos

r Sulfoniluras

GLICOSE

1
t
1

1
1

1
1

1
1
1

1
1

1
1

\
1
1
1
1

cidos graxos

1
1

Hormnios do TGI

/
/

Nervos parassimpticos (nos receptores


muscarnicos)

insulina. Aglicemia o fator mais


importante. Os frmacos usados para
estimular a secreo de insulina so

Clula A

Nvel
basal

Diabetes tipo 1

30

45

60

75

Tempo (min)
H Glicose

Fig. 26.2 Diagrama esquemtico da liberao da


insulina em duas fases em resposta a uma infuso
constante de glicose. Est faltando a primeira fase no diabetes
melito tipo 2 (no-insulino-dependente), e ambas esto faltando no tipo 1
(insulino-dependente). A primeira fase tambm produzida por
aminocidos, sulfoniluras, glucagon e hormnios do trato
gastrintestinal. (Dados de Pfeiferetal. 1981 Am J Med 70:579-588.)

398

cose", ligando a secreo de insulina glicose extracelular) e


gliclise, aumenta o ATP intracelular. Isto bloqueia os canais
Katp, causando despolarizao da membrana e abertura d
canais de clcio dependentes de voltagem, levando ao influxo
Ca2+. O aumento de Ca2+ citoplasmtico resultante desencadc .
secreo de insulina, mas somente na presena de mensageir s
amplificadores, incluindo o diacilglicerol, o cido araquidnicj
no-esterificado (que facilita, ainda, maior entrada de Ca2+) e p:
dutos da 12-lipoxigenase do cido araquidnico (principalmec
cido 12-S-hidroxieicosatetraenico ou 12-S-HETE; Cap. 15
As fosfolipases so comumente ativadas pelo Ca2+, mas o cuc
araquidnico livre liberado nas clulas B por uma fosfolipase - insensvel ao Ca2+ e sensvel ao ATP (ASCI). Conseqiientemer
nas clulas B, a entrada de Ca2+ e a produo de cido araquicJ r. co so, ambas, impulsionadas pelo ATP, vinculando as condi, c .
celulares de energia secreo de insulina.
?

Diabetes tipo 2

15

Amilina

Insulina

Normal

20-

Nervos simpticos e
adrenalina (nos receptores
a.2-adrenrgicos)

PANCRETICA

2a fase

60-

Glucagon
ILHOTA

mostrados nos quadros amarelos.


0 glucagon potencializa a liberao de
insulina, mas se ope a algumas de
suas aes perifricas e aumenta a
glicemia. TGI, trato gastrintestinal.

40-

Clula B

Somatostatina (3)

Fig. 26.1 Fatoresque


regulam a secreo de

Muitos hormnios gastrintestinais influenciam a secreo de.- lina, incluindo gastrina, secretina, colecistocinina, plipepldei :ibitrio gstrico (GIP), peptdeo similar ao glucagon (GLP) e O (a amida de um fragmento de GLP), todos estimulam a secrel ::
insulina. So liberados pela alimentao. Isto explica por que a 2
se oral causa maior liberao de insulina que a mesma quantidac;
glicose administrada por via intravenosa. Estes hormnios (em
cular GIP e GLP,) fornecem um sinal antecipatrio do trato ga>~ :
testinal para as ilhotas e oferecem algumas perspectivas novas
tratar o diabetes.
O GLP, rapidamente inativado. A infuso contnua melhora .
trole diabtico, mas no prtico para uso de rotina. Estratgia- . r

PNCREAS ENDCRINO E CONTROLE DA GLICEMIA


nativas incluem o uso de anlogos estveis, como a exenatida, um
agonista de GLP, que foi recentemente aprovado nos Estados
Unidos, ou de frmacos que antagonizem a enzima dipeptidase
(DPP-IV) que inativa o GLP, .
A liberao de insulina inibida pelo sistema nervoso simptico (Fig.
26.1). A adrenalina aumenta a glicemia, por inibio da liberao de
insulina (atravs dos receptores adrenrgicos a2) e pela promoo de
glicogenlise atravs de receptores |32-adrenrgicos no msculo
estriado e no fgado. Vrios peptdeos, inclusive a somatostatina, a
galanina (um ativador endgeno de KATP) e amilina, tambm inibem
a liberao de insulina.
Tera dc um quinto da insulina armazenada no pncreas do adul: humano secretado diariamente. A insulina circulante dosapor radioimunoensaio, mas isto pode dar uma superestimati_ porque muitos anticorpos contra insulina reagem de maneira
.rizada com a pr-insulinae seus produtos de degradao menos
uivos.Aconcentrao de insulina no plasma depois de umjejum
- r uma noite de 20-50 pmol/L. A concentrao plasmtica de
sulina se reduz em pacientes com diabetes melito tipo 1 (insu-.o-dependente) (veja adiante) e aumenta, acentuadamente, nos
ridentes com insulinomas (tumores funcionantes incomuns das
:rlulas B), assim como o peptdeo-C, com o qual co-liberada.2
~imbm est elevada na obesidade e em outros estados normor\;cmicos resistentes insulina.
-

A.ES
- insulina o principal hormnio de controle do metabolismo
r.termedirio, tendo aes sobre o fgado, o msculo e a gordura
Tabela 26. 1). um hormnio anablico: seu efeito global conervar combustvel energtico, facilitando a captao e armaze-

\ insulina para injeo no contm peptdeo-C, o que, portanto, pro-

rciona um meio de distinguir a insulina endgena da exgena. Isto


para diferenciar insulinoma (um tumor secretante de insulina que
--isa altos nveis de insulina circulante com peptdeo-C alto) pela
r eo sub-reptcia de insulina (insulina alta, peptdeo-C normal ou
riixo). A induo deliberada de hipoglicemia por auto-injeo de
sulina uma manifestao bem reconhecida, embora incomum, de
::-trbio psiquitrico, especialmente em profissionais da rea da sade
tambm tem sido usada em assassinatos.

26

namento de glicose, aminocidos e gorduras depois de uma refei


o. Agudamente, o efeito da insulina reduzir a glicose sangu
nea. Consequentemente, urna queda de insulina no plasma
aumenta a glicemia. As vias bioqumicas atravs das quais a insu
lina exerce seus efeitos esto resumidas na Figura 26.3, e os
aspectos moleculares de seu mecanismo so discutidos adiante.

Efeito da insulina sobre o metabolismo


dos carboidratos
A insulina influencia o metabolismo da glicose na maioria dos
tecidos, especialmente no fgado, onde inibe a glicogenlise
(degradao do glicognio) e a gliconeognese (sntese de glico
se a partir de fontes que no sejam carboidratos), enquanto esti
mula a sntese de glicognio. Tambm aumenta a utilizao da
glicose (gliclise), mas o efeito global aumentar os depsitos

hepticos de glicognio.
No msculo, diferentemente do fgado, a captao de glicose
lenta e a etapa limitante no metabolismo dos carboidratos. Os
principais efeitos da insulina so aumentar o transporte facilitado
de glicose atravs de um transportador chamado Glut-4 e estimu
lar a sntese de glicognio e a gliclise.
A insulina aumenta a captao de glicose pelo Glut-4 no teci
do adiposo, bem como no msculo, aumentando o metabolismo
da glicose. Umdos principais produtos finais do metabolismo da
glicose no tecido adiposo o glicerol, que esterificado com ci
dos graxos para formar triglicerdeos, afetando, assim, o metabo
lismo das gorduras (veja adiante e Tabela 26.1).

Efeito da insulina sobre o metabolismo


das gorduras
A insulina aumenta a sntese de cidos graxos e triglicerdeos no
tecido adiposo e no fgado. Inibe a liplise, em parte atravs da
desfosforilao (e, por isso, inativao) das lipases (Tabela 26. 1).
Tambm inibe as aes lipolticas da adrenalina, do hormnio do
crescimento e do glucagon, opondo-se a suas aes sobre a adenilato ciclase.

Efeito da insulina sobre o


metabolismo protico
A insulina estimula a captao de aminocidos pelo msculo e
catabolismo
de protenas e inibe a oxidao de aminocidos no fgado.
aumenta a sntese de protenas. Tambm diminui o

Tabela 26.1 Efeitos da insulina sobre o metabolismo de carboidratos, gorduras e protenas


Tipo de metabolismo
Metabolismo dos carboidratos

Clulas hepticas
Gliconeognese

iGlicogenlise

Clulas adiposas

Msculo

T Captao de glicose

T Captao de glicose

T Sntese de glicerol

T Gliclise

T Gliclise

T Glicognese

t Glicognese
Metabolismo das gorduras

t Lipognese

T Sntese de triglicerdeos

lLiplise

T Sntese de cidos graxos


lLiplise

Metabolismo das protenas

iDegradao de protenas

T Captao de aminocidos
T Sntese de protenas

399

26

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

~\

RECEPTOR DE INSULINA

Glicose

Glut-4

MEMBRANA CELULAR

Endocitosedo
complexo

Ativao da

Complexo

subunidade

insulina-

beta da
tirosinaquinase

receptor

Aes sobre
DNAeRNA

Ras

SRI

Protenas do domnio SH2

Recrutamento
de transportadores
de glicose

Efeitos sobre quinases e fosfatases e, deste modo:

Efeitos sobre
a sntese de

enzimas-chave
Alterao do padro de fosforilao de
enzimas-chave (p. ex., MAP quinase e
protena fosfatase 1)

Aumento da formao
deglicognio,
protenas e gorduras

Aumento da
utilizao de
glicose

Aumento da
captao de
glicose

Diminuio da formao de
glicose a partir de glicognio,
gorduras e protenas

Crescimento e
expresso

gnica

J
f

Diminuio da glicemia

Fig. 26.3 Vias de sinalizao da insulina. I, insulina; Glut-4, um transportador de glicose sensvel insulina presente em clulas musculares e
adiposas; SRI, substrato do receptor de insulina (vrias formas: 1-4).

Outros efeitos metablicos da insulina

Efeitos de longo prazo da insulina

Outros efeitos metablicos da insulina incluem transporte de


K+,3 Ca2+, nucleosdeos e fosfato inorgnico para as clulas.

Alm de seus efeitos rpidos sobre o metabolismo, exercid.


atravs de alterao da atividade de enzimas e transporte de pr tenas, a insulina tem aes de longo prazo atravs da alterai
da sntese de enzimas. um hormnio anablico importar.:.
durante o desenvolvimento fetal. Estimula a proliferao celu._e est implicado no crescimento e desenvolvimento somticos ;
viscerais.

3Esta ao explorada no tratamento de emergncia da hipercalemia


por glicose intravenosa com insulina (Cap. 24, p. 382).

400

As aes mitognicas da insulina trazem grande preocupao _c


se desenvolverem anlogos da insulina porque a inteno fazer us :

PNCREAS ENDCRINO E CONTROLE DA GLICEMIA


deles por longo prazo e porque observa-se desenvolvimento de tumo
res mamrios em ratos que recebem um anlogo da insulina de ao
prolongada conhecido como insulina B 1 0-asp.

ECANISMO DEAO
- nsulina se liga a um receptor especfico na superfcie de suas
r!ulas-alvo. O receptor um grande complexo glicoprotico
-_nsmembrana que pertence superfamlia de receptores tipo 3
gados a quinases (Cap. 3, p. 43-46) e consistindo em duas subu- iades a e duas p (Fig. 26.3). Os receptores ocupados se agre:_m em grupos, que so, subsequentemente, interiorizados em
rsculas, resultando em infra-regulao (down-regulation ). A
-ulina interiorizada degradada nos lisossomos, mas os recepB res so reciclados para a membrana plasmtica.
.

So complexos os mecanismos de transduo de sinais que vincu


lam a ligao no receptor aos efeitos biolgicos da insulina. A autofosforilao de receptores primeira etapa na transduo de sinais
consequncia da dimerizao que permite a cada receptor fosforilar o outro, conforme explicado no Captulo 3.

As protenas do substrato receptor de insulina (SRI) sofrem rpida fosforilao da tirosina. especificamente em resposta insulina e ao fator1 de crescimento semelhante insulina, mas no a outros fatores de
crescimento. O substrato mais bem caracterizado o SRI-1, que con
tm 22 resduos de tirosina que so stios de fosforilao em potencial.
Interagecom protenas que contm um chamado domnio SH2 (Cap. 3,
Fig. 3.15), assim transmitindo o sinal da insulina. Camundongos
nocaute que no possuem SRI- 1 sohiporresponsivos insulina (resis
tentes insulina), mas no ficam diabticos em razo da potente com
pensao das clulas B produzindo aumento da secreo de insulina.
Diferentemente, camundongos que no possuem SRI-2 no conse
guem compensar e desenvolvem diabetes manifesto, implicando o
gene SRI-2 como candidato para o diabetes tipo 2 humano (as prote
nas SRI so revistas por Lee & White, 2004). A ativao da fosfatidilinositol 3-quinase pela interao de seu domnio SH2 com SRIfosforilado tem vrios efeitos importantes, inclusive o recrutamento de trans
portadores de glicose sensveis insulina (Glut-4) do aparelho de Golgi
membrana plasmtica, nas clulas musculares e adiposas.
As aes de prazo mais longo da insulina englobam efeitos sobre o
DNAe o RNA,mediados, em parte, pelo menos pelocomplexo desina
lizao Ras. Ras uma protena que regula o crescimento celular e cicia
entre uma forma ativa ligada ao GTP e uma forma inativa ligada ao
GDP (Caps. 3 e 51). A insulina muda o equilbrio em favor da forma
ativa e inicia uma cascata de fosforilao queresulta na ativao de pro
tena quinase ativada por mitgenos, que,por sua vez, ativa vrios fato
res de transcrio nucleares, levando expresso de genes que esto
envolvidos com crescimento celular e como metabolismo intermedi
rio. A regulao da velocidade de transcrio do RNAm pela insulina
compe um meio importante de modular a atividade enzimtica.
-

insulina para tratamento de diabetes melito ser considerada

diante.

GLUCAGON
glucagon um polipeptdeo de cadeia nica de 2 1 resduos de
aminocidos.

5 NTESE E SECREO
glucagon sintetizado, principalmente, na clula Adas ilhotas,
-as tambm na parte alta do trato gastrintestinal. Tem considerel homologia estrutural com outros hormnios do trato gastrin-

Pncreas endcrino e glicemia


As ilhotas de Langerhans secretam insulina a partir
das clulas B (ou (3), o glucagon das clulas e a
somatostatina das clulas D.
Muitos fatores estimulam a secreo de insulina, mas o
principal a glicose sangunea.
A insulina tem aes metablicas essenciais, como o
hormnio de armazenamento de combustvel, e tambm
afeta o crescimento e a diferenciao de clulas. Diminui a
glicemia por:
aumento da captao de glicose no msculo e gordura
atravs de Glut-4
aumento da sntese de glicognio
diminuio da gliconeognese
diminuio da degradao de glicognio.
0 glucagon um hormnio mobilizador de combustvel,
estimulando a gliconeognese ea glicogenlise, e tambm
a liplise e a protelise. Aumenta a glicemia e tambm
aumenta a fora de contrao do corao.
0 diabetes melito um distrbio metablico crnico no
qual h hiperglicemia. H dois tipos principais:
diabetes tipo 1 (insulino-dependente), com uma
deficincia absoluta de insulina
diabetes tipo 2 (no-insulino-dependente), com uma
deficincia relativa de insulina associada a uma
reduo da sensibilidade sua ao (resistncia
insulina).

testinal, inclusive secretina, peptdeo intestinal vasoativo e GIP


(Cap. 25).
Um dos principais estmulos fisiolgicos para a secreo do
glucagon a concentrao plasmtica de aminocidos, em parti
cular L-arginina. Portanto, um aumento de secreo vem aps a
ingesto de uma refeio altamente protica, mas, em compara
o com a insulina,h relativamente pouca alterao das concen
traes plasmticas de glucagon durante o dia. A secreo de glu
cagon estimulada por baixas concentraes e inibida por altas
concentraes de glicose e cidos graxos no plasma. A atividade
nervosa simptica e a adrenalina circulante estimulam a libera
o de glucagon atravs dos receptores |3-adrenrgicos. A ativi
dade nervosa parassimptica tambm aumenta a secreo,
enquanto a somatostatina, liberada das clulas D adjacentes s
clulas A secretoras de glucagon na periferia das ilhotas, inibe a

liberao de glucagon.4

AES
O glucagon aumenta a glicemia e causa degradao de gordura e
protenas. Age sobre receptores especficos acoplados a protenas
G, estimulando a adenilato ciclase e, consequentemente, suas
aes so um tanto semelhantes s aes da adrenalina mediadas
pelos receptores P-adrenrgicos. Diferentemente da adrenalina,
contudo, seus efeitos metablicos so mais pronunciados do que
suas aes cardiovasculares. O glucagon proporcionalmente

4Octreotida, um anlogo da somatostatina (p. 432), usada para


tratar a sndrome (que inclui hiperglicemia relativamente leve, mas
profundo catabolismo muscular) causada por raros tumores secretores

de glucagon.

401

26

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

mais ativo sobre o fgado, enquanto as aes metablicas da


adrenalina so mais pronunciadas sobre o msculo e a gordura. O
glucagon estimula a degradao de glicognio e a gliconeognese, e inibe a sntese de glicognio e a oxidao da glicose. Suas aes
metablicas sobre os tecidos-alvo so. deste modo, opostas s da
insulina. O glucagon aumenta a frequncia ea fora de contrao do
corao, embora menos acentuadamente que a adrenalina.
Os usos clnicos do glucagon esto resumidos no quadro.

SOMATOSTATINA
A somatostatina secretada pelas clulas D das ilhotas. Tambm
gerada no hipotlamo, onde atua inibindo a liberao de hormnio do crescimento (Cap. 28). Na ilhota, inibe a liberao de insu
lina e de glucagon. A octreotida um anlogo de ao prolonga
da da somatostatina (veja anteriormente). Inibe a liberao de
uma srie de hormnios e usada, clinicamente, para aliviar sin
tomas de alguns tumores endcrinos gastroenteropancreticos
incomuns e para o tratamento de acromegalia3 (distrbio end
crino causado por um tumor funcionante de clulas que secretam
o hormnio do crescimento na adenohipfise; Cap. 28).

CONTROLE DA GLICEMIA
A glicose a fonte obrigatria de energia para o crebro, e o con
trole fisiolgico da glicemia reflete a necessidade de manter
suprimentos adequados de combustvel em face de ingesta inter
mitente de alimentos e exigncias metablicas variveis. Mais
combustvel se torna disponvel pela alimentao do que ime
diatamente necessrio, e o excesso de calorias armazenado err.
forma de glicognio ou gordura. Durante o jejum, estes depsi
tos de energia precisam ser mobilizados de maneira controlada.
O hormnio regulador mais importante a insulina, cujas aeforam descritas anteriormente. O aumento da glicemia estimula
a secreo de insulina, enquanto a reduo da glicemia reduz est.:
secreo. Hipoglicemia, causada por excesso de insulina, n>
somente reduz a secreo de insulina, mas tambm desencadeL
a secreo de um conjunto de hormnios "contra-regulatrios"
incluindo glucagon, epinefrina, glicocorticides e hormnio d
crescimento, todos os quais aumentam a glicemia. Seus princi
pais efeitos sobre a captao de glicose e o metabolismo de carboidratos esto resumidos e comparados com os da insulina n_
Tabela 26.2.

AMILINA (POLIPEPTDEO AMILIDE

DAS ILHOTAS)

O termo amilide se refere a depsitos amorfos de protenas


em diferentes tecidos e que ocorrem em vrias doenas, inclusive em
algumas afeces neurodegenerativas (Cap. 35). Ocorrem depsitos
de amilide no pncreas de pacientes com diabetes melito, embora
no se saiba se isto funcionalmente importante. O principal compo
nente do amilidepancretico umpeptdeo com 37resduos de ami
nocidos conhecido como polipeptdeo amilide das ilhotas ou amilina. Este armazenado juntamente com a insulina em grnulos de
secreo nas clu las B e co-secretado com insulina.A amilina retar
da o esvaziamento gstrico. Concentraes suprafisiolgicas estimu
lam a degradao de glicognio a lactato no msculo estriado. A ami
lina tambm inibe a secreo de insulina (Fig. 26. 1 ). estruturalmen
te relacionada calcitonina (Cap. 3 1) e tem aes semelhantes s da
calcitonina modestas sobre o metabolismo de clcio e a atividade dos
osteoclastos. Tambm cerca de 50% idntica ao peptdeo relaciona
do ao gene da calcitonina (CGRP; Cap. 16), e altas doses intraveno
sas causam vasodilatao, presumivelmente por ao sobre os recep
tores CGRP. E controverso se a amilina tem um papel no controle
fisiolgico do metabolismo da glicose, mas h interesse no potencial
teraputico dos agonistas da amilina (como a pranlintida, um anlo
go com trs substituies prolina que reduzem sua tendncia a se
agregar em fibrilas insolveis) reviso de Schmitz et ai (2004).

(Jsos clnicos

do glucagon

0 glucagon pode ser dado por via intramuscular


ou subcutnea, bem como intravenosa.
Tratamento de hipoglicemia em pacientes inconscientes
(que esto incapazes de deglutir); diferentemente da
glicose intravenosa, pode ser administrado por pessoal
no-mdico (p. ex., cnjuges ou equipe de ambulncia).
til se for difcil conseguir acesso intravenoso.
Tratamento de insuficincia cardaca aguda precipitada
por antagonistas dos receptores [3-adrenrgicos.

402

""'A octreotida usada ou por curto prazo, antes de cirurgia do tumor


hipofisrio, ou enquanto se aguarda que a radioterapia do tumor faa
efeito ou se outros tratamentos no tiverem sido eficazes.

DIABETES MELITO
O diabetes melito um distrbio metablitocrnico que se carac
teriza por concentrao alta da glicose sangunea hiperglicemia (glicemia de jejum > 7,0 mmol/L ou > 11,1 mmol/L 2 horc
depois de uma refeio) causada por deficincia de insulina
muitas vezes combinada resistncia insulina. Ocorre hipergl
cernia em razo de oferta descontrolada de glicose heptica e
reduo da captao de glicose pelo msculo esqueltico e redu
o da sntese de glicognio. Quando o limiar renal para reabsor
o de glicose excedido, a glicose escapa na urina (glicosr:.
e causa uma diurese osmtica (poliria) que, por sua vez, result
em desidratao, sede e aumento da ingesta de lquidos (polid::sia). A deficincia de insulina causa emagrecimento pelo aumer to da degradao e reduo da sntese de protenas. A cetoacidc se diabtica uma emergncia aguda. Desenvolve-se na ausr cia de insulina em razo da acelerada degradao de gordura er
acetil-CoA, que, na ausncia de metabolismo aerbico de carb
dratos, convertida em acetoacetato e (3-hidroxibutirato (o c_ :
causa acidose) e acetona (uma cetona).
Desenvolvem-se vrias complicaes como conseqtin.
dos desacertos metablicos no diabetes, muitas vezes no dec rer de muitos anos. Muitas destas so resultado de doena c
vasos, sejam eles grandes (doena macrovascular) ou pequer. :(microangiopatia). A disfuno do endotlio vascular (Cap. 1
p. 321) um evento precoce e crtico no desenvolvimento i;
complicaes vasculares. Os radicais livres derivados do oxi. .
nio, a protena quinase C e produtos no-enzimticos da glic ;
e da albumina (chamadosprodutosfinais da glicao avanacjc
tm sido implicados.Adoena macrovascular consiste em atr- ma acelerado (Cap. 21) e suas complicaes trombticas (C- 22), que so mais comuns e mais graves nos diabtic
Microangiopatia uma caracterstica peculiar do diabetes ir.e to e, afeta, particularmente, a retina, o rim e os nervos perifri O diabetes melito a causa mais comum de insuficincia re: ..
crnica que, por si s, representa um problema imenso e ;jt
aumenta rapidamente, cujos custos para a sociedade, bem c - i
para os pacientes individuais, so enormes. Hipertenso coe Ni
tente promove dano renal progressivo e o tratamento da hiper . so torna mais lenta a progresso da nefropatia diabtica e rr _
infartos do miocrdio. Os inibidores da enzima conversor_

PNCREAS ENDCRINO E CONTROLE DA GLICEMIA

26

Tabela 26.2 Efeitos de hormnios sobre a glicemia


Hormnio

Aes principais

Estmulo principal para secreo

Efeito principal

Principal hormnio regulador


nsulina

t Captao de glicose

t Sntese de glicognio
4- Glicogenlise

Elevao aguda da glicemia

IGlicemia

Hipoglicemia (/'. e., glicemia


< 3 mmol/L (p. ex., com exerccio,
estresse, refeies hiperproticas etc.)

T Glicemia

iGliconeognese
Principais hormnios contra-reguladores

Glucagon

T Glicogenlise
t Gliconeognese

Adrenalina

T Glicogenlise

Glicocorticides

lCaptao de glicose
T Gliconeognese
iCaptao e utilizao de glicose

Hormnio do crescimento

iCaptao de glicose

angiotensina ou os antagonistas dos receptores da angiotensina


Cap. 19) so mais eficazes em prevenir nefropatia diabtica do
;ue outros anti-hipertensivos, talvez porque impeam as aes
Sbroproliferativas da angiotensina IIe da aldosterona.
A neuropatia diabtica se associa ao acmulo de metablitos
: smoticamente ativos da glicose, produzidos por ao da aldose
redutase, mas os inibidores da aldose redutase tm sido desaponidores como frmacos teraputicos (reviso em Chung &
Chung, 2005).
H dois tipos principais de diabetes melito:

diabetes tipo 1 (antes conhecido como diabetes melito insulino-dependente DMID ou diabetes j uvenil)
diabetes tipo 2 (antes conhecido como diabetes melito no-insulino-dependente DMNID ou diabetes da maturidade).

Nodiabetes tipo 1,h uma deficincia absoluta de insulina decor


rente de destruio auto-imune das clulas B. Sem tratamento
:om insulina, tais pacientes evoluem para morte em cetoacidose
liabtica.
Os pacientes com diabetes tipo 1geralmente so jovens (crianas
ou adolescentes) e no so obesos quando se desenvolvem os primei
ros sintomas. H uma predisposio hereditria, comum aumento de
incidncia 1 0 vezes maior nos parentes em primeiro grau de umcasondice, e fortes associaes a antgenos de histocompatibilidade
(tipos HLA) em particular. Estudos de gmeos idnticos mostraram
que indivduos geneticamente predispostos precisam, adicionalmen
te, expor-se a um fator ambiental, como infeco viral (p. ex., por
coxsackievirus ou ecovrus). A infeco virai pode lesar as clulas B
pancreticas e expor antgenos que iniciam um processo auto-imune
autoperpetuante. O paciente se torna manifestamente diabtico
somente quando mais de 90% das clulas B tiverem sido destrudas.
Esta histria natural apresenta uma perspectiva instigante de inter
veno no estgio pre-diabtico, e vrias estratgias tm sido propos
tas, incluindo imunossupresso, terapia precoce com insulina, antio
xidantes. nicotinamida c muitas outras, mas. at aqui, tm sido desapontadoras.

O diabetes tipo 2 acompanhado tanto por resistncia insulina (que


precede a doena manifesta) como por comprometimento da secre
o de insulina, cada um dos quais importante em sua patognese.
Tais pacientes costumam ser obesos e geralmente se apresentam na
idade adulta, elevando-se a incidncia, progressivamente, coma ida
de medida que declina a funo das clulas B. O tratamento inicial
com dieta, embora os hipoglicemiantes orais geralmente se tornem
necessrios, e cerca de um tero dos pacientes finalmente precise de
insulina. Estudos prospectivos tm demonstrado uma deteriorao
inexorvel do controle diabtico6 com o passar dos anos.

A secreo de insulina nas duas formas principais de diabetes


mostrada esquematicamente na Figura 26.2, em comparao
com a resposta normal.
H muitas outras formas menos comuns de diabetes melito
alm das duas principais descritas anteriormente, e ahiperglicemia tambm pode ser um efeito adverso clinicamente importan
te de vrios frmacos, incluindo os glicocorticides (Cap. 28),
altas doses de diurticos tiazdicos (Cap. 24) e alguns inibidores
de proteases usados para tratar a infeco pelo HIV (Cap. 47).

TRATAMENTO DO DIABETES MELITO


A insulina essencial para o tratamento do diabetes tipo 1. Por
muitos anos sups-se, como ato de f, que normalizar a glicemia
impediria as complicaes diabticas. O Diabetes Control and
Complications Trial (American Diabetes Association, 1993)
mostrou que esta f estava bem colocada: os diabticos tipo 1
foram aleatoriamente colocados em controle intensivo ou con
vencional. A glicemia de jejum mdia foi 2,8 mmol/L mais baixa
no grupo tratado de maneira intensiva, que teve uma reduo

60 controle diabtico no facilmente estimado por determinao da


glicemia porque esta muito varivel. Em lugar disso, mede-se a
hemoglobinaglicosilada (hemoglobinaAiC). Isto proporciona uma
medida integrada do controle durante o tempo de vida da hemcia,
aproximadamente 120 dias.

403

26

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

substancial na ocorrncia e progresso de retinopatia, nefropatia


e neuropatia no decorrer de um perodo de 4-9 anos. Estes bene
fcios mais do que compensaram um aumento de trs vezes nas
crises hipoglicmicas graves e modesto ganho de peso.
O UK Prospective Diabetes Study mostrou que reduzir a pres
so arterial melhora muito os resultados no diabetes tipo 2 (veja
anteriormente). O controle timo da glicemia no foi obtido
mesmo nos pacientes tratados de maneira intensiva. O melhor
controle metablico realmente melhorou os resultados, mas a
magnitude do benefcio foi desapontadora e estatisticamente sig
nificativa somente para as complicaes microvasculares.
Consequentemente, metas realistas nos diabticos tipo 2 em
geral so, usualmente, menos ambiciosas que nos pacientes mais
jovens com diabetes tipo 1. Dieta o pilar (se bem que haja a ten
dncia de desmoronar),juntamente com aumento dos exerccios.
Os agentes orais so usados para controlar os sintomas da hiperglicemia, bem como para limitar as complicaes microvascula
res. So cruciais as medidas dietticas e as estatinas para impedir
a doena ateromatosa (Cap. 20). Detalhes sobre dieta e tratamen
to de complicaes especficas do diabetes esto alm do mbito
deste livro.

TRATAMENTO COM INSULINA


Os efeitos da insulina e seu mecanismo de ao foram descritos
anteriormente (p. 399-401). Aqui, descrevemos os aspectos farmacocinticos e efeitos adversos, ambos os quais so cruciais
para o seu uso teraputico. A insulina para uso clnico era a por
cina ou a bovina, mas atualmente quase inteiramente humana
(feita por tecnologia de DNA recombinante). As insulinas porci
na e bovina diferem da insulina humana em sua sequncia de
aminocidos e so passveis de desencadear uma resposta imune,
problema que evitado pelo uso de insulina humana recombi
nante. Embora a insulina recombinante tenha qualidade mais
consistente do que as insulinas extradas do pncreas de animais
recm-abatidos, as doses ainda so quantificadas em termos de
unidades de atividade, com as quais mdicos e pacientes esto
familiarizados, e no em termos de peso.

Aspectos farmacocinticos
e preparaes de insulina
A insulina destruda no trato gastrintestinal e precisa ser dada
por via parenteral geralmente por via subcutnea, mas pode
ser intravenosa ou, ocasionalmente, intramuscular em emergn
cias. A insulina intraperitoneal usada em pacientes diabticos
com insuficincia renal terminal tratados com dilise peritoneal
ambulatorial. Ocorre absoro pulmonar de insulina, e a inalao
de um aerossol via promissora de administrao, especialmen
te para os pacientes do tipo 2. Outras novas abordagens incluem
incorporao de insulina em microesferas de polmero biodegra
dvel e sua encapsulao com uma lectina numa membrana per
mevel glicose.7 Uma vez absorvida, a insulina tem meia-vida
de eliminao de aproximadamente 10 minutos. inativada por
enzimas no fgado e no rim, e 10% so eliminadas na urina. O
comprometimento renal reduz as necessidades de insulina.
Um dos principaisproblemas aose usar insulina evitai"amplas
flutuaes da concentrao plasmtica e, deste modo, da glice-

mia. Diferentes formulaes variam quanto ao tempo at atini rem o efeito mximo e quanto durao de ao. A insulina so" vel produz um efeito rpido e de curta durao. As preparar e
com ao mais longa so feitas precipitando-se a insulina cc protamina ou zinco, deste modo formando cristais Slidos am fos finamente divididos ou relativamente insolveis, que sc
injetados na forma de uma suspenso da qual a insulina ler.:_
mente absorvida. Estas preparaes incluem insulina isfan_
suspenses de insulina zncica amorfa ou cristalina. Existemisturas de diferentes formas em propores fixas. Ainsulir..
lispro um anlogo da insulina no qual um resduo lisina e ur
resduo prolina esto em "posies trocadas". Alua mais rapiu.
mente, mas por um tempo mais curto do que a insulina natur_
possibilitando aos pacientes injetar o frmaco em si mesmos in:e
diatamente antes do incio de uma refeio. A insulina glargir. .
mais um anlogo de insulina modificada, elaborado cor. _
inteno oposta, a saber, fornecer uma quantidade basal constai
te de insulina e simular a secreo basal fisiolgica ps-absor.
va da insulina. A insulina glargina, que uma soluo lmpic.
forma um microprecipitado no pH fisiolgico do tecido subcu:_ neo, e a absoro do ponto subcutneo de injeo prolongada
Usada em conjunto com a insulina de ao curta, reduz a glice
mia ps-absortiva.
So usados vrios esquemas posolgicos. Os pacientes cc
tipo 1 comumente injetam uma combinao de insulinas cor
aes curta e intermediria duas vezes ao dia, antes do caf
manh e antes da refeio da noite. A melhora do controle da gli
cemia pode ser obtida com mltiplas injees dirias de insulir._
de ao curta com as refeies e uma insulina de ao mais Ione.
noite. So usadas bombas de insulina nos hospitais e, algum_
vezes, por especialistas, em pacientes no internados. As forn:_
mais sofisticadas dc bombas regulam a dose por meio de um sen
sor que mede,continuamente, a glicemia, mas noesto dispor.:
veis de forma rotineira.

Efeitos adversos
O principal efeito adverso da insulina a hipoglicemia. Isto e
comum e, se for muito intensa, poder causar leso cerebral. Er
um grande ensaio clnico, a terapia intensiva com insulina resul
tou em aumento de trs vezes da hipoglicemia grave, em compa
rao com os cuidados habituais. O tratamento da hipoglicemia
tomar uma bebida doce ou fazer um lanche ou, se o paciente
estiver inconsciente, dar glicose intravenosa ou glucagon intra
muscular (veja anteriormente). Pode ocorrer hiperglicemia de
rebote ("efeito Somogyi") aps hipoglicemia induzida por insu
lina em razo da liberao de hormnios contra-reguladore
(veja anteriormente). Isto pode causar hiperglicemia antes d
caf da manh aps uma crise hipoglicmica no percebiddurante o sono nas primeiras horas da manh. essencial consi
derar esta possibilidade para evitar o erro de aumentar (em vez de
reduzir) a dose noturna da insulina nesta situao.
A alergia insulina humana incomum, mas pode ocorre:
Pode assumir a forma de reaes locais ou sistmicas. rara .
resistncia insulina em consequncia da formao de anticorpo Os usos clnicos da insulina esto resumidos no quadro.

HIPOGLICEMIANTES ORAIS
'Isto poderia, teoricamente, proporcionar uma liberao varivel de

404

insulina controlada pela concentrao prevalente de glicose porque a


glicose e a insulina glicosilada competem pelos stios de ligao na
lectina.

Os principais hipoglicemiantes orais (quadro p.408) so a met


formins (uma biguanida), as sulfonilurias e outros frmaco?
que atuam sobre o receptor das sulfonilurias, e as glitazonas
Acarbose um inibidor da a-glicosidase.

PNCREAS ENDCRINO E CONTROLE DA GLICEMIA

Usos clnicos da insulina

Pacientes com diabetes tipo 1exigem insulina por


longo prazo:
uma preparao de ao intermediria (p. ex.,
insulina isfana) costuma ser combinada insulina
solvel, tomada antes das refeies.
A insulina solvel usada (intravenosamente) no
tratamento de emergncias hiperglicmicas (p. ex.,
cetoacidose diabtica).
Muitos pacientes com diabetes tipo 2 finalmente precisam
de insulina.
Tratamento de curta durao de pacientes com diabetes
tipo 2 ou comprometimento da tolerncia glicose durante
eventos intercorrentes (p. ex., cirurgias, infeces, infarto
do miocrdio).
Durante a gravidez, para diabetes gestacional no
controlado apenas com dieta.
Tratamento de emergncia da hipercalemia: a insulina
dada juntamente com glicose para reduzir o K+ extracelular
atravs da redistribuio para as clulas.

Biguanidas
\ metformina o nico frmaco desta classe hoje disponvel no

Reino Unido.

Aes e mecanismo
s biguanidas reduzem a glicemia por mecanismos complexos e
que no foram completamente elucidados. Aumentam a captao
ie glicose e a utilizao no msculo esqueltico (assim reduzin
do a resistncia insulina) e reduzem a produo heptica de gli;ose (gliconeognese). A metformina, conquanto impea a
-iperglicemia, no causa hipoglicemia. Tambm reduz as lipootenas de baixa e de muito baixadensidade (LDLe VLDL, res
pectivamente).

Aspectos farmacocinticos
Ametformina tem meia-vida de cerca de 3 horas e eliminada de
forma inalterada na urina.

Efeitos adversos
Ds efeitos adversos mais comuns da metformina so distrbios
gastrintestinais relacionados dose (p. ex., anorexia, diarria,
lusas), que geralmente, mas nem sempre, so transitrios. A
icidose ltica efeito txico raro, porm potencialmente fatal, e
_ metformina no deve ser dada a pacientes com doena renal ou
reptica, doena pulmonar hipxica, insuficincia cardaca ou
:hoque. Tais pacientes so predispostos acidose ltica em
razo da reduo da eliminao de frmacos ou reduo da oxi
genao tecidual. Tambm deve ser evitada em outras situaes
que predisponham acidose ltica, estando contra-indicada na
gravidez. O uso por longo prazo pode interferir com a absoro
ie vitamina B12.

Jso clnico
\ metformina usada para tratar pacientes com diabetes tipo 2.
'so estimula o apetite (bem o oposto; veja anteriormente!) e,
-onseqiientemente, o frmaco de primeira escolha na maioria

26

dos pacientes com diabetes tipo 2 que so obesos e nos quais


falho o tratamento apenas com dieta. Pode ser combinada s sulfonilurias, glitazonas ou insulina.

Sulfonilurias
As sulfonilurias foram desenvolvidas aps a observao casual
de que um derivado de sulfonamida (usado para tratar febre tifi
de) causava hipoglicemia. Existem numerosas sulfonilurias. As
primeiras a serem usadas terapeuticamente foram tolbutamida
e clorpropamida. A clorpropamida tem longa durao de ao e
uma frao substancial eliminada na urina. Consequentemente,
pode causar hipoglicemia grave, especialmente em idosos, nos
quais a funo renal declina inevitvel, mas insidiosamente
(Cap. 24). Causa rubor depois do lcool em razo de um efeito
semelhante ao do dissulfiram (Cap. 43) e tem uma ao seme
lhante do hormnio antidiurtico sobre o nfron distai, dando
origem hiponatremia e intoxicao hdrica. Williams (1994)
comenta que "a consagrada pelo tempo, mas idiossincrtica clor
propamida deve agora ser sepultada" sentimento este com o
qual concordamos. A tolbutamida, contudo, continua til. As
chamadas sulfonilurias de segunda gerao (p. ex., glibenclamida, glipizida; Tabela 26.3) so mais potentes (com base em
miligramas), mas seu efeito hipoglicmico mximo no maior
e no controlam melhor a glicemia que a tolbutamida. Estes fr
macos, todos, contm a parte sulfoniluria e atuam do mesmo
modo, mas diferentes substituies resultam em diferenas de
farmacocintica e, por isso, da durao de ao (Tabela 26.3).

Mecanismo de ao
A principal ao das sulfonilurias sobre as clulas B (Fig.
26. 1), estimulando a secreo de insulina (o equivalente da fase
1 na Fig. 26.2) e, deste modo, reduzindo a glicemia. Receptores
de alta afinidade para sulfonilurias esto presentes nos canais
Katp (Cap. 4, p. 64) nas membranas plasmticas das clulas B, e
a ligao de vrias sulfonilurias paralela sua potncia em
estimular a liberao de insulina. O bloqueio da ativao dos
canais KATP pelas sulfonilurias causa despolarizao, entrada de
Ca2+ e secreo de insulina. (Compare isto com o controle fisio
lgico da secreo de insulina, p. 398.)

Aspectos farmacocinticos
As sulfonilurias so bem absorvidas aps administrao oral, e
a maioria chega a concentraes plasmticas de pico em 2-4
horas. A durao da ao varia (Tabela 26.3). Todas ligam-se for
temente albumina plasmtica e esto implicadas em interaes
com outros frmacos (p. ex., salicilatos e sulfonamidas) que
competem por estes stios de ligao (veja adiante e Cap. 52). A
maioria das sulfonilurias (ou seus metablitos ativos) elimina
da na urina, de modo que sua ao aumenta nos idosos e em

pacientes com doena renal.


A maioria das sulfonilurias atravessa a placenta e entra no
leite materno; como resultado, o uso de sulfonilurias est contra-indicado na gravidez e no aleitamento, quando, ento, se usa
dieta e, se necessrio, insulina.

Efeitos adversos
As sulfonilurias geralmente so bem toleradas. Os efeitos
adversos so especificados naTabela 26.3. 0 efeito adverso mais
comum a hipoglicemia, que pode ser grave e prolongada. Sua
incidncia est relacionada a potncia e durao de ao do agen
te, ocorrendo a incidncia mais alta com a clorpropamida e a glibenclamida, e a mais baixa com a tolbutamida. melhor evitar a

405

26

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Tabela 26.3 Sulfonilurias hipoglicemiantes orais


Frmaco

Potncia
relativa3

Durao de ao e
(meia-vida) (horas)

Aspectos farmacocinticos4'

Comentrios gerais

Tolbutamida

6-12(4)

Uma parte convertida no fgado a


hidroxitolbutamida fracamente ativa;
uma parte carboxilada originando
composto inativo.
Eliminao renal.

Frmaco seguro; menor probabilidade de


causar hipoglicemia.
Pode diminuir a captao de iodeto pela
tireide.
Contra-indicada na insuficincia heptica.

Glibenclamida0

150

18-24(10)

Uma parte oxidada no fgado em


produtos moderadamente ativos e
eliminada na urina; 50%
eliminada inalterada nas fezes.

Pode causar hipoglicemia.


0 metablito ativo se acumula na
insuficincia renal.

Glipizida

100

16-24(7)

Nveis plasmticos de pico em 1 hora.


A maior parte metabolizada no fgado
em produtos inativos, que so
eliminados na urina; 12%

Pode causar hipoglicemia.


Tem ao diurtica.
Somente produtos inativos se acumulam na
insuficincia renal.

eliminada nas fezes.


Relativamente tolbutamida.

'Todos so altamente ligadas a protenas (90%-95%).


cDenominada gliburida nos Estados Unidos.

glibenclamida nos idosos e mesmo em pacientes com um com


prometimento renalleve em razo do risco de hipoglicemia, por
que vrios de seus metablitos so eliminados na urina e so
moderadamente ativos. As sulfonilurias estimulam o apetite
(provavelmente atravs de seus efeitos sobre a secreo de insu
lina e da glicemia) e costumam causar ganho de peso. Esta uma
grande preocupao nos diabticos obesos. Cerca de 3% dos
pacientes experimentam desconfortos gastrintestinais. Podem
ocorrer rashes cutneos alrgicos e a leso da medula ssea (Cap.
53), embora muito rara. pode ser grave.
Durante um infarto agudo do miocrdio e alguns dias depois
dele, a insulina precisa ser usada para substituir o tratamento com
sulfonilurias. Isto se associa a uma reduo substancial da mor
talidade de curto prazo, embora continue obscuro se isto se deve
a um efeito especificamente benfico da insulina, ou a um efeito
prejudicial das sulfonilurias nesta situao, ou ambos. Outro
problema inquietante se a terapia prolongada com hipoglice
miantes orais tem efeitos adversos sobre o sistema cardiovascu
lar. Um estudo nos Estados Unidos na dcada de 1970 verificou
que depois de 4-5 anos de tratamento houve um aumento dos bi
tos de causa cardiovascular no grupo tratado com frmacos orais,
em comparao com os grupos tratados com insulinaou placebo.
O bloqueio de KATP no corao e no tecido vascular poderia, teo
ricamente, ter efeitos adversos, mas no esto claras as evidn
cias de um efeito cardiovascular adverso.

Interaes medicamentosos

406

Vrios frmacos aumentam o efeito hipoglicmico das sulfoni


lurias. Relatou-se que antiinflamatrios no-esteroidais, cumarnicos, alguns uricosricos (p. ex., sulfimpirazona), lcool, ini
bidores da monoaminoxidase, alguns antibacterianos (incluindo
sulfonamidas, trimetoprima e cloranfenicol) e alguns antifngicos imidazlicos produzem hipoglicemia intensa quando

dados com uma sulfoniluria. A provvel base da maioria dest


interaes a competio por enzimas metabolizadoras, ma- .
interferncia com a ligao a protenas plasmticas ou a eliir.
nao podem desempenhar algum papel.
Agentes que diminuem a ao das sulfonilurias sobre a glic .miaincluem altas doses de diurticos tiazdicos e corticosteroid;

Uso clnico
As sulfonilurias exigem clulas B funcionais, de modo que si:
teis nos estgios iniciais do diabetes tipo 2. Podem ser combir
dos com metformina ou com tiazolidinadionas.

Outros frmacos que estimulam


a secreo de insulina
Recentemente foram desenvolvidos vrios frmacos que n!
possuem a parte sulfoniluria, mas estimulam a secreo de inc
lina.Estes incluem repaglinida e nateglinida. Eles atuam, corr :
as sulfonilurias, bloqueando o receptor de sulfonilurias nos
canais KATP nas clulas B pancreticas. Deste modo, a nateglir da, que estruturalmente derivada da D-fenilalanina ("a prime ra de uma nova classe de ampliadores da secreo de insulin.
de acordo com um folheto de literatura promocional), compe t
com a glibenclamida por stios de ligao especficos nas clu .
B. Como as sulfonilurias, inibe o fluxo de ons rubdio radie _ vos (que atravessam os canais KATP) das clulas B carregais
com este istopo e bloqueia estes canais em experimento _ :
patch clamp. muito menos potente que a maioria das sulfor.: - rias (com exceo da tolbutamida) e tem cintica de incio e ter
mino de ao rpida. Estas caractersticas, juntamente con: i
rpida absoro (tempo at a concentrao plasmtica mxiir_ t
de aproximadamente 55 minutos depois de uma dose oral) e ru
minao (meia-vida de aproximadamente 3 horas) levam cur i

PNCREAS ENDCRINO E CONTROLE DA GLICEMIA


durao de ao e a baixo risco de hipoglicemia.8 Estes frmacos
so administrados pouco tempo antes de uma refeio para redu
zir a elevao ps-prandial de glicose nos pacientes com diabe:es tipo 2, cuja condio esteja inadequadamente controlada com
dieta e exerccios. Uma vantagem em potencial que podem cau
sar menos ganho de peso que as sulfonilurias convencionais.
Mais tarde, na evoluo da doena, podem ser combinadas a
outros agentes orais, como a metformina ou as tiazolidinadionas.
Diferentemente da glibenclamida, estes frmacos so relativa
mente seletivos para canais Kp nas clulas B versus canais
no msculo liso vascular.

Tiazolidinadionas (glitazonas)
As tiazolidinadionas (ou glitazonas) foram desenvolvidas aps a

observao casual de que um anlogo do cloflbrato, a ciglitazona, que estava sendo triadapara efeitos sobre os lipdeos, inespe
radamente baixava a glicemia. A ciglitazona causava toxicidade
heptica, assim como a troglitazona, mas h apenas relatos raros
de hepatotoxicidade com as tiazolidinadionas atualmente co
mercializadas (rosiglitazona e pioglitazona).

Efeitos
O efeito das tiazolidinadionas sobre a glicemia tem incio lento,
sendo atingido o efeito mximo somente depois de 1-2 meses de
tratamento. As tiazolidinadionas reduzem a sada de glicose
heptica e aumentam a captao de glicose para o msculo,
aumentando a eficcia de insulina endgena e reduzindo a quan
tidade de insulina exgena necessria para manter um determina
do nvel de glicemia em aproximadamente 30%. A reduo da
glicemia costuma ser acompanhada por redues de insulina e de
cidos graxos livres circulantes. Os triglicerdeos podem decli
nar, enquanto as LDLe as lipoprotenas de alta densidade (HDL)
ficam inalteradas ou aumentam ligeiramente, com pouca altera
o na proporo LDL:HDL. Reduz-se a proporo de pequenas
partculas densas de LDL (que se acredita seremas mais aterognicas; Cap. 20). Ganho de peso de 1-4 kg comum, geralmente
se estabilizando em 6-12 meses. Uma parte disto atribuvel
reteno hdrica: h um aumento do volume plasmtico de at
500 mL, com uma reduo concomitante da concentrao de
hemoglobina em funo da hemodiluio; tambm h um
aumento de lquido extravascular e aumento da deposio de gor
dura subcutnea (opostamente visceral).

Mecanismo de ao
As tiazolidinadionas se ligam a um receptor nuclear chamado
receptor y ativado por proliferadores de peroxissomos (PPARy),
que fica complexado com o receptor X retinide (RXR; Cap. 3).9
O PPARyocorre, principalmente, no tecido adiposo, mas tambm
no msculo e no fgado. Causa diferenciao de adipcitos (isto
contribui para o efeito indesejvel do ganho de peso), aumenta a

26

lipognese e amplia a captao de cidos graxos e glicose.


Tambm promove reabsoro do on sdio sensvel amilorida
nos duetos coletores renais, explicando o efeito adverso da reten
o hdrica (Guan et al., 2005). Agonistas endgenos de PPARy
incluem cidos graxos insaturados e vrios derivados destes,
incluindo a prostaglandina J2. As tiazolidinadionas so agonistas
exgenos que fazem com que o complexo PPARy-RXR se ligue
ao DNA, promovendo a transcrio de vrios genes com produtos
que so importantes na sinalizao da insulina. Estes incluem a
lipase lipoprotica, a protena transportadora de cidos graxos, a
protena ligante de cidos graxos aos adipcitos, Glut-4, fosfoenolpiruvato carboxiquinase, enzima mlica e outros. Continua a
serum certo mistrio que a homeostase de glicose deva ser to responsiva a frmacos que se ligam areceptores encontrados, princi
palmente, nas clulas adiposas; sugere-se que a explicao possa
residir no reajuste do ciclo de glicose-cidos graxos (Randle) pela
reduo dos cidos graxos livres circulantes.

Aspectos farmacocinticos
Rosiglitazona e pioglitazona so rpida e quase completamente
absorvidas, sendo o tempo at a concentrao plasmtica mxi
ma de menos de 2 horas.Ambas so altamente ligadas s prote
nas plasmticas (mais de 99%), ambas esto sujeitas ao metabo
lismo heptico e ambas tm uma meia-vida de eliminao curta
para a droga de origem (menos de 7 horas), mas substancialmen
te mais longa para os metablitos (at 1 50 horas para rosiglitazo
na, at 24 horas para a pioglitazona). A rosiglitazona metaboli
zada pelo CYP2C8 em metablitos fracamente ativos, a pioglita
zona, principalmente, por uma isozima do CYP2C e pelo
CYP3A4 em metablitos ati vos. Os metablitos da rosiglitazona
so eliminados, principalmente, na urina, e os da pioglitazona,
principalmente, na bile.

Efeitos adversos
A grave hepatotoxicidade da ciglitazona e da troglitazona no foi
encontrada durante ensaios clnicos com rosiglitazona ou piogli
tazona e tm sido raros os relatos de disfuno heptica desde sua
liberao geral. Atualmente, so recomendados exames de fun
o heptica regulares. Uma hiptese (no comprovada) que a
hepatotoxicidade da troglitazona seja causada por metablitos da
quinona de sua cadeia lateral a-tocoferol, que no so formados
a partir das tiazolidinadionas mais recentes. Os efeitos adversos
mais comuns da rosiglitazona e da pioglitazona so ganho de
peso e reteno hdrica (veja anteriormente). Reteno hdrica
a preocupao substancial porque pode precipitar ou piorar insu
ficincia cardaca, o que contra-indica seu uso. Tambm foram
relatados sintomas de causa incerta, incluindo cefalia, cansao
e distrbios gastrintestinais. As tiazolidinadionas so contraindicadas em grvidas ou lactantes e em crianas. teoricamen
te possvel que estes frmacos possam causar retomada da ovu
lao em mulheres que estejam anovulatrias em razo de resis
tncia insulina (p. ex., com a sndrome do ovrio policstico).

Interaes
: irnico que estes frmacos introduzidos recentemente e
agressivamente promovidos compartilhem muitas das propriedades da
tolbutamida, a mais antiga, a menos cara e menos em moda das
sulfonilurias. Talvez os diabetologistas devam voltar alguns de seus
esforos investigativos para estudar como usar melhor este frmaco
Cinderela!
'Compare com os fibratos (com os quais as tiazolidinadionas se relacio
nam estruturalmente), que se ligam a PPARa (Cap. 20).

As tiazolidinadionas so aditivas aos outros hipoglicemiantes


orais. Na Europa, rosiglitazona e pioglitazona esto contra-indicadas para uso com insulina em razo da preocupao de que
estas combinaes aumentem o risco de insuficincia cardaca,
embora, nos Estados Unidos, as tiazolidinadionas sejam ampla
mente usadas em combinao com insulina.

Uso clnico
Como a resistncia insulina um importante componente da
patognese do diabetes tipo 2 e tem sido implicada noexcesso de

407

26

SEO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

mortalidade cardiovascular que acompanha a "sndrome meta


blica" comum (obesidade visceral, hipertenso, dislipidemia,
resistncia insulina etc.), h uma boa fundamentao para as
glitazonas no diabetes tipo 2. Isto provavelmente explica sua
adoo generalizada na prtica clnica, especialmente nos
Estados Unidos. No h, contudo, at o momento, evidncia de
que este otimismo esteja justificado em termos de melhora dos
resultados clnicos (p. ex., Gale, 2001). As evidncias de ensaios
clnicos, at o momento, so de estudos de curto prazo e susten
tam seu uso combinado metformina ou com uma sulfoniluria
em pacientes cuja condio esteja inadequadamente controlada
com um destes frmacos e quando no for adequado o acrscimo
da outra. Esperam-se evidncias apoiando aplicaes mais
amplas e mais teis (p. ex., como monoterapia ou como terapia
tripla com metformina e uma sulfoniluria). Os usos clnicos em
potencial no relacionados a diabetes, inclusive esteato-hepatite
e doena ateromatosa, esto em investigao.

Inibidores da a-glicosidase
Acarbose, um inibidor de a-glicosidase intestinal, usada nos
pacientes do tipo 2 cujo diabetes esteja inadequadamente contro
lado por dieta com ou sem outros agentes. Retarda a absoro de
carboidratos, reduzindo o aumento ps-prandial da glicemia. Os
efeitos adversos mais comuns esto relacionados sua ao prin
cipal e consistem em flatulncia, fezes amolecidas ou diarria, e
dor e distenso abdominal. Como a metformina, pode ser parti
cularmente til nos pacientes obesos com o tipo 2 e pode ser coadministrada com metformina.

Novos antidiabticos em potencial


Vrios agentes esto sendo atualmente estudados, incluindo os
antagonistas dos receptores a2-adrenrgicos e inibidores da oxi
dao de cidos graxos. A liplise em clulas adiposas contro
lada por receptores adrenrgicos do subtipo (33 (Cap. 11). A pos
sibilidade de usar agonistas seletivos p3, atualmente em desen
volvimento, no tratamento de pacientes obesos com diabetes tipo

Usos clnicos dos hipoglicemiantes orais

Diabetesmelito tipo 2, para reduzir sintomas de


hiperglicemia (p. ex., sede, poliria). (Controle "rgido" da
glicemia tem apenas pequeno efeito sobre as complicaes
vasculares nesta situao.)
A metformina preferida para pacientes obesos, a menos
que contra-indicada porfator(es) que predisponham
acidose ltica (insuficincia renal ou heptica, insuficincia
cardaca, hipoxemia).
A acarbose (inibidor da a-glicosidase) reduz a absoro
de carboidratos; causa flatulncia e diarria.
Os frmacos que atuam sobre o receptor da sulfoniluria
(p. ex., tolbutamida, glibenclamida) so bem tolerados,
mas costumam promover ganho de peso.

408

2, est, sendo investigada (Cap. 27). H interesse nos inibido:;


de protena quinase C, por exemplo, ruboxistaurina (LY3335? .
um inibidor especfico para a isoforma |3 da PKC em razo c_evidncias implicando ativao desta via no desenvolvimento i;
complicaes diabticas vasculares (Aiello, 2005J.

Frmacos no diabetes
Insulina
A insulina humana produzida por tecnologia do DNA
recombinante. Para uso de rotina, dada por via
subcutnea (por infuso intravenosa em emergncias)
Diferentes formulaes da insulina diferem em sua
durao de ao:
insulina solvel com ao rpida e curta: pico da ao
depois de dose subcutnea de 2-4 horas, e a
durao, de 6-8 horas; a nica formulao que pode
ser dada intravenosamente
insulina de ao intermediria (p. ex., insulina isfana)
formas de ao prolongada (p. ex., suspenso de
insulina zncica).
0 principal efeito indesejvel a hipoglicemia.
Alterando a sequncia de aminocidos (insulinas designer.
p. ex., lispro e glargina) podem, utilmente, alterar a
cintica da insulina.
Hipoglicemiantes orais
So usados no diabetes tipo 2.
Biguanidas (p. ex., metformina):
tm aes perifricas complexas na presena de
insulina residual, aumentando a captao de glicose
no msculo estriado e inibindo a sada de glicose
heptica e a absoro intestinal de glicose
causam anorexia e incentivam a perda de peso
podem ser combinadas s sulfonilurias.
As sulfonilurias e outros frmacos que estimulam a
secreo de insulina (p. ex., tolbutamida, glibenclamida,

nateglinida):
podem causar hipoglicemia (que estimula o apetite e
leva ao ganho de peso)
so eficazes somente se as clulas B estiverem
funcionais
bloqueiam canais de potssio sensveis a ATP nas
clulas B
so bem toleradas, mas promovem ganho de peso.
Tiazolidinadionas (p. ex., rosiglitazona, pioglitazona)
aumentam a sensibilidade insulina e reduzem a
glicemia no diabetes tipo 2
podem causar ganho de peso e edema
so agonistas do receptor y ativado por proliferadores
dos peroxissomos (um receptor nuclear).

Inibidor da a-glicosidase: acarbose

reduz a absoro de carboidratos


causa flatulncia e diarria.

PNCREAS ENDCRINO E CONTROLE DA GLICEMIA

26

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL


" irias das referncias citadas a seguir pertencem a
captulos especficos de particular importncia
de Pickup J C, Williams J (eds) 2002 Textbook
of diabetes, 3a ed. Blackwell Science, Oxford.
Esse livro competente, bem ilustrado e de
leitura muito atraente oferece uma excelente
leitura adicional.
--ipectos fisiolgicos e patolgicos
Dunn M J 1997 Familial persistent
hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and
mutations in the sulfonylurea receptor. N Engl J
Med 336: 703-706 (Uma doena rara que
resulta de um distrbio nos canais de potssio
que surge como consequncia da mutao do
receptor de sulfoniluria)
Lee Y H, White M F 2004 Insulin receptor substrate
proteins and diabetes. Arch Pharm Res 27: 361370 (Revisa a descoberta das protenas IRS e
seu papel vinculando os receptores da
superfcie das clulas s cascatas de
sinalizao intracelular. "A compreenso da
regulao e da sinalizao pelas IRS1 e IRS2
do crescimento celular, do metabolismo e da
sobrevida revelar novas estratgias para
prevenir ou curar o diabetes e outras doenas

metablicas")

laratos-FIier E, Goldstein B J, Kahn C R 2002 The


insulin receptor and postreceptor mechanisms.
In: Pickup J C, Williams J (eds) Textbook of
diabetes, 3rd edn. Blackwell Science, Oxford
Turk J, Gross R W, Ramanadham S 1993
Perspectives in diabetes. Amplification of
insulin secretion by lipid messengers. Diabetes
42: 367-374 (Os mensageiros amplificadores
intracelulares incluem o diacilglicerol, o cido
araquidnico no esterificado e o I2-S-HETE)
Way K J, Katai N, King G L 2001 Protein kinase C
and the development of diabetic vascular
complications. Diabet Med 18: 945-959 (Revisa
as importantes evidncias que implicam a
ativao da protena cinase C na etiologia das
complicaes vasculares do diabetes)
Withers D J, Gutierrez J S, Towery H et al. 1998
Disruption of IRS-2 causes type 2 diabetes in
mice. Nature 391: 900-904 (A disfuno da
IRS-2 pode "contribuir para a fisiopatologia do
diabetes humano de tipo 2"; ver tambm o
comentrio correlato de Avruch J, A signal for
P-cell failure, pgs. 846-847)
Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J 2001 Global
and societal implications of the diabetes
epidemic. Nature 414: 782-787 (A alteraes
do comportamento humano resultaram em um
aumento expressivo do diabetes de tipo 2 por
todo o mundo)
Insulinas
Bolli G B, Owens D R 2000 Insulin glargine.
Lancet 356: 443-445 (Comentrio sucinto e
equilibrado. "Nos 50 anos que se seguiram ao
surgimento da insulina do tipo NPH,
desenvolvida por Hagedorn, e da insulina do
tipo Lente, elaborada por Hallas-Moller,
nenhumaformulao melhor do que as
preparaes de insulina de ao intermediria
ou longa existentes foi anunciada at agora" A
insulina glargina poderia representar um marco
importante)

Owens D R, Zinman B, Bolli G B 2001 Insulins


today and beyond. Lancet 358: 739-746 (Revisa
a fisiologia da homeostase da glicose, as
insulinas geneticamente modificadas e os
desenvolvimentos na administrao da insulina
e na deteco da glicose)
Saltiel A R, Kahn C R 2001 Insulin signaling and
the regulation of glucose and lipid metabolism.
Nature 414: 799-806 (Discute a resistncia
insulina e os eventos hormonais e sinalizadores
relacionados)
Saltiel A R, Pessin J E 2002 Insulin signaling
pathways in space and time. Trends Cell Biol
12: 65-70
Skyler J S, Cefalu W T, Kourides IA et al. 2001
Efficacy of inhaled human insulin in type 1
diabetes meilitus: a randomized proof-ofconcept study. Lancet 357: 324-325 (A insulina
pr-prandial por via inalatria uma
alternativa menos invasiva injeo; ver
tambm o artigo sobre pacientes do tipo 2 do
mesmo grupo que mostra que um tratamento de
3 meses com insulina por via inalatriafoi
eficaz e bem tolerado, sem apresentar efeitos
adversos pulmonares: Ann Intern Med 2001;
134: 203-207)

Hipoglicemiantes orais
de Fronzo R A, Goodman A M 1995 Efficacy of
metformin in patients with non-insulindependent diabetes meilitus. N Engl J Med 333:
541-549 (Ver tambm o editorial correlato
sobre metformina de Crofford O B, pgs.
588-589)

Dornhorst A 2001 Insulinotropic meglitinide


analogues. Lancet 358: 1709-1716 (Revisa os
fundamentos lgicos dessa classe, que inclui a
repaglinida e a nateglinida)
Gale E A M 2001 Lessons from the glitazones: a
story of drug development. Lancet 357: 18701875 (Matria agressiva; "A trogUtazona foi
retirada de modo voluntrio da Europa, mas
continuou a gerar vendas de mais de 2 bilhes
de dlares nos EUA e provocou insuficincia
heptica em 90 indivduos antes de ser retirada
do mercado. Nos EUA, a rosiglitazona e a
pioglitazona deveriam ser utilizadas de modo
isolado ou em combinao com outros
frmacos, ao passo que na Europaforam
utilizados os mesmos documentos para solicitar
uma licena limitada como agentes de segunda
linha. Como devemos utiliz-las? Como elas
alcanaram um enorme sucesso sem qualquer
evidncia clara de vantagem sobre o tratamento
existente?")
Guan Y et al. 2005 Thiazolidinediones expand body
fluid volume through PPAR-y stimulation of
ENaC-mediated renal salt absorption. Nat Med
11: 861-865 (O mecanismo da reteno hdrica
causada pelas tiazolidinadionas e a sugesto de
que a amilorida pode proporcionar um
tratamento especfico para essa condio.
Estudos com seres humanos viro sem dvida
em seguida... Ver tambm o artigo do mesmo
fascculo da News and Views: TZDs and
diabetes: testing the waters, de A F
Semenkovich, pgs. 822-824)
Hu S et al. 2000 Pancreati P-cell KATP channel
activity and membrane-binding studies with
nateglinide: a comparison with sulphonylureas

and repaglinide. J PharmacoUExp Ther 293:


444-452 (Em estudos de ligao competitiva, a
nateglinida deslocou a 3H-glibenclamida com
menos afinidade do que todas as sulfonilurias
estudadas, com exceo da tolbutamida)
Perfetti R, D'Amico E 2005 Rational drug design
and PPAR agonists. Curr Diab Rep 5: 340-345
(Revisa as tiazolidinadionas e discute os novos
frmacos em desenvolvimento)
Williams G 1994 Managements of non-insulin
dependent diabetes meilitus. Lancet 343: 95100

Outros frmacos no diabetes, e aspectos


teraputicos
ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist
Group 2001 Should all patients with type 1
diabetes meilitus and microalbuminuria receive
angiotensin converting enzyme inhibitors? A
meta-analysis of individual patient data. Ann
Intern Med 134: 370-379 (Ou isso ou uma
sartana - ver Brenner et ai, 2001, adiante)
Aiello L P 2005 The effect of ruboxistaurin on
visual loss in patients with moderately severe to
very severe nonproliferative diabetic
retinopathy initial results of the Protein Kinase
C Beta Inhibitor Diabetic Retinopathy Study
(PKC-DRS) multicenter randomized clinical
trial. Diabetes 54: 2188-2197 (A ruboxistaurina
foi bem tolerada e reduziu o risco de perda
visual, porm no impediu a progresso da
retinopatia)
American Diabetes Association 1993 Implications
of the Diabetes Control and Complications
Trial. Diabetes 42: 1555-1558 (Ensaio clnico
histrico)
Brenner B M et al. 2001 Effects of losartan on renal
and cardiovascular outcomes in patients with
type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med
345: 861-869 (Ox benefcios renais
significativos do antagonista de ATj; ver
tambm dois artigos vizinhos: Lewis E J et al.,
pgs. 851-860, e Parving H-H et al., pgs. 870878, e um editorial sobre a preveno da
doena renal causada pelo diabetes de tipo 2,
de Hostetter T H, pgs. 910-911)
Chung S S M, Chung S K 2005 Aldose reductase in
diabetic microvascular complications. Curr
Drug Targets 6: 475-486 (Revisa os mecanismos
patognicos da via dos poliis e trata das
possveis razes para os efeitos at o momento
inexpressivos dos inibidores da aldose redutase;
argumenta que esforos renovados precisam ser

empreendidos)
Schmitz O, Brock B, Schmitz O 2004 Amylin
agonists: a novel approach in the treatment of
diabetes. Diabetes 53 (suppl): S233-S238 (Rev
as aes da amilina em modelos animais e
humanos e os resultados de ensaios clnicos
com a pranlintida, um anlogo da amilina)
Thompson R G Peterson J, Gottlieb A, Muilane J
1 997 Effects of pramlintide, an analog of
human amylin, on plasma glucose profiles in
patients with IDDM: results of a multicenter
trial. Diabetes 46: 632-636 (Este anlogo da
amilina reduziu a glicose sangiiinea quando
adicionada insulina habitualdos pacientes)

409