Universidade Federal do Rio Grande do Norte

Centro de Biociências
Departamento de Biologia Celular e Genética

Disciplina: Módulo Celular, Molecular e Macromolecular

Professora: Tirzah Lajus

ORIENTAÇÕES PARA ESTUDO

Para estudar as doenças lisossomais vistas em sala de aula, usar o site www.OMIM.org
e outras fontes na internet (científicas e confiáveis).
1.Para cada uma das síndromes, citar o gene mutado e aspectos clínicos.
2.Correlacione cada síndrome ao defeito da enzima deficiente destacando as GAGs
acumuladas em cada uma delas.

O que são?

Mucopolissacaridoses (MPS) são doenças metabólicas causadas por erro inato do

metabolismo. Estes erros levam à formação inadequada de enzimas, substâncias fundamentais
para diversos processos químicos em nosso organismo. As enzimas que não funcionam
adequadamente nas são encontradas nos lisossomos (estrutura que funciona como uma usina
de reciclagem nas células).
No paciente com MPS, os lisossomos não conseguem cumprir corretamente sua função, que é
digerir grandes moléculas para serem utilizadas ou reutilizadas. No caso desta doença, tais
moléculas mal digeridas são os Glicosaminoglicanos (GAGs), responsáveis pela lubrificação e
união entre os tecidos. Daí uma consistência mucoide, viscosa.
Tais partículas (GAGs) se acumulam no lisossomo, fazendo as células crescerem. Outra parte é
eliminada pela urina. Com isso ocorre o acumulo em órgãos como a pele, o fígado e o baço.
Portanto, as MPS são também consideradas doenças de depósito lisossômico.
 A Mucopolissacaridose Tipo I é causada por uma deficiência na enzima alfa-L-
Iduronidase. Local:4p16.3
A forma mais grave é conhecida como Doença de Hurler e se manifesta logo
nos primeiros meses de vida. O paciente apresenta anomalias ósseas e atraso no
desenvolvimento psicomotor. Também são sintomas o aumento do volume da língua,
a perda auditiva e a opacidade da córnea. Problemas respiratórios e cardíacos estão
relacionados.
A Doença de Scheie é a forma menos grave na MPS do tipo I e surge a partir do
quinto ano de vida. O paciente apresenta estatura normal e o desenvolvimento
psicomotor não é prejudicado.
Existe um desenvolvimento intermediário, conhecido como Doença (ou
síndrome) de Hurler/Scheie. Nestes casos, a maioria dos sintomas de Hurler são
diagnosticados, mas aparecem de forma mais tardia e lenta.
O tratamento das MPS de tipo I envolve Terapia de Reposição Enzimática, que
pode possibilitar melhoras no quadro pulmonar e das articulações. O transplante de
medula óssea pode ser indicado para alguns casos, pois envolve riscos.
A Síndrome de Hunter, ou MPS II, mutação do gene que codifica a enzima
iduronate sulfatasa, localizado no braço longo do cromossomo X (Xq27-28). Trata-se
de uma doença hereditária de caráter recessivo ligado ao cromossomo X. Com isso,
afeta majoritariamente os homens, que herdam tal característica da mãe portadora.
Entre os principais sintomas da Síndrome de Hunter podem ser identificados:
macrocefalia, aumento do abdome, perda auditiva, espessamento das válvulas
cardíacas, distúrbios respiratórios, dificuldade motora e, em alguns casos, problemas
de desenvolvimento psicomotor.
A Síndrome de Sanfillipo(III) está ligada a 4 mutações diferentes(A-17q25/B-
17q21/C-8/D-12q14 e por consequência à ausência de enzimas específicas, com
pequenas diferenças entre elas. Ainda assim existem quatro subtipos da síndrome (A,
B, C e D). O quadro clínico dos pacientes é muito semelhante em todas elas.
Na Síndrome de Sanfillipo, as alterações físicas costumam ser mais brandas em
relação às apresentadas nas outras MPS. No entanto, há o diagnóstico de retardo
mental progressivo, alterações no caminhar e na fala e alterações comportamentais.
Muitas vezes o diagnostico é bem demorado, exatamente devido a menos
características físicas e maior predomínio das alterações neurológicas, sendo muitos
pacientes acompanhados com o diagnostico de autismo ou retardo mental de causa
indeterminada. Também são sintomas: infecções respiratórias, coriza crônica,
dificuldades intestinais e dentes cariados.
A MPS IV, ou Síndrome de Morquio, as enzimas alteradas são enzima N-
cetilgalactosamina 6-sulfatase ou galactose 6-sulfatase. A doença manifesta-se nos
primeiros anos de vida e causa diversas alterações ósseas nos pacientes. Existem dois
tipos da síndrome (A e B), cujas diferenças estão relacionadas a enzimas ligadas ao
desenvolvimento de cartilagens e da córnea.
 Ao contrário de outras MPS, a Síndrome de Morquio não interfere no sistema
nervoso central – não causando, portanto, alterações intelectuais nos pacientes.
Baixa estatura, alterações na coluna vertebral, no quadril, nos punhos, no tórax
e nas costelas estão entre os principais sintomas de Morquio. Uma complicação
importante desta síndrome é a tetraplegia, causada compressão medular e danos à
medula cervical. O médico deve monitorar constantemente esse risco.
Dificuldades respiratórias por conta de problemas na caixa torácica também
exigem cuidados. Quanto à córnea, a opacidade dos olhos é outro problema comum
da MPS IV, causando dificuldades na visão. Problemas dentários também estão
relacionados.
O tratamento deve incluir uma equipe multidisciplinar a fim de amenizar o
desconforto causado pelos sintomas. Há otimismo em relação ao desenvolvimento de
uma Terapia de Reposição Enzimática, com alguns estudos ainda em andamento e
uma terapia especifica recentemente aprovada para este grupo de pacientes (2014 nos
EUA e0 Europa).
A MPS VI é uma doença autossômica recessiva, que envolve mutação e funcionamento
anormal da enzima hidrolase lisossômica N-acetilgalactosamina 4- sulfatase, conhecida
como arilsulfatase B (ARSB), codificada pelo gene ARSB, localizado no cromossomo
5q13-145. Essa deficiência enzimática acarreta em acúmulo de metabólitos
parcialmente degradados de Dermatan sulfato e Condroitin sulfato nos tecidos. O
Dermatan sulfato tem um papel importante na estrutura corporal, especialmente na
pele, nos tendões, nos vasos sanguíneos, nas vias aéreas e no coração, seu acúmulo
nas células e tecidos, resulta em alterações clínicas. O Condroitin sulfato não é
excretado na urina, pois é degradado pela hialuronidase, sendo apenas o Dermatan
sulfato encontrado em excesso na urina dos pacientes com MPS VI . Os pacientes
podem apresentar diversos fenótipos clínicos desde formas severas que aparecem
antes dos dois anos de vida com rápida progressão e, formas leves em que a doença é
diagnosticada na adolescência ou na vida adulta com características pouco marcantes.
Anormalidades cardíacas são comuns, sendo importante causa de morbidade e
mortalidade. São frequentes, insuficiência valvar, hipertrofia cardíaca, hipertensão
pulmonar e estreitamento das artérias coronárias e, consequentemente insuficiência
cardíaca congestiva 1

A Síndrome de Sly ou mucopolissacaridose tipo VII, foi descrita pela primeira vez em
1973, pelo Dr. William Sly. É uma doença extremamente rara, caracterizada pela
deficiência da enzima lisossomal, beta- D- glucuronidase, levando ao acúmulo de
glicosaminoglicanas (GAGs) como: sulfato de dermatan e sulfato de heparan. O gene
que está envolvido na doença é o GUSB, localizado no cromossomo 7q11.21, que é
responsável por fornecer instruções para produzir a enzima \u3b2-glucuronidase, que
está envolvida no processo de degradação de moléculas grandes de açúcar, as
glicosaminoglicanas. Nesse gene, ocorrem mais de 45 mutações diferentes, que
reduzem ou eliminam completamente a função da \u3b2-glucuronidase, levando ao
acúmulo de GAGs dentro das células, especificamente dentro dos lisossomos.

A Síndrome de Sly pode ser dividida em três formas: forma fetal- neonatal, forma
grave e forma leve.
- Forma neonatal grave: pode causar óbito do feto; presença de inchaço generalizado
no recém-nascido; alterações ósseas comprometendo vértebras e ossos longos;
aumento do fígado e baço; opacidade das córneas.

- Forma intermédia clássica: os sintomas podem ter início nos primeiros meses de vida
com hérnia umbilical e inguinal, aumento do perímetro do crânio (macrocefalia) e
deformidade do tórax. A partir de 2 - 3 anos de vida outras características tornam-se
mais evidentes, como: desaceleração do crescimento levando à baixa estatura; parada
de crescimento entre 6-8 anos de idade; aumento de pelos (hirsutismo); perda
auditiva; aumento do volume da língua (macroglossia); dificuldade respiratória; doença
cardíaca (valvular e coronariana); diarréia crônica; aumento do fígado
(hepatomegalia); aumento do baço (esplenomegalia); alterações nos ossos (disostose
múltipla) com progressivas deformidades e dificuldades de movimentos; alterações no
formato da coluna vertebral; limitação progressiva de todas as articulações;
comprometimento da inervação das mãos por enrijecimento do túnel por onde
passam esses nervos (chamada de síndrome do túnel do carpo); aumento dos locais de
inserção dos dentes (hipertrofia dos alvéolos dentários) e da gengiva, dentes pequenos
(pode haver atraso no nascimento dos dentes) e retardo mental leve a moderado. O
depósito em face continua durante toda a vida, o que vai transformando mais ainda o
aspecto (como se houvesse um inchaço), com lábios grossos, aumento e depressão da
raiz do nariz.

- Forma leve: manifestação tardia dos sintomas clínicos, inteligência normal e

problemas físicos muito leves e de pouca progressão.

A Síndrome de Sly, é a forma menos comum das Mucopolissacaridoses. Estima-se que

existam, entre 100 a 200 casos descritos no mundo.