ERROS INATOS DO METABOLISMO/ GENÉTICA BIOQUÍMICA

1) Elevação de fenilalanina, causada por mutação na fenilalanina hidroxilase, promove

quais alterações na rota metabólica que levam à hipopigmentação e retardo mental?
2) É adequada a isenção da fenilalanina na dieta?
3) Há outras formas de tratamento?
4) No caso de mães fenilcetonúricas, há risco para o feto?
5) Teste do pezinho é a única maneira de diagnóstico?

1) Qual a correlação entre o defeito genético em um receptor de LDL (gene LDLR) e o

metabolismo do colesterol?
2) Para que o indivíduo manifeste a doença, é suficiente que um dos pais transmita o
alelo mutado? Neste, qual seria o risco?
3) Sabendo que o colesterol alimentar exerce pouca influência sobre a concentração
plasmática, opor que prescrever a dieta?
4) Por que o paciente fez teste ergométrico?
5) Como seria o diagnóstico genético?

Em geral, doenças genéticas e hereditárias. São doenças raras, mas juntas, correspondem a
10% das doenças genéticas diagnosticadas

As mais comuns, especialmente no Brasil, fenilcetonúria e hipercolesterolemia familiar.

Mutação fenilalanina hidroxilase – catalisa conversão de fenilalanina em tirosina, a qual é

importante p/ a produção de melanina. Há um aumento nos níveis de fenilalanina e baixa de
tirosina. A tirosina também é impostante p/ a produção de catecolaminas (epinefrina,
serotonina...) – deficiência neurotransmissores.

Sobstrato aumentado – rota metabólica de de escape. No caso, produz componentes

neurotóxicos. Ác fenilpirúvico.

Fenilalanina é um aminoácido essencial, e não serve exclusivamente para a produção de

tirosina. Como é importante p/ outras vias, deve ser uma dieta POBRE em fenilalanina (e não,
isenta). É uma dieta bastante restritiva.

Não há outras formas de tratamento além da dieta, que deve ser bastante monitorada até os 7
anos.

Isso, principalmente se a mulher quiser engravidar. Durante a fase de gestação, é muito

importante a dieta. Pode haver excesso de fenilalanina na circulação materna. 92% sem dieta,
má formação cerebral do feto. Pode haver má formação dos órgãos, até abortos espontâneos.

Há suplemento de aporte proteico isento de fenilalanina. Mas é MUITO caro.

Ideal: diagnóstico no teste do pezinho. Se não: ideal até os 6 meses (quando começa a se
alimentar com outras coisas além do leite materno)
Teste da fralda (reagente nas fezes) – não é indicado até a 5ª semana, pois os níveis de
fenilalanina seriam muito baixos. Só identifica quando os níveis estão muito altos (não é o
ideal).

Xantoma – depósito excessivo de lipídeos – sintoma principal da hipercolesterolemia familiar –

colesterol se acumula nas articulações.

Alguns pacientes – arcos córneos: a córnea fica deformada

A forma mais comum é autossômica dominante, cujo efeito da dose é importante (homo ou
heterozigotos)

Heterozigotos podem ser muito comuns.

Alguns apresentam manifestações mais tardias.

Forma mais comum: mutação no receptor do LDL – prejudica a endocitose do colesterol – que
fica disponível na circulação. Quadro de arteriosclerose: oxidação da gordura, que recruta
processos inflamatórios, formando ateromas.

Risco de 50%.

Dieta:

 Ainda não há nada concreto falando que não há influencia. Mas os ácidos graxos
presentes na dieta com muita gordura parecem influenciar
 Dieta – perda de peso – diminuição do risco

Teste p/ avaliar comprometimento cardiovascular.

Diagnóstico – baseado no sequenciamento do gene do receptor. Há vários tipos de mutações

no gene (saber qual a mutação)

É importante pesquisar familiares de 1º grau p/ aconselhamento genético

DEFINIÇÃO

Doenças determinadas geneticamente, causadas por um defeito enzimático específico que

leva ao bloqueio de uma rota metabólica.

CONSEQUÊNCIAS

1) Acumulo de substrato da enzima deficiente

2) A deficiência do produto da reação enzima-substrato
3) Desvio do substrato p/ uma rota alternativa

PREVALÊNCIA DOS EIM

  Cerca de 350 a 500 doenças
 Cada uma e considerada isoladamente rara, mas em conjunto, 10%
 Geralmente, um bebê com eim em cada 1000 nascidos (?)

CARACT

 Quase sempre recessivas (heterozigotos – 50% da função enzimática – clinicamente

normais)
 Acúmulo de substrato, deficiência do produto, acúmulo em rotas alternativas
 Substratos difusíveis x macromoléculas
 Quando eim tem substrato moléc pequena – se distribui p/ todo organismo por
difusão e transporte
 Moléc grnade – restrita
 Perda da atividade de múltiplas enzimas
 Varias enzimas diferentes podem ser dependentes de um mesmo cofator
 Deficiência de uma das subunidades que é comum a várias enzimas
 Deficiência de uma enzima que modifica outras enzimas (cascata metabólica)

CLASSIFICAÇÃO

1) Doenças que envolvem enzimas (hiperfenilalaninemias; armazenamento lisossômico;

galactosemia clássica)
2) Defeitos em proteínas receptoras
3) Defeitos de transporte (fibrose cística)
4) Defeitos em proteínas estruturais (DMD)*
5) Defeitos neurodegenerativos *

*apenas incluídos no Thompson

GALACTOSEMIA CLÁSSICA

 Distúrbio metabolismo de carboidrato (galactose) – mutação gene GALT

 Autossômica recessiva
 2 formas: clássica e a mais branda (variante Duarte). Por isso, o sequenciamento é
importante.
 Lactose quebrada em galactose e glicose. Galactosemia clássica: tipo I (mais comum) e
tipo II
 Aumento do substrato de galacotse (que não se transforma em glicose)
 Galactilol (?) – acúmulo no cristalino (catarata) e em outros órgãos. É um álcool.
 Até o parto, a mãe metaboliza a galactose
 Lesões hepáticas, cerebrais....
 Dosagem da enzima GAL-1-P no sangue (triagem neonatal)

FENILCETONÚRIA

 Ausência ou diminuição da enzima FAH (fenilalanina hidroxilase)

  Autossômica recessiva
 Cerca de 700 mutações diferentes descritas


Terminar

Doenças de armazenamento lisossômico – mutações nas hidrolases ácidas. S/ digestão

lisossomal – acúmulo de substrato – não consegue sair do lisossomo – ele aumenta de
tamanho, ocorrendo lise lisossomal – libera substrato no citoplasma

Aumento do volume celular e dos órgãos

Neurodegeneração pela liberação de substratos no substrato das céls

Incapacidade de degradar o

Enzima ubíqua – presente em diferentes tipos celulares

Enzima é mais produzida nos neurônios

Mutação da subunidade alfa – Tay-Sachs

Nos outros componentes – outras doenças

Mutação de inserção de 4 nucleotídeos (erro de matriz de leitura) – TATC

Baixa expectativa de vida

Exame de fundo de olho – mácula vermelho cereja na retina observável – dada pela coroide.
Retina fica mais opaca e transparente, sendo possível ver o vermelho

Alguns indicam transplante de medula óssea, mas tem baixa taxa de sucesso. Se sim, apenas
prolonga a expectativa de vida

Único tratamento que seria possível é a terapia gênica (administração de um gene para curar
uma doença). Problema: a não segurança da técnica (a sequência deve ser intercalada no local
correto, sem inversões. Não há garantia de que isso ocorra com as técnicas atuais,
possibilitando o surgimento de outra doença).

Testa-se hoje, no Brasil, p/ fibrose cística. Mas, é muito caro e a taxa de sucesso é muito baixa.