DBM/CCEN/UFPb – Genética e Evolução (Nutrição)

12. Estudo Dirigido: Genética de Populações novo

01. A expressão da maioria dos erros inatos do metabolismo (EIM) requer a presença de dois genes mutantes
idênticos (alelos) num paciente afetado, cada um vindo de um progenitor portador (heterozigoto) – herança
autossômica recessiva. Em contraste com a relativa raridade de um EIM, portadores do alelo mutante são
bastante comuns na população. Como exemplo, cerca de 2% da população serão portadores se a freqüência de
afetados for 0,01% (1/10000). Pacientes afetados com um dado EIM apresentam baixa atividade da enzima
envolvida; indivíduos normais tem cerca de 100% de atividade e portadores cerca de 50%, suficiente em muitas
situações, para uma boa saúde. Entretanto, sob condições de crescimento, estresse, parasitismo ou desnutrição,
50% de atividade enzimática pode não ser suficiente e anormalidades específicas relacionadas à natureza da
enzima podem surgir. Assim, como hipótese, heterozigotos para uma rara dependência de vitamina, iriam mais
dela necessitar do que os indivíduos normais homozigotos.(discutir as frases grifadas)

02. As manifestações clínicas da hemocromatose primária são causadas pelo efeito tóxico do excesso de ferro
acumulado em diversos órgãos após anos de absorção aumentada. Indivíduos afetados são homozigotos para um
gene que facilita essa absorção. Esse estado homozigótico é comum e afeta ~1/600 a 1/1000 indivíduos nos Estados
Unidos e na Europa Ocidental, indicando que ~7% da população são de heterozigotos. O desabrochar das condições
clínicas – danos ao fígado e coração, artrite, diabetes e descoloração da pele – só ocorre após anos de absorção
aumentada de ferro e é mais comum nos homens, já que as mulheres podem eliminar algum excesso de ferro na
menstruação. Freqüentes sintomas não específicos sempre se manifestam por fraqueza e fadiga. O tratamento
(remoção do excesso de ferro) é relativamente simples. Como a condição é herdada como um traço recessivo, 25% da
irmandade de um afetado também serão homozigotos e poderão estar num estágio precoce da doença.
Já que a deficiência de ferro é comum na população como um todo, suplementação de farinhas com ferro tem sido
recomendada e é praticada na Suécia. O início das manifestações clínicas de hemocromatose em homozigotos poderia
então ser precipitado. No entanto, já que o número de pessoas homozigotas é, se tanto, 1/500, alguns observadores
entendem que os possíveis méritos da suplementação de ferro beneficia uma fração muito grande da população e sobrepuja
os efeitos danosos do ferro para os homozigotos. Um ponto crucial diz respeito à absorção de ferro nos heterozigotos (1 em
cada 10 pessoas). Embora o acúmulo de ferro no fígado esteja algo aumentado em homens heterozigotos quando atingem a
idade avançada, não há evidências de que eles estejam em risco das manifestações clínicas.
Então, para uma política de suplementação alimentar, deve-se balancear os danos para os ocasionais homozigotos
para a hemocromatose com os benefícios da redução da freqüência de deficiente de ferro, que é comum
particularmente na camada da população com baixas condições socioeconômicas e que tem efeitos deletérios na
saúde. De qualquer forma, esse tipo de cálculo é um bom exemplo do tipo de problema que a variação genética
relacionada à nutrição faz emergir.

03) O polimorfismo C677T do gene Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR) resulta na diminuição de sua atividade
enzimática. Em um estudo desenvolvido no Laboratório Sabin de Análises Clínicas (Brasília, DF), foram recuperados os
exames de 70 indivíduos que realizaram a detecção da mutação MTHFR C677T. As frequências genotípicas foram
CC 0,30, CT 0,52 e TT 0,17. Essas frequências são consistentes com uma população em equilíbrio? Demonstre.

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04. Todos os humanos (na verdade todos os mamíferos), após o nascimento são capazes de degradar o principal
constituinte do leite, a lactose, em glicose e galactose com a enzima intestinal lactase. Na maioria da pessoas essa
habilidade em digerir a lactose desaparece após o desmame. Entretanto, alguns indivíduos (“lactase persistentes”
ou “tolerantes”) não perdem essa capacidade já que permanece a atividade da lactase intestinal. Já foi demonstrado
que essa persistência é controlada por um locus gênico que em homozigose (L L ) ou em herozigose (Ll) previne o
declínio pós desmame da atividade da lactase. Indivíduos que não digerem a lactose pós o desmame (‘lactase não-
persistentes” ou “intolerantes”) são homozigotos (l l ) e essa é a condição usual para a maioria dos membros da
maioria das populações do mundo (?). Absorção ou malabsorção da lactose (em adultos) é então uma característica
inata. No entanto, doenças gastrintestinais, agudas ou crônicas, podem causar uma hipolactasia secundária mesmo em
indivíduos com persistência da lactase, mas a atividade enzimática retorna aos níveis normais cessada a doença. A
maioria das populações mundiais tem hipolactasia do tipo genético. Somente populações do centro e do noroeste da
Europa e de regiões da África, com uma longa história de consumo de leite, apresentam uma alta freqüência de
indivíduos com persistência da atividade da lactase. Presume-se que o gene para persistência tenha tido uma
vantagem seletiva nessas culturas de consumidores de leite e, ao longo das gerações, teve sua freqüência aumentada,
já que indivíduos capazes de absorver leite, quer enquanto crianças, quer quando adultos jovens, eram ou mais férteis
ou menos passíveis de situações letais (deixando mais descendentes – Seleção Natural). Sintomas em indivíduos que
não absorvem o leite ocorrem devido à decomposição por bactérias da lactose não digerida, causando abdômen
dilatado, diarréia, aumento do trânsito intestinal, flatulência e mesmo náuseas e vômitos em casos severos.
O alelo L é então uma mutação dominante e já foi constatado que a mudança no DNA é um polimorfismo de
nucleotídeo único (-13910 CT) que não estava no gene estrutural LCT (que codifica a enzima lactase), mas
dentro de uma sequencia intrônica no gene vizinho MCM6 (um gene regulador, que atuaria em cis aumentando a
ativação da transcrição do lócus promotor do gene estrutural LCT). Em populações com ascendência norte europeia
também foi encontrado o polimorfismo -22018 GA. Em três populações africanas (Tanzânia, Quênia e Sudão)
foram identificados 3 polimorfismos associados com a persistência da lactase: -14010 GC, -13915 TG e
-13907 CG, e em populações do Oriente Médio dois novos polimorfismos (como alelos compostos e
relacionados ao consumo de leite de camelo), o -13915 TG e o -3712 TC (este no exon 17 do gene MCM6).
Então, o polimorfirmo -13910 CT nã é um teste diagnostico apropriado para a lactase persistência em pessoas
com ascendência africana ou árabe.
A) Com relação ao polimorfismo de nucleotídeo único -13910 CT, um estudo realizado na UFRGS com 334
indivíduos, mostrou que 163 deles tinham o genótipo CC (163/334). Considerando a população em equilíbrio, qual
a frequência de indivíduos CT e TT?

B) Na Suécia 99% da população digere a lactose na idade adulta. Na China, por outro lado, apenas 1% da população
digere a lactose na idade adulta. Considerando as populações em equilíbrio, quais as freqüências genotípicas?

C) A intolerância à lactose é parte da vida de aproximadamente 64% dos brasileiros, mas a maioria nem sabe disso. É
o que diz o gastropediatra Mauro de Morais, da Universidade Federal de São Paulo. Já em uma região do norte da
Europa, aproximadamente 4% da população é intolerante. No entanto, em ambos os países, a freqüência de indivíduos
heterozigotos é a mesma. Explique (demonstre) a razão?

E ) Suponha uma hipotética população inicial (não em equilíbrio) constituída de 20% de indivíduos que não digerem a
lactose e 80% de indivíduos que digerem a lactose (hetozigotos). Quando essa população entrar em equilíbrio, qual
será a frequência genotípica? Quais as condições e qual o tempo necessário para a população entrar em equilíbrio?
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