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controle da glicemia
Consideraes gerais 397
Hormnios das ilhotas pancreticas 397
Insulina 397
Glucagon 401
Somatostatina 402
Amilina (polipeptdeo amilide da ilhota) 402
26
CONSIDERACOES GERAIS
A insulina o principal hormnio de controle do
PANCRETICAS
As ilhotas pancreticas contm quatro tipos principais de clulas,
:odas as quais secretam hormnios peptdicos: as clulas B (ou (3)
-ecretam insulina, as clulas A secretam glucagon, as clulas D
-ecretam somatostatina e clulas PP secretam polipeptdeo panretico (cuja funo desconhecida). O centro de cada ilhota
;ontm, predominantemente, clulas B cercadas por um manto
ie clulas A entremeadas a clulas D ou clulas PP (Fig. 26.1).
Alm da insulina, as clulas B secretam um peptdeo conhecido
INSULINA
A insulina foi a primeira protena da qual foi determinada a
sequncia de aminocidos (pelo grupo de Sanger em Cambridge,
em 1955). Consiste em duas cadeias peptdicas (Ae B, de 21 e 30
resduos de aminocidos, respectivamente).
SNTESE
ESECRECO
397
26
SEO 3
ORGNICOS
INTESTINO
Alimento digerido
SANGUE
\
\
\
Aminocidos
r Sulfoniluras
GLICOSE
1
t
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
\
1
1
1
1
cidos graxos
1
1
Hormnios do TGI
/
/
Clula A
Nvel
basal
Diabetes tipo 1
30
45
60
75
Tempo (min)
H Glicose
398
Diabetes tipo 2
15
Amilina
Insulina
Normal
20-
Nervos simpticos e
adrenalina (nos receptores
a.2-adrenrgicos)
PANCRETICA
2a fase
60-
Glucagon
ILHOTA
40-
Clula B
Somatostatina (3)
Muitos hormnios gastrintestinais influenciam a secreo de.- lina, incluindo gastrina, secretina, colecistocinina, plipepldei :ibitrio gstrico (GIP), peptdeo similar ao glucagon (GLP) e O (a amida de um fragmento de GLP), todos estimulam a secrel ::
insulina. So liberados pela alimentao. Isto explica por que a 2
se oral causa maior liberao de insulina que a mesma quantidac;
glicose administrada por via intravenosa. Estes hormnios (em
cular GIP e GLP,) fornecem um sinal antecipatrio do trato ga>~ :
testinal para as ilhotas e oferecem algumas perspectivas novas
tratar o diabetes.
O GLP, rapidamente inativado. A infuso contnua melhora .
trole diabtico, mas no prtico para uso de rotina. Estratgia- . r
A.ES
- insulina o principal hormnio de controle do metabolismo
r.termedirio, tendo aes sobre o fgado, o msculo e a gordura
Tabela 26. 1). um hormnio anablico: seu efeito global conervar combustvel energtico, facilitando a captao e armaze-
26
hepticos de glicognio.
No msculo, diferentemente do fgado, a captao de glicose
lenta e a etapa limitante no metabolismo dos carboidratos. Os
principais efeitos da insulina so aumentar o transporte facilitado
de glicose atravs de um transportador chamado Glut-4 e estimu
lar a sntese de glicognio e a gliclise.
A insulina aumenta a captao de glicose pelo Glut-4 no teci
do adiposo, bem como no msculo, aumentando o metabolismo
da glicose. Umdos principais produtos finais do metabolismo da
glicose no tecido adiposo o glicerol, que esterificado com ci
dos graxos para formar triglicerdeos, afetando, assim, o metabo
lismo das gorduras (veja adiante e Tabela 26.1).
Clulas hepticas
Gliconeognese
iGlicogenlise
Clulas adiposas
Msculo
T Captao de glicose
T Captao de glicose
T Sntese de glicerol
T Gliclise
T Gliclise
T Glicognese
t Glicognese
Metabolismo das gorduras
t Lipognese
T Sntese de triglicerdeos
lLiplise
iDegradao de protenas
T Captao de aminocidos
T Sntese de protenas
399
26
SEO 3
~\
RECEPTOR DE INSULINA
Glicose
Glut-4
MEMBRANA CELULAR
Endocitosedo
complexo
Ativao da
Complexo
subunidade
insulina-
beta da
tirosinaquinase
receptor
Aes sobre
DNAeRNA
Ras
SRI
Recrutamento
de transportadores
de glicose
Efeitos sobre
a sntese de
enzimas-chave
Alterao do padro de fosforilao de
enzimas-chave (p. ex., MAP quinase e
protena fosfatase 1)
Aumento da formao
deglicognio,
protenas e gorduras
Aumento da
utilizao de
glicose
Aumento da
captao de
glicose
Diminuio da formao de
glicose a partir de glicognio,
gorduras e protenas
Crescimento e
expresso
gnica
J
f
Diminuio da glicemia
Fig. 26.3 Vias de sinalizao da insulina. I, insulina; Glut-4, um transportador de glicose sensvel insulina presente em clulas musculares e
adiposas; SRI, substrato do receptor de insulina (vrias formas: 1-4).
400
ECANISMO DEAO
- nsulina se liga a um receptor especfico na superfcie de suas
r!ulas-alvo. O receptor um grande complexo glicoprotico
-_nsmembrana que pertence superfamlia de receptores tipo 3
gados a quinases (Cap. 3, p. 43-46) e consistindo em duas subu- iades a e duas p (Fig. 26.3). Os receptores ocupados se agre:_m em grupos, que so, subsequentemente, interiorizados em
rsculas, resultando em infra-regulao (down-regulation ). A
-ulina interiorizada degradada nos lisossomos, mas os recepB res so reciclados para a membrana plasmtica.
.
As protenas do substrato receptor de insulina (SRI) sofrem rpida fosforilao da tirosina. especificamente em resposta insulina e ao fator1 de crescimento semelhante insulina, mas no a outros fatores de
crescimento. O substrato mais bem caracterizado o SRI-1, que con
tm 22 resduos de tirosina que so stios de fosforilao em potencial.
Interagecom protenas que contm um chamado domnio SH2 (Cap. 3,
Fig. 3.15), assim transmitindo o sinal da insulina. Camundongos
nocaute que no possuem SRI- 1 sohiporresponsivos insulina (resis
tentes insulina), mas no ficam diabticos em razo da potente com
pensao das clulas B produzindo aumento da secreo de insulina.
Diferentemente, camundongos que no possuem SRI-2 no conse
guem compensar e desenvolvem diabetes manifesto, implicando o
gene SRI-2 como candidato para o diabetes tipo 2 humano (as prote
nas SRI so revistas por Lee & White, 2004). A ativao da fosfatidilinositol 3-quinase pela interao de seu domnio SH2 com SRIfosforilado tem vrios efeitos importantes, inclusive o recrutamento de trans
portadores de glicose sensveis insulina (Glut-4) do aparelho de Golgi
membrana plasmtica, nas clulas musculares e adiposas.
As aes de prazo mais longo da insulina englobam efeitos sobre o
DNAe o RNA,mediados, em parte, pelo menos pelocomplexo desina
lizao Ras. Ras uma protena que regula o crescimento celular e cicia
entre uma forma ativa ligada ao GTP e uma forma inativa ligada ao
GDP (Caps. 3 e 51). A insulina muda o equilbrio em favor da forma
ativa e inicia uma cascata de fosforilao queresulta na ativao de pro
tena quinase ativada por mitgenos, que,por sua vez, ativa vrios fato
res de transcrio nucleares, levando expresso de genes que esto
envolvidos com crescimento celular e como metabolismo intermedi
rio. A regulao da velocidade de transcrio do RNAm pela insulina
compe um meio importante de modular a atividade enzimtica.
-
diante.
GLUCAGON
glucagon um polipeptdeo de cadeia nica de 2 1 resduos de
aminocidos.
5 NTESE E SECREO
glucagon sintetizado, principalmente, na clula Adas ilhotas,
-as tambm na parte alta do trato gastrintestinal. Tem considerel homologia estrutural com outros hormnios do trato gastrin-
liberao de glucagon.4
AES
O glucagon aumenta a glicemia e causa degradao de gordura e
protenas. Age sobre receptores especficos acoplados a protenas
G, estimulando a adenilato ciclase e, consequentemente, suas
aes so um tanto semelhantes s aes da adrenalina mediadas
pelos receptores P-adrenrgicos. Diferentemente da adrenalina,
contudo, seus efeitos metablicos so mais pronunciados do que
suas aes cardiovasculares. O glucagon proporcionalmente
de glucagon.
401
26
SEO 3
SOMATOSTATINA
A somatostatina secretada pelas clulas D das ilhotas. Tambm
gerada no hipotlamo, onde atua inibindo a liberao de hormnio do crescimento (Cap. 28). Na ilhota, inibe a liberao de insu
lina e de glucagon. A octreotida um anlogo de ao prolonga
da da somatostatina (veja anteriormente). Inibe a liberao de
uma srie de hormnios e usada, clinicamente, para aliviar sin
tomas de alguns tumores endcrinos gastroenteropancreticos
incomuns e para o tratamento de acromegalia3 (distrbio end
crino causado por um tumor funcionante de clulas que secretam
o hormnio do crescimento na adenohipfise; Cap. 28).
CONTROLE DA GLICEMIA
A glicose a fonte obrigatria de energia para o crebro, e o con
trole fisiolgico da glicemia reflete a necessidade de manter
suprimentos adequados de combustvel em face de ingesta inter
mitente de alimentos e exigncias metablicas variveis. Mais
combustvel se torna disponvel pela alimentao do que ime
diatamente necessrio, e o excesso de calorias armazenado err.
forma de glicognio ou gordura. Durante o jejum, estes depsi
tos de energia precisam ser mobilizados de maneira controlada.
O hormnio regulador mais importante a insulina, cujas aeforam descritas anteriormente. O aumento da glicemia estimula
a secreo de insulina, enquanto a reduo da glicemia reduz est.:
secreo. Hipoglicemia, causada por excesso de insulina, n>
somente reduz a secreo de insulina, mas tambm desencadeL
a secreo de um conjunto de hormnios "contra-regulatrios"
incluindo glucagon, epinefrina, glicocorticides e hormnio d
crescimento, todos os quais aumentam a glicemia. Seus princi
pais efeitos sobre a captao de glicose e o metabolismo de carboidratos esto resumidos e comparados com os da insulina n_
Tabela 26.2.
DAS ILHOTAS)
(Jsos clnicos
do glucagon
402
DIABETES MELITO
O diabetes melito um distrbio metablitocrnico que se carac
teriza por concentrao alta da glicose sangunea hiperglicemia (glicemia de jejum > 7,0 mmol/L ou > 11,1 mmol/L 2 horc
depois de uma refeio) causada por deficincia de insulina
muitas vezes combinada resistncia insulina. Ocorre hipergl
cernia em razo de oferta descontrolada de glicose heptica e
reduo da captao de glicose pelo msculo esqueltico e redu
o da sntese de glicognio. Quando o limiar renal para reabsor
o de glicose excedido, a glicose escapa na urina (glicosr:.
e causa uma diurese osmtica (poliria) que, por sua vez, result
em desidratao, sede e aumento da ingesta de lquidos (polid::sia). A deficincia de insulina causa emagrecimento pelo aumer to da degradao e reduo da sntese de protenas. A cetoacidc se diabtica uma emergncia aguda. Desenvolve-se na ausr cia de insulina em razo da acelerada degradao de gordura er
acetil-CoA, que, na ausncia de metabolismo aerbico de carb
dratos, convertida em acetoacetato e (3-hidroxibutirato (o c_ :
causa acidose) e acetona (uma cetona).
Desenvolvem-se vrias complicaes como conseqtin.
dos desacertos metablicos no diabetes, muitas vezes no dec rer de muitos anos. Muitas destas so resultado de doena c
vasos, sejam eles grandes (doena macrovascular) ou pequer. :(microangiopatia). A disfuno do endotlio vascular (Cap. 1
p. 321) um evento precoce e crtico no desenvolvimento i;
complicaes vasculares. Os radicais livres derivados do oxi. .
nio, a protena quinase C e produtos no-enzimticos da glic ;
e da albumina (chamadosprodutosfinais da glicao avanacjc
tm sido implicados.Adoena macrovascular consiste em atr- ma acelerado (Cap. 21) e suas complicaes trombticas (C- 22), que so mais comuns e mais graves nos diabtic
Microangiopatia uma caracterstica peculiar do diabetes ir.e to e, afeta, particularmente, a retina, o rim e os nervos perifri O diabetes melito a causa mais comum de insuficincia re: ..
crnica que, por si s, representa um problema imenso e ;jt
aumenta rapidamente, cujos custos para a sociedade, bem c - i
para os pacientes individuais, so enormes. Hipertenso coe Ni
tente promove dano renal progressivo e o tratamento da hiper . so torna mais lenta a progresso da nefropatia diabtica e rr _
infartos do miocrdio. Os inibidores da enzima conversor_
26
Aes principais
Efeito principal
t Captao de glicose
t Sntese de glicognio
4- Glicogenlise
IGlicemia
T Glicemia
iGliconeognese
Principais hormnios contra-reguladores
Glucagon
T Glicogenlise
t Gliconeognese
Adrenalina
T Glicogenlise
Glicocorticides
lCaptao de glicose
T Gliconeognese
iCaptao e utilizao de glicose
Hormnio do crescimento
iCaptao de glicose
diabetes tipo 1 (antes conhecido como diabetes melito insulino-dependente DMID ou diabetes j uvenil)
diabetes tipo 2 (antes conhecido como diabetes melito no-insulino-dependente DMNID ou diabetes da maturidade).
403
26
SEO 3
Aspectos farmacocinticos
e preparaes de insulina
A insulina destruda no trato gastrintestinal e precisa ser dada
por via parenteral geralmente por via subcutnea, mas pode
ser intravenosa ou, ocasionalmente, intramuscular em emergn
cias. A insulina intraperitoneal usada em pacientes diabticos
com insuficincia renal terminal tratados com dilise peritoneal
ambulatorial. Ocorre absoro pulmonar de insulina, e a inalao
de um aerossol via promissora de administrao, especialmen
te para os pacientes do tipo 2. Outras novas abordagens incluem
incorporao de insulina em microesferas de polmero biodegra
dvel e sua encapsulao com uma lectina numa membrana per
mevel glicose.7 Uma vez absorvida, a insulina tem meia-vida
de eliminao de aproximadamente 10 minutos. inativada por
enzimas no fgado e no rim, e 10% so eliminadas na urina. O
comprometimento renal reduz as necessidades de insulina.
Um dos principaisproblemas aose usar insulina evitai"amplas
flutuaes da concentrao plasmtica e, deste modo, da glice-
mia. Diferentes formulaes variam quanto ao tempo at atini rem o efeito mximo e quanto durao de ao. A insulina so" vel produz um efeito rpido e de curta durao. As preparar e
com ao mais longa so feitas precipitando-se a insulina cc protamina ou zinco, deste modo formando cristais Slidos am fos finamente divididos ou relativamente insolveis, que sc
injetados na forma de uma suspenso da qual a insulina ler.:_
mente absorvida. Estas preparaes incluem insulina isfan_
suspenses de insulina zncica amorfa ou cristalina. Existemisturas de diferentes formas em propores fixas. Ainsulir..
lispro um anlogo da insulina no qual um resduo lisina e ur
resduo prolina esto em "posies trocadas". Alua mais rapiu.
mente, mas por um tempo mais curto do que a insulina natur_
possibilitando aos pacientes injetar o frmaco em si mesmos in:e
diatamente antes do incio de uma refeio. A insulina glargir. .
mais um anlogo de insulina modificada, elaborado cor. _
inteno oposta, a saber, fornecer uma quantidade basal constai
te de insulina e simular a secreo basal fisiolgica ps-absor.
va da insulina. A insulina glargina, que uma soluo lmpic.
forma um microprecipitado no pH fisiolgico do tecido subcu:_ neo, e a absoro do ponto subcutneo de injeo prolongada
Usada em conjunto com a insulina de ao curta, reduz a glice
mia ps-absortiva.
So usados vrios esquemas posolgicos. Os pacientes cc
tipo 1 comumente injetam uma combinao de insulinas cor
aes curta e intermediria duas vezes ao dia, antes do caf
manh e antes da refeio da noite. A melhora do controle da gli
cemia pode ser obtida com mltiplas injees dirias de insulir._
de ao curta com as refeies e uma insulina de ao mais Ione.
noite. So usadas bombas de insulina nos hospitais e, algum_
vezes, por especialistas, em pacientes no internados. As forn:_
mais sofisticadas dc bombas regulam a dose por meio de um sen
sor que mede,continuamente, a glicemia, mas noesto dispor.:
veis de forma rotineira.
Efeitos adversos
O principal efeito adverso da insulina a hipoglicemia. Isto e
comum e, se for muito intensa, poder causar leso cerebral. Er
um grande ensaio clnico, a terapia intensiva com insulina resul
tou em aumento de trs vezes da hipoglicemia grave, em compa
rao com os cuidados habituais. O tratamento da hipoglicemia
tomar uma bebida doce ou fazer um lanche ou, se o paciente
estiver inconsciente, dar glicose intravenosa ou glucagon intra
muscular (veja anteriormente). Pode ocorrer hiperglicemia de
rebote ("efeito Somogyi") aps hipoglicemia induzida por insu
lina em razo da liberao de hormnios contra-reguladore
(veja anteriormente). Isto pode causar hiperglicemia antes d
caf da manh aps uma crise hipoglicmica no percebiddurante o sono nas primeiras horas da manh. essencial consi
derar esta possibilidade para evitar o erro de aumentar (em vez de
reduzir) a dose noturna da insulina nesta situao.
A alergia insulina humana incomum, mas pode ocorre:
Pode assumir a forma de reaes locais ou sistmicas. rara .
resistncia insulina em consequncia da formao de anticorpo Os usos clnicos da insulina esto resumidos no quadro.
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
'Isto poderia, teoricamente, proporcionar uma liberao varivel de
404
Biguanidas
\ metformina o nico frmaco desta classe hoje disponvel no
Reino Unido.
Aes e mecanismo
s biguanidas reduzem a glicemia por mecanismos complexos e
que no foram completamente elucidados. Aumentam a captao
ie glicose e a utilizao no msculo esqueltico (assim reduzin
do a resistncia insulina) e reduzem a produo heptica de gli;ose (gliconeognese). A metformina, conquanto impea a
-iperglicemia, no causa hipoglicemia. Tambm reduz as lipootenas de baixa e de muito baixadensidade (LDLe VLDL, res
pectivamente).
Aspectos farmacocinticos
Ametformina tem meia-vida de cerca de 3 horas e eliminada de
forma inalterada na urina.
Efeitos adversos
Ds efeitos adversos mais comuns da metformina so distrbios
gastrintestinais relacionados dose (p. ex., anorexia, diarria,
lusas), que geralmente, mas nem sempre, so transitrios. A
icidose ltica efeito txico raro, porm potencialmente fatal, e
_ metformina no deve ser dada a pacientes com doena renal ou
reptica, doena pulmonar hipxica, insuficincia cardaca ou
:hoque. Tais pacientes so predispostos acidose ltica em
razo da reduo da eliminao de frmacos ou reduo da oxi
genao tecidual. Tambm deve ser evitada em outras situaes
que predisponham acidose ltica, estando contra-indicada na
gravidez. O uso por longo prazo pode interferir com a absoro
ie vitamina B12.
Jso clnico
\ metformina usada para tratar pacientes com diabetes tipo 2.
'so estimula o apetite (bem o oposto; veja anteriormente!) e,
-onseqiientemente, o frmaco de primeira escolha na maioria
26
Sulfonilurias
As sulfonilurias foram desenvolvidas aps a observao casual
de que um derivado de sulfonamida (usado para tratar febre tifi
de) causava hipoglicemia. Existem numerosas sulfonilurias. As
primeiras a serem usadas terapeuticamente foram tolbutamida
e clorpropamida. A clorpropamida tem longa durao de ao e
uma frao substancial eliminada na urina. Consequentemente,
pode causar hipoglicemia grave, especialmente em idosos, nos
quais a funo renal declina inevitvel, mas insidiosamente
(Cap. 24). Causa rubor depois do lcool em razo de um efeito
semelhante ao do dissulfiram (Cap. 43) e tem uma ao seme
lhante do hormnio antidiurtico sobre o nfron distai, dando
origem hiponatremia e intoxicao hdrica. Williams (1994)
comenta que "a consagrada pelo tempo, mas idiossincrtica clor
propamida deve agora ser sepultada" sentimento este com o
qual concordamos. A tolbutamida, contudo, continua til. As
chamadas sulfonilurias de segunda gerao (p. ex., glibenclamida, glipizida; Tabela 26.3) so mais potentes (com base em
miligramas), mas seu efeito hipoglicmico mximo no maior
e no controlam melhor a glicemia que a tolbutamida. Estes fr
macos, todos, contm a parte sulfoniluria e atuam do mesmo
modo, mas diferentes substituies resultam em diferenas de
farmacocintica e, por isso, da durao de ao (Tabela 26.3).
Mecanismo de ao
A principal ao das sulfonilurias sobre as clulas B (Fig.
26. 1), estimulando a secreo de insulina (o equivalente da fase
1 na Fig. 26.2) e, deste modo, reduzindo a glicemia. Receptores
de alta afinidade para sulfonilurias esto presentes nos canais
Katp (Cap. 4, p. 64) nas membranas plasmticas das clulas B, e
a ligao de vrias sulfonilurias paralela sua potncia em
estimular a liberao de insulina. O bloqueio da ativao dos
canais KATP pelas sulfonilurias causa despolarizao, entrada de
Ca2+ e secreo de insulina. (Compare isto com o controle fisio
lgico da secreo de insulina, p. 398.)
Aspectos farmacocinticos
As sulfonilurias so bem absorvidas aps administrao oral, e
a maioria chega a concentraes plasmticas de pico em 2-4
horas. A durao da ao varia (Tabela 26.3). Todas ligam-se for
temente albumina plasmtica e esto implicadas em interaes
com outros frmacos (p. ex., salicilatos e sulfonamidas) que
competem por estes stios de ligao (veja adiante e Cap. 52). A
maioria das sulfonilurias (ou seus metablitos ativos) elimina
da na urina, de modo que sua ao aumenta nos idosos e em
Efeitos adversos
As sulfonilurias geralmente so bem toleradas. Os efeitos
adversos so especificados naTabela 26.3. 0 efeito adverso mais
comum a hipoglicemia, que pode ser grave e prolongada. Sua
incidncia est relacionada a potncia e durao de ao do agen
te, ocorrendo a incidncia mais alta com a clorpropamida e a glibenclamida, e a mais baixa com a tolbutamida. melhor evitar a
405
26
SEO 3
Potncia
relativa3
Durao de ao e
(meia-vida) (horas)
Aspectos farmacocinticos4'
Comentrios gerais
Tolbutamida
6-12(4)
Glibenclamida0
150
18-24(10)
Glipizida
100
16-24(7)
Interaes medicamentosos
406
Uso clnico
As sulfonilurias exigem clulas B funcionais, de modo que si:
teis nos estgios iniciais do diabetes tipo 2. Podem ser combir
dos com metformina ou com tiazolidinadionas.
Tiazolidinadionas (glitazonas)
As tiazolidinadionas (ou glitazonas) foram desenvolvidas aps a
observao casual de que um anlogo do cloflbrato, a ciglitazona, que estava sendo triadapara efeitos sobre os lipdeos, inespe
radamente baixava a glicemia. A ciglitazona causava toxicidade
heptica, assim como a troglitazona, mas h apenas relatos raros
de hepatotoxicidade com as tiazolidinadionas atualmente co
mercializadas (rosiglitazona e pioglitazona).
Efeitos
O efeito das tiazolidinadionas sobre a glicemia tem incio lento,
sendo atingido o efeito mximo somente depois de 1-2 meses de
tratamento. As tiazolidinadionas reduzem a sada de glicose
heptica e aumentam a captao de glicose para o msculo,
aumentando a eficcia de insulina endgena e reduzindo a quan
tidade de insulina exgena necessria para manter um determina
do nvel de glicemia em aproximadamente 30%. A reduo da
glicemia costuma ser acompanhada por redues de insulina e de
cidos graxos livres circulantes. Os triglicerdeos podem decli
nar, enquanto as LDLe as lipoprotenas de alta densidade (HDL)
ficam inalteradas ou aumentam ligeiramente, com pouca altera
o na proporo LDL:HDL. Reduz-se a proporo de pequenas
partculas densas de LDL (que se acredita seremas mais aterognicas; Cap. 20). Ganho de peso de 1-4 kg comum, geralmente
se estabilizando em 6-12 meses. Uma parte disto atribuvel
reteno hdrica: h um aumento do volume plasmtico de at
500 mL, com uma reduo concomitante da concentrao de
hemoglobina em funo da hemodiluio; tambm h um
aumento de lquido extravascular e aumento da deposio de gor
dura subcutnea (opostamente visceral).
Mecanismo de ao
As tiazolidinadionas se ligam a um receptor nuclear chamado
receptor y ativado por proliferadores de peroxissomos (PPARy),
que fica complexado com o receptor X retinide (RXR; Cap. 3).9
O PPARyocorre, principalmente, no tecido adiposo, mas tambm
no msculo e no fgado. Causa diferenciao de adipcitos (isto
contribui para o efeito indesejvel do ganho de peso), aumenta a
26
Aspectos farmacocinticos
Rosiglitazona e pioglitazona so rpida e quase completamente
absorvidas, sendo o tempo at a concentrao plasmtica mxi
ma de menos de 2 horas.Ambas so altamente ligadas s prote
nas plasmticas (mais de 99%), ambas esto sujeitas ao metabo
lismo heptico e ambas tm uma meia-vida de eliminao curta
para a droga de origem (menos de 7 horas), mas substancialmen
te mais longa para os metablitos (at 1 50 horas para rosiglitazo
na, at 24 horas para a pioglitazona). A rosiglitazona metaboli
zada pelo CYP2C8 em metablitos fracamente ativos, a pioglita
zona, principalmente, por uma isozima do CYP2C e pelo
CYP3A4 em metablitos ati vos. Os metablitos da rosiglitazona
so eliminados, principalmente, na urina, e os da pioglitazona,
principalmente, na bile.
Efeitos adversos
A grave hepatotoxicidade da ciglitazona e da troglitazona no foi
encontrada durante ensaios clnicos com rosiglitazona ou piogli
tazona e tm sido raros os relatos de disfuno heptica desde sua
liberao geral. Atualmente, so recomendados exames de fun
o heptica regulares. Uma hiptese (no comprovada) que a
hepatotoxicidade da troglitazona seja causada por metablitos da
quinona de sua cadeia lateral a-tocoferol, que no so formados
a partir das tiazolidinadionas mais recentes. Os efeitos adversos
mais comuns da rosiglitazona e da pioglitazona so ganho de
peso e reteno hdrica (veja anteriormente). Reteno hdrica
a preocupao substancial porque pode precipitar ou piorar insu
ficincia cardaca, o que contra-indica seu uso. Tambm foram
relatados sintomas de causa incerta, incluindo cefalia, cansao
e distrbios gastrintestinais. As tiazolidinadionas so contraindicadas em grvidas ou lactantes e em crianas. teoricamen
te possvel que estes frmacos possam causar retomada da ovu
lao em mulheres que estejam anovulatrias em razo de resis
tncia insulina (p. ex., com a sndrome do ovrio policstico).
Interaes
: irnico que estes frmacos introduzidos recentemente e
agressivamente promovidos compartilhem muitas das propriedades da
tolbutamida, a mais antiga, a menos cara e menos em moda das
sulfonilurias. Talvez os diabetologistas devam voltar alguns de seus
esforos investigativos para estudar como usar melhor este frmaco
Cinderela!
'Compare com os fibratos (com os quais as tiazolidinadionas se relacio
nam estruturalmente), que se ligam a PPARa (Cap. 20).
Uso clnico
Como a resistncia insulina um importante componente da
patognese do diabetes tipo 2 e tem sido implicada noexcesso de
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Inibidores da a-glicosidase
Acarbose, um inibidor de a-glicosidase intestinal, usada nos
pacientes do tipo 2 cujo diabetes esteja inadequadamente contro
lado por dieta com ou sem outros agentes. Retarda a absoro de
carboidratos, reduzindo o aumento ps-prandial da glicemia. Os
efeitos adversos mais comuns esto relacionados sua ao prin
cipal e consistem em flatulncia, fezes amolecidas ou diarria, e
dor e distenso abdominal. Como a metformina, pode ser parti
cularmente til nos pacientes obesos com o tipo 2 e pode ser coadministrada com metformina.
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Frmacos no diabetes
Insulina
A insulina humana produzida por tecnologia do DNA
recombinante. Para uso de rotina, dada por via
subcutnea (por infuso intravenosa em emergncias)
Diferentes formulaes da insulina diferem em sua
durao de ao:
insulina solvel com ao rpida e curta: pico da ao
depois de dose subcutnea de 2-4 horas, e a
durao, de 6-8 horas; a nica formulao que pode
ser dada intravenosamente
insulina de ao intermediria (p. ex., insulina isfana)
formas de ao prolongada (p. ex., suspenso de
insulina zncica).
0 principal efeito indesejvel a hipoglicemia.
Alterando a sequncia de aminocidos (insulinas designer.
p. ex., lispro e glargina) podem, utilmente, alterar a
cintica da insulina.
Hipoglicemiantes orais
So usados no diabetes tipo 2.
Biguanidas (p. ex., metformina):
tm aes perifricas complexas na presena de
insulina residual, aumentando a captao de glicose
no msculo estriado e inibindo a sada de glicose
heptica e a absoro intestinal de glicose
causam anorexia e incentivam a perda de peso
podem ser combinadas s sulfonilurias.
As sulfonilurias e outros frmacos que estimulam a
secreo de insulina (p. ex., tolbutamida, glibenclamida,
nateglinida):
podem causar hipoglicemia (que estimula o apetite e
leva ao ganho de peso)
so eficazes somente se as clulas B estiverem
funcionais
bloqueiam canais de potssio sensveis a ATP nas
clulas B
so bem toleradas, mas promovem ganho de peso.
Tiazolidinadionas (p. ex., rosiglitazona, pioglitazona)
aumentam a sensibilidade insulina e reduzem a
glicemia no diabetes tipo 2
podem causar ganho de peso e edema
so agonistas do receptor y ativado por proliferadores
dos peroxissomos (um receptor nuclear).
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metablicas")
Hipoglicemiantes orais
de Fronzo R A, Goodman A M 1995 Efficacy of
metformin in patients with non-insulindependent diabetes meilitus. N Engl J Med 333:
541-549 (Ver tambm o editorial correlato
sobre metformina de Crofford O B, pgs.
588-589)
empreendidos)
Schmitz O, Brock B, Schmitz O 2004 Amylin
agonists: a novel approach in the treatment of
diabetes. Diabetes 53 (suppl): S233-S238 (Rev
as aes da amilina em modelos animais e
humanos e os resultados de ensaios clnicos
com a pranlintida, um anlogo da amilina)
Thompson R G Peterson J, Gottlieb A, Muilane J
1 997 Effects of pramlintide, an analog of
human amylin, on plasma glucose profiles in
patients with IDDM: results of a multicenter
trial. Diabetes 46: 632-636 (Este anlogo da
amilina reduziu a glicose sangiiinea quando
adicionada insulina habitualdos pacientes)
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