Revista Paraense de Medicina V.

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ERROS INATOS DO METABOLISMO: REVISO DE LITERATURA
1
INBORN ERRORS OF METABOLISM: LITERATURE REVIEW
Antonette Souto EL HUSNY
2
e Milena Coelho FERNANDES-CALDATO
3
RESUMO
Objetivo: estudo de reviso sobre Erros Inatos do Metabolismo (EIM). Mtodo: realizado por levantamento de
dados nas bases MEDLINE e LILACS. Concluses: compreendem alteraes enzimticas de origem gentica
responsveis por manifestaes metablicas em que h falha de sntese, degradao, armazenamento ou
transporte de molculas no organismo. Os Erros Inatos do Metabolismo so clssicos distrbios genticos,
tornando-se importante conhec-los para um bom aconselhamento familiar que inclua, principalmente, o
prognstico do paciente e o risco de recorrncia da doena.
DESCRITORES: erros inatos do metabolismo, doenas metablicas hereditrias.
INTRODUO
Os erros inatos do metabolismo (EIM) so
distrbios de natureza gentica que geralmente
correspondem a um defeito enzimtico capaz de
acarretar a interrupo de uma via metablica.
1,2,3,4
Ocasionam, portanto, alguma falha de sntese,
degradao, armazenamento ou transporte de molculas
no organismo.
Tais erros do metabolismo so considerados a
causa das Doenas Metablicas Hereditrias (DMH)
em que a ausncia de um produto esperado, acmulo
de substrato da etapa anterior a interrompida ou o
surgimento de uma rota metablica alternativa podem
levar ao comprometimento dos processos celulares.
1,3
Esse grupo de doenas representa cerca de 10%
de todas as doenas genticas.
1,3
E ainda hoje, so tidos
por muitos profissionais como casos extremamente raros
de se deparar durante a prtica clnica sendo, muitas
vezes, a ltima hiptese diagnstica.
5,6,7
Em grande parte, so doenas que afetam todo o
organismo e podem se manifestar em qualquer faixa
etria, fazendo com que mdicos de diferentes
especialidades devam atentar aos sinais e sintomas de
um erro metablico em qualquer paciente que,
porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados.
1,5
A incidncia isolada de cada uma das doenas
metablicas pequena, at porque tratam-se de doenas
que, em geral, tm herana autossmica recessiva. No
entanto, se forem contabilizados os dados dos cerca de
1
Trabalho realizado pelo Departamento de Patologia da Universidade do Estado do Par
2
Graduanda do Curso de Medicina da Universidade do Estado do Par. Monitora da disciplina de Gentica.
3
Mdica endocrinologista. Doutora em Medicina. Professora

de Gentica da Universidade do Estado do Par.
500 distrbios conhecidos,
1,3,8
a freqncia se torna mais
expressiva, de aproximadamente 1/5000 nascidos
vivos.
3,5,6
Deve ser considerado que os nmeros baixos
podem representar, no s a raridade dos distrbios,
como, tambm, a subestimao de seu diagnstico.
No Brasil, estima-se a prevalncia isolada de
algumas doenas, como da fenilcetonria, variando
entre 1:12000 e 1:15000, da Doena da Urina de
Xarope de Bordo com prevalncia de 1:43000 e da
Deficincia de Biotinidase com 1:125000 recm
nascidos vivos.
5,9,10
HISTRIA
Os estudos sobre os EIM iniciaram-se na primeira
dcada do sculo XX quando Archibald Garrod
descreveu a alcaptonria. Em seu clssico artigo eram
destacados os aspectos genticos da doena que foi uma
das primeiras alteraes para a qual a herana
mendeliana recessiva foi proposta. Ao tratar da
individualidade qumica, estava dando incio gentica
bioqumica.
3,11
A Garrod deve-se o termo consagrado Erros
Inatos do Metabolismo-, ttulo de seu livro, publicado
em 1909, no qual descrevia alm da alcaptonria, outras
doenas metablicas como o albinismo, porfiria e
pentosria.
3
vlido ressaltar que a relao entre os aspectos
bioqumicos e genticos puderam ser melhor
esclarecidos apenas em 1941, quando Beadle et al.
ATUALIZAO/REVISO
Recebido em 23.01.2006 - Aprovado em 17.05.2006
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propuseram a hiptese um gene - uma enzima,
considerando que todos os processos bioqumicos do
organismo ocorrem sob controle gnico e, portanto,
mutaes gnicas levariam a rotas bioqumicas
deficientes.
3
Desde a segunda edio do livro Erros Inatos do
Metabolismo, em 1923, quando se incluam no grupo
apenas seis doenas metablicas hereditrias, at o ano
de 1950, o avano no conhecimento sobre estes
distrbios foi lento. A situao se transformou a partir
dessa dcada com o desenvolvimento de novas tcnicas
laboratoriais, como a cromatografia e eletroforese de
protenas. Alm disso, a tecnologia do DNA possibilitou
a deteco das causas moleculares dos erros inatos.
2
Nos dias atuais, admite-se a existncia de mais
de 500 doenas metablicas hereditrias, s quais se
juntam novas descobertas, progressivamente.
CLASSIFICAO
Tratando-se de alteraes metablicas bastante
distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuem
diversas classificaes. No entanto, conveniente
descrever aquela estabelecida por Saudubray e
Charpentier (1995)
1
por se apresentar mais didtica e
de maior aplicao clnica.
De acordo com essa classificao, os EIM
dividem-se em duas categorias: a Categoria 1, engloba
as alteraes que afetam um nico sistema orgnico ou
apenas um rgo, como o sistema imunolgico e os
fatores de coagulao ou tbulos renais e eritrcitos; a
Categoria 2, abrange um grupo de doenas cujo defeito
bioqumico compromete uma via metablica comum a
diversos rgos, como as doenas lisossomais, ou restrito
a um rgo apenas, porm com manifestaes humorais
e sistmicas, como a hiperamonemia nos defeitos do
ciclo da uria.
Dessa forma, as doenas da Categoria 2
apresentam enorme diversidade clnica e acarretam
grande dificuldade diagnstica, diferenciando-se, ainda,
neste aspecto das doenas da Categoria 1 nas quais os
sintomas so uniformes e, portanto, o diagnstico
facilitado.
Respeitando a grande variabilidade de alteraes
da Categoria 2, as doenas metablicas hereditrias que
a compem so divididas em trs diferentes grupos
conforme suas caractersticas fisiopatolgicas e fentipo
clnico:
3,5,6,12
Grupo I: Distrbios de sntese ou catabolismo de
molculas complexas;
Grupo II: Erros inatos do metabolismo
intermedirio que culminam em intoxicao
aguda ou crnica;
Grupo III: Deficincia na produo ou utilizao
de energia.
Entre os distrbios de sntese ou catabolismo de
molculas complexas esto as doenas lisossomiais, que
so as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, assim
como as doenas peroxissomiais.
5,6
Os distrbios do grupo I apresentam sintomas
permanentes que tendem a acentuar com o passar do
tempo, como facies grosseira, dismorfias,
visceromegalias, neurodegenerao, entre outros,
respeitando a localizao do acmulo.
2,5,6
As doenas metablicas enquadradas no grupo II
compreendem as aminoacidopatias, os defeitos dos
cidos orgnicos e do ciclo da uria e as intolerncias
aos acares. Caracterizam-se por apresentarem
intervalos livres de sintomas e relao evidente com o
aporte alimentar. As manifestaes levam, de maneira
geral, intoxicao aguda e recorrente ou crnica e
progressiva.
3,6,2
O grupo III inclui doenas cuja clnica
decorrente de alteraes de produo e consumo
energticos. Em sua maioria, so provenientes de
distrbios do fgado, miocrdio, msculo e crebro.
Manifestam-se, comumente, atravs de hipoglicemia,
hipotonia generalizada, miopatia, insuficincia cardaca,
retardo de crescimento e at morte sbita, entre outros
sintomas. Exemplos desse grupo so as glicogenoses,
hiperlacticemias congnitas, doenas mitocondriais da
cadeia respiratria e defeitos na oxidao de cidos
graxos.
3,5,6
MANIFESTAES CLNICAS
As crianas portadoras de muitos EIM, como
aqueles de manifestao aguda, parecem perfeitamente
normais ao nascimento. Em geral, os sintomas aparecem
quando h alterao, por fatores exgenos, do equilbrio
bioqumico mantido at o momento pela criana.
7,13
O diagnstico clnico correto das DMH
dificultado pelo enorme nmero de doenas de grande
complexidade, pela variedade de sintomas clnicos, alm
de serem consideradas, extremamente, raras pela
maioria dos profissionais.
3,5,6,7,3
Soma-se a tais dificuldades, uma apresentao
clnica bastante inespecfica, incluindo letargia, recusa
alimentar, ictercia, vmitos, diarria, visceromegalia,
retardo de crescimento, convulses e coma. Sintomas
que sugerem causas bem mais freqentes, a exemplo
das infecciosas, as quais dificultam ainda mais o
diagnstico quando associadas.
3,5,6,7
Entretanto, existem alguns critrios e sinais que
sem outra causa definida levam a pensar em uma
Doena Metablica Hereditria, quais sejam:
7,8
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Hipotonia, hipoglicemia, irritabilidade, acidose,
distrbio hidroeletroltico, entre outros j citados;
Crianas que, em associao aos citados acima,
apresentem odores peculiares ou dismorfias;
Perda de habilidades adquiridas anteriormente;
Histria de recorrncia familiar ou consanginidade
entre os pais.
A clnica que alia a histria da doena e um bom
exame fsico contribui, imensamente, para um
diagnstico preciso atravs da identificao de sinais
caractersticos de cada grupo de erros inatos do
metabolismo. capaz de conduzir para a realizao de
exames laboratoriais confirmatrios mais adequados,
para a teraputica precoce, quando esta j se encontra
desenvolvida, assim como para o importante
aconselhamento gentico.
2,3,5,8
Embora grande parte das DMH se apresentem
logo nos primeiros dias de vida, no se pode
desconsiderar as doenas do metabolismo que se
manifestam na idade adulta, seja pelos sinais que passam
despercebidos durante a infncia ou mesmo pelo curso
natural da doena.
3,5,6
A intolerncia frutose detectada no adulto
representa um bom exemplo. Foi descrita em paciente
que desenvolveu averso a doces durante a infncia e,
sem diagnstico, permaneceu sem sintomas por longo
perodo, at a infuso de uma soluo contendo frutose
na ocasio de uma cirurgia, quando evoluiu com grave
crise metablica.
4
Entre as DMH de manifestao em adultos esto
as doenas cujo diagnstico realizado na infncia e,
desde que acompanhado de tratamento adequado, os
pacientes atingem a idade adulta apenas com algumas
complicaes.
3
A fenilcetonria, por exemplo, tratada com dieta
pobre em fenilalanina importante mesmo na vida adulta
no que se refere aos benefcios sobre as funes
neuropsicolgicas do paciente
3
e, tambm, sade fetal
durante a gravidez de mulheres com
hiperfenilalaninemia
5
. A manuteno da dieta pela me
diminui a incidncia no feto de retardo mental,
microcefalia, defeitos congnitos do corao e retardo
de crescimento intra-uterino.
16
DIAGNSTICO LABORATORIAL
Diagnosticar, rapidamente, essencial para
impedir o agravamento e a irreversibilidade dos
sintomas, podendo representar a vida do paciente em
alguns casos.
7,6
Nesse contexto, vale destacar o papel
fundamental da triagem neonatal que possibilitou grande
avano no conhecimento e tratamento de DHM a partir
de sua deteco em fase pr-clnica, prevenindo o dano
neurolgico ou mesmo a morte que essas patologias
podem ocasionar.
9,7
A anlise clnica abrangente encaminhar aos
exames laboratoriais adequados que podem comear
com simples testes de urina. Esses testes no so
suficientes para o diagnstico, porm, direcionam a
suspeita para determinados tipos de EIM e devem ser
acompanhados de anlises sangneas que incluam
hemograma, gasometria venosa, sdio, potssio, cloro,
lactato, glicemia em jejum, amnia, transaminases
hepticas, colesterol, triglicerdeos, piruvato, clcio,
fsforo, uria, creatinina e cido rico.
3,5,8
A cromatografia de acares e de aminocidos
na urina e no sangue faz parte dos testes iniciais. A
simples observao da amostra e a percepo de odores
peculiares podem auxiliar muito.
5,8
A partir dos testes j citados e da suspeita clnica,
pode-se chegar bem prximo do diagnstico correto.
No entanto, s ser definitivo aps a determinao da
atividade enzimtica ou a identificao do defeito
molecular que so exames bem mais especializados e
nem sempre disponveis.
3,5,8
Portanto, juntar dados clnicos com o resultado
de testes indiretos, como a dosagem sangnea de
substncia acumulada, identificao de metablitos na
urina e visualizao de estruturas anormais em materiais
de bipsia uma sada para o incio de um tratamento
eficaz.
3
Ainda nos casos de evoluo dramtica,
importante coletar material de anlise antes do bito
para fins diagnsticos e para o posterior aconselhamento
gentico da famlia.
8
TRATAMENTO
A teraputica adequada das DMH depende muito
do erro inato do metabolismo responsvel pela doena
e da substncia acumulada que est levando ao
desequilbrio bioqumico.
5,18
Os procedimentos de emergncia incluem a
coleta de material para anlise laboratorial como j
descrito; o tratamento do desequilbrio metablico a
exemplo da desidratao, acidose, hipoglicemia e
distrbio eletroltico; a remoo de metablitos txicos
seja por transfuso sangnea ou estimulando a
excreo; a suspenso da ingesta de protenas e
carboidratos por cerca de 24 horas, mantendo nutrio
parenteral, e, quando possvel, a suplementao com
co-fatores que podem aumentar a atividade da enzima
residual.
5,7
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Com a manifestao aguda controlada, segue-se
para o controle permanente. Este pode relacionar-se
diretamente com a dieta. O tratamento atravs da dieta,
comumente, est direcionado para a reduo de
substrato acumulado, para a suplementao de um
produto, para a estimulao do bloqueio metablico com
co-fatores ou precursores enzimticos, ou ainda para a
desintoxicao por metablitos.
5,18
Outros procedimentos so utilizados em doenas
especficas com relativo sucesso, como o transplante
de medula ssea para alguns tipos de
mucopolissacaridoses, atenuando os sintomas de forma
significativa. A terapia de reposio enzimtica j vem
se tornando realidade eficaz para algumas doenas de
depsito lisossmico, como a doena de Gaucher, a
doena de Fabry e a mucopolissacaridose I, e, somada
terapia gnica, representa grande esperana para que
se altere, radicalmente, o prognstico de muitos
pacientes portadores de Doenas Metablicas
Hereditrias.
5,8
CONCLUSO
Considerando a complexidade e a enorme
quantidade de informaes acerca das DMH, este artigo
de reviso apenas introduz o tema para que o olhar sobre
este grupo de doenas, se torne mais amplo, o que de
fundamental importncia para a suspeita clnica e o
diagnstico precoce.
Os Erros Inatos do Metabolismo so clssicos
distrbios genticos, portanto, necessrio conhec-
los para o indispensvel aconselhamento familiar que
compreenda, principalmente, o prognstico do paciente
e o risco de recorrncia da doena.
SUMMARY
INBORN ERRORS OF METABOLISM: LITERATURE REVIEW
Antonette Souto EL HUSNY e Milena Coelho FERNANDES-CALDATO
Objective: review article about Inborn Errors of Metabolism (IEM). Method: made by research from MEDLINE
and LILACS data base. Conclusion: they correspond to enzymatic alterations with genetic origin responsible for
metabolic manifestations in which there is an error in the synthesis, degradation, storage or transportation of
molecules in the organism. IEM are classic genetic disorders, therefore it is very important to know them for a
good genetic counseling.
KEYWORDS: inborn errors of metabolism, inherited metabolic disease.
REFERNCIAS
1 - ARAUJO APQC. Psychiatric features of metabolic disorders. Rev Psiq Clin.2004; 31(6),: 285-9.
2 - SAINZ CM, MUOZ CZ, MONTEAGUDO AGQ. Errores innatos del metabolismo. Enfermedades lisosomales. Rev Cubana
Pediatr 2002; 74(1): 68-76.
3 - SOUZA ICN. Triagem urinria para erros inatos do metabolismo em crianas com atraso no desenvolvimento[Tese Mestrado].
So Paulo(SP): Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina; 2002.
4 - SILVA LCS, LAUANDE RO. Investigao de doenas metablicas atravs de triagem bioqumica na urina de pacientes, 2003.
Disponvel em: http://www.saudebrasilnet.com.br Acessado em 20 de janeiro de 2006.
5 - MARTINS AM. Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J/Rev Paul Med 1999; 117(6):251-65.
6 - MARTINS AM. Erros Inatos do Metabolismo: Abordagem Clnica, 2 ed. So Paulo, 2003.
7 - JARDIM LB, ASHTON-PROLLA P. Erros inatos do metabolismo em crianas agudamente enfermas: guia parar o seu diagnstico
e manejo. J Pediatr 1996; 72(2): 63-70.
8 - SANSEVERINO MTV, WAJNER M, GIUGLIANI R. Aplicao de um protocolo clnico-laboratorial para identificao de erros
inatos do metabolismo em crianas gravemente enfermas. J Pediatr 2000; 76(5): 375-82.
9 - SOUZA CFM, SCHWARTZ IV, GIUGLIANI R. Triagem neonatal de distrbios metablicos. Cincia &Sade Coletiva 2002;
7(1):129-37.
10 - PINTO ALR, RAYMOND KM, BRUCK I, ANTONIUK AS. Neonatal screening for biotinidase deficiency. Rev Sade Pblica
1998; 32(2): 148-52.
11 - GARROD AE. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 1902; 2: 1616-20.
12 - SAUDUBRAY JM, CHARPENTIER C. Clinical phenotypes: diagnosis/algorithms. In: Scriver CR, Beaudet L, Sly WS, Valle D.
The metabolic and molecular bases of Inherited Disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill Inc; 1995. p.327-400. Apud MARTINS
AM. Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J/Rev Paul Med 1999; 117(6):251-65.
13 - FUMERO RA. Enfermedades heredometablicas y embarazo. Rev Cubana Obstet Ginecol 2003; 29(2).
14 - BURTON BK, Inborn Errors of Metabolism in Infancy: A Guide to Diagnosis. Pediatrics 1998; 102(6): 69-77.
15 - LAMEIRE N, MUSSCHE M, BAELE G et al. Hereditary fructose intolerance: a difficult diagnosis in the adult. Am J Med 1978;
65:416-23. Apud MARTINS AM. Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J/Rev Paul Med 1999;
117(6):251-65.
Revista Paraense de Medicina V.20 (2) abril - junho 2006 45
16 - CLARKE JTR. The maternal phenyliketonuria Project: a summary of progress and challenges for the future. Pediatrics2003;
112(6): 1584-7.
17 - FUMERO RA, Son los errors congnitos del metabolismo causa prevenible de muerte sbita? Rev Cubana Pediatr 2004; 76(1).
18 - CORNEJO V. Dietoterapia en errores innatos del metabolismo. Rev Chil Nutr 2004; 31(1):18-24.
19 - Genzyme do Brasil. Mucopolissacaridose I - uma doena de depsito lisossmico multissistmica complexa. Disponvel em: http:/
/www.genzyme.com.br - Acessado em 07 de fevereiro de 2006.
Endereo para correspondncia:
Antonette Souto El Husny
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66063 000 So Braz Belm-PA
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