Trabalho de citologia - Mal de Pompe

Alunos: Alana Lira Pinheiro de Carvalho; Ana Larissa Gonçalves Pereira; Bruno
Andrade de Moraes; Cicera Ingridi Alves Barbosa; Luan Câmara de Andrade
Viana; Pedro Gomes de Maia; Pedro Melo Cordeiro de Freitas.

1. Como é caracterizado o Mal de Pompe?

O Mal de Pompe, também chamado de Doença de Pompe, é um distúrbio

neuromuscular autossômico, recessivo e debilitante, normalmente sendo fatal.
Ele é causado pela deficiência, surgida por variações no gene GAA, de
α-glucosidase do ácido lisossomal (GAA) e gera um acúmulo de glicogênio em
certos órgãos e tecidos, principalmente nos músculos, ocasionando fraqueza
muscular e perdas funcionais.

2. Descreva os passos que envolvem a formação da proteína até sua saída

pelo Complexo de Golgi.

A síntese proteica inicia no núcleo com o processo de transcrição dos genes do

DNA, que vão codificar proteínas, em RNA mensageiro. No caso da alfa
glicosidase ácida, seu gene é o GAA e se localiza no cromossomo 17.
Esse RNA mensageiro, então, vai em direção aos ribossomos para sofrer o
processo de tradução, que pode ser dividido em 3 etapas:
1- Fase de iniciação: Inicialmente, a subunidade menor do ribossomo se associa a
um códon do RNA mensageiro e consequentemente, a um aminoácido
específico trazido pelo RNA transportador. Assim, se desloca pela molécula de
RNAm até encontrar o códon de início. Em seguida, a subunidade maior é
acoplada, completando o complexo de início da tradução e iniciando a síntese da
cadeia polipeptídica.
2- Fase de alongamento: O ribossomo começa a se deslocar pelo RNA
mensageiro no sentido 5'→3', traduzindo os códons aos seus aminoácidos
específicos provenientes do RNA transportador, sendo esses aminoácidos
agrupados para formar a cadeia. Durante esse deslocamento, outros ribossomos
podem se ligar ao RNA mensageiro, formando polirribossomos.
3- Fase de término: O ribossomo encontra o códon de parada e libera a proteína.
Essas proteínas podem ser produzidas tanto em ribossomos livres, quanto em
ribossomos do retículo endoplasmático rugoso. Para ser modificada, a proteína é
levada, através de uma partícula de reconhecimento de sinal (PRS), às cisternas
do retículo rugoso, onde é reconhecida por receptores da membrana e será
segregada e modificada (clivagens, dobramentos, etc). Os destinos das proteínas
são vários, podendo ela ser secretada ao meio extracelular, incorporada às
membranas da célula ou posteriormente levada, através de uma vesícula de
transporte, à face cis do complexo de golgi. No golgi, será armazenada e sofrerá
as modificações pós traducionais finais, sendo empacotada em vesículas com
marcação de sinal específica ou não, que saem da face trans do Golgi. Em relação
à alfa-glicosidase ácida, ela sofre modificações pós-traducionais como clivagem
proteolítica, glicosilação e fosforilação em resíduos de manose no retículo
endoplasmático e no complexo de Golgi, sendo armazenada em vesículas com
sinal de marcação para se dirigirem aos lisossomos.

3. Em que provável momento deste caminho houve erro?

O Mal de Pompe é causado por uma mutação no gene GAA, responsável pela
produção da alfa glicosidase ácida, que se torna deficiente. A deficiência na
síntese dessa enzima provavelmente está relacionada aos processos de
modificação que ocorrem no retículo endoplasmático rugoso ou na finalização da
enzima no complexo de Golgi, envolvendo clivagem proteolítica, glicosilação e
fosforilação em resíduos de manose.

4. Porque o Mal de Pompe é reconhecido como uma forma de distrofia

muscular?

As distrofias musculares são doenças genéticas caracterizadas por fraqueza e

atrofia muscular, ocorrendo pela ausência ou formação inadequada de proteínas,
prejudicando as funções motoras. Dessa forma, o Mal de Pompe é reconhecido
como uma distrofia muscular pois é caracterizado pela deficiência na produção
da enzima alfa glicosidase ácida, o que prejudica a quebra do glicogênio nos
lisossomos. O acúmulo de glicogênio nas células musculares faz com que elas
não consigam produzir glicose a partir dele, o que afeta a produção de energia
para o músculo e acarreta na perda de sua função metabólica, gerando fraqueza
muscular progressiva.

5. Qual a importância da manose-6-fosfato no Mal de Pompe?

A enzima lisossômica alfa-1,4-glucosidase ácida está relacionada com a

degradação de polímeros de glicogênio dentro dos vacúolos celulares à medida
que catalisa a hidrólise das ligações alfa-1,4 e alfa-1,6 do glicogênio. Essa proteína é
sintetizada como uma forma de polipeptídeo precursor que é glicosilada e
fosforilada no retículo endoplasmático e aparelho de Golgi; e, posteriormente,
será transportada para os lisossomos por receptores de manose-6- fosfato. Ou
seja, a manose-6-fosfato auxilia no reconhecimento dessas enzimas pelo
lisossomo e, por conseguinte, auxiliam a sua atuação.

6. Como está a estrutura do glicogênio no órgão afetado?

À medida que a doença vai avançando e devido à progressiva acumulação de

glicogénio dentro dos lisossomas, estes vão expandindo-se, aumentando de
número e fundindo-se dando origem a estruturas de dimensão cada vez maior e
que interferem com a arquitetura normal da fibra muscular esquelética.
 7. Quais os órgãos acometidos pela doença? Porque eles aumentam de
volume?

Nos indivíduos acometidos pela doença de Pompe, o glicogênio tende a

acumular-se principalmente no miocárdio, no músculo esquelético, no músculo
liso do trato gastrointestinal, na bexiga e no fígado. Os órgãos que mais
comumente apresentam aumento de volume são o coração e o fígado: em
consequência da ausência ou insuficiência da alfa-glicosidase ácida, há um
acúmulo intralisossomal de glicogênio, o que resulta posteriormente em uma
infiltração glicogênica nos tecidos afetados. Com isso, discretos aumentos de
volume podem atingir órgãos como o coração, o fígado e até mesmo os rins.

8. A presença de uma enzima eficaz fará com que os indivíduos portadores

da doença voltem ao normal? Justifique.

Na maior parte dos casos, não permite, pois é provável que já tenha havido lesões
irreversíveis. É sempre importante iniciar o tratamento precocemente, a fim de
regredir com mais eficácia os sintomas e reduzir o risco de morte. Relatos da
literatura demonstram que o início precoce do tratamento pode resultar em
recuperação total dos sinais e sintomas, permitindo vida normal ao paciente.

9. Porque as drogas para o Mal de Pompe têm uma melhor resposta clínica
e biológica nos bebês?

Porque há uma relação entre o efeito do medicamento, a gravidade da doença e

o momento do tratamento. Com o início do tratamento na tenra idade, a
progressão dos sintomas é interrompida e os danos já causados são amenizados
ou revertidos, pois o Mal de Pompe não estará em seu estágio mais avançado e
severo. Ademais, independente da velocidade evolutiva de tal doença, as chances
do indivíduo ter uma melhor qualidade de vida cresce quanto mais precoce for o
diagnóstico. Assim, o uso do tratamento enzimático em bebês permite que eles
mantenham sinais cardíacos estáveis além de desenvolverem a capacidade de
andar.

10. Qual a probabilidade dos pais terem um outro filho portador e/ou doente?

Considerando o genótipo 50% de chance de ser portador.

Pai Mãe 25% de chance de ser doente.
Aa X Aa 75% de ser portador e/ou doente.
AA Aa Aa aa = cruzamentos possíveis.
 11. Construa a história genética desta família e explique porque o primeiro
filho não é doente.

Pai Mãe
Aa X Aa
AA Aa Aa aa = cruzamentos possíveis.
O primeiro filho pode possuir o
genótipo AA, não sendo portador do
gene para a doença de pompe, ou ele
pode ser Aa, sendo portador, mas não
expressa os sintomas.

12. Com os conhecimentos sobre uso de imagens, como diagnosticar

alterações em órgãos facilitando o diagnóstico de doença?

Especialmente, a doença de Pompe afeta o músculo estriado esquelético

cardíaco, ocasionando um aumento no tamanho do órgão e afeta, também, o
fígado, órgão responsável pela quebra de glicogênio, visto que, a doença é
caracterizada por ausência da enzima alfa glicosidase ácida, o glicogênio não
quebra e o fígado aumenta. Assim, o aumento do fígado e do coração, que pode
ser identificado através de métodos de diagnóstico por imagem, é um indicativo
que pode auxiliar os médicos a traçar hipóteses que tenham a doença de Pompe
como um possível diagnóstico.

13. Qual a importância da biópsia muscular no diagnóstico?

A biópsia muscular possui um papel complementar no diagnóstico da Doença de

Pompe e não é tão comum quanto outros testes, como a determinação da
atividade de GAA (alfa-glucosidase ácida) no sangue. Embora a biópsia possa
gerar falsos-negativos e exponha o paciente desnecessariamente, ela possui
grande valor na pesquisa médica sobre o Mal de Pompe e pode ser usada para
confirmar casos duvidosos. Por fim, é possível dizer que a biópsia muscular pode
tornar-se um melhor método de diagnóstico com uma melhor compreensão do
Mal de Pompe.

14. Sobre o ponto de vista da bioética, dê sua opinião sobre os aspectos

levantados no filme.

A partir do momento que o John Crowley encontra-se com Dr. Robert Stonehill, é
perceptível a necessidade de grandes montantes de capital para pôr em prática
as ideias do acadêmico. Tal característica aparece diversas vezes durante o filme
por meio das doações, das contribuições pessoais e das reuniões com as
empresas farmacêuticas, sendo o último relacionado a uma valorização do lucro
em detrimento da importância da vida humana (a base da bioética médica). Ao
desvalorizar a pessoa humana, atitudes que ferem os princípios de não
maleficência, de justiça e de autonomia (três dos princípios da ética biomédica)
podem ganhar respaldo, como a falta de pesquisa sobre doenças raras, pois não
gerará lucro às empresas farmacêuticas.

Por outro lado, há dois pontos de vista mostrados pelos executivos mostrados na
obra cinematográfica: a visão objetiva das situações e o pensamento utilitarista.
Mesmo elas aparecendo em determinados momentos como formas de
distanciar-se da realidade e de focar no ganho financeiro, foram ideais
importantes durante a história da bioética. Ademais, o utilitarismo até é utilizado
pelo John C. para convencer Stonehill a esforçar-se para por suas teorias em
prática, o que daria utilidade a elas e, por conseguinte, as tornaria de fato boas.
Por fim, vale dizer que a visão objetiva é necessária para a escolha de decisões
eticamente corretas.

Portanto, embora possuindo certas perspectivas válidas, as empresas, como são

mostradas no filme, vão de encontro com os princípios da ética biomédica.

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