Doenças Hereditárias

Metabólicas
Joana Guimarães
Biopatologia 2
Definição
• Doenças metabólicas congénitas que resultam da ausência ou anormalidade de
uma enzima ou cofator, levando à acumulação ou deficiência de um metabolito
especifico;

• Também designados de erros inatos do metabolismo;

• Autossómicas recessivas (dominantes ou ligado ao X);

• Causa de morbilidade/mortalidade significativa;

• Diagnóstico precoce é fundamental..... Rastreio (tem falsos + e -);

Introdução
• Doenças raras: 1: 100.000, mas em conjunto 1:800 a 2.500;
• Identificado pela primeira vez em 1902;
• Existem mais de 700 doenças identificadas;
• http://iembase.org/app
• http://www.metabolicdietapp.org/
• http://www.treatable-id.org

Carlos R Ferreira, Clara D M van Karnebeek. Inborn errors

of metabolismo. Handb Clin Neurol. 2019;162:449-481
Ezgu F. Inborn Errors of Metabolism. Adv Clin
Chem. 2016;73:195-250.
Classificação fisiopatológica

1. Defeitos nas vias metabólicas hereditárias resultando na acumulação de produtos tóxicos;

2. Defeitos na cadeia respiratória mitocondrial, resultando em deficiência energética;

3. Defeitos na síntese ou catabolismo de moléculas complexas;

Ayman W. El-Hattab. Inborn Errors of Metabolism. Perinatol. 2015

Jun;42(2):413-39,
Ezgu F. Inborn Errors of Metabolism. Adv Clin
Chem. 2016;73:195-250.
Avaliação clínica
• Antecedentes de episódios de descompensação metabólica, identificação de agentes potencialmente provocadores,
história familiar de doenças metabólicas;

• Classicamente, a apresentação ocorre no RN ou infância, mas podem ter apresentações tardias, no adulto jovem;
• Os sintomas geralmente surgem no período pos natal, depois de uma gravidez normal; podem ocorrer em poucas horas
depois do nascimento ou demorar dias ou mais…
• O recém nascido pode manter bom estado geral até ocorrer um evento precipitante (infeção, jejum, desidratação,
sobrecarga proteica ou de HC); nesse caso, pode deteriorar o estado de consciência de forma rápida e inclusive, morte
súbita.

Saudubray JM, Garcia-Cazorla À. Inborn Errors of Metabolism Overview:

Pathophysiology, Manifestations, Evaluation, and Management. Pediatr Clin
North Am. 2018 Apr;65(2):179-208.
Avaliação clínica
• Período prenatal:
• Malformações major (esqueléticas, cardíacas, defeitos tubo neural e aplasias viscerais...)
• Displasias (rins poliquísticos, quistos hepáticos...)
• Funcionais (atraso crescimento intrauterino, hepatoesplenomegalia, dismorfismo facial...)
• A maioria das doenças não interfere com desenvolvimento embrionário

• Período neonatal e infância:

• Encefalopatia aguda
• Convulsões
• Hipotonia e outras disfunções motoras
• Insuficiência hepática, icterícia colestática, esteatose hepática, hepatoesplenomegalia e diarreia
• Patologia cardíaca
• Alterações oculares
• Cor e odor da urina
Abordagem diagnóstica
Abordagem diagnóstica
Doenças metabólicas com acidose
Doenças metabólicas com acidose
Acidémias orgânicas

• Excreção de ácidos orgânicos na urina, que resultam de defeitos enzimáticos no

metabolismo de aminoácidos: tóxicos para cérebro, fígado, rim, pâncreas, retina, etc.

• No período neonatal, apresentam vómitos, hipotonia do tronco e hipertonia dos

membros, convulsões, hipotermia, odor ”ácido”, letargia ou coma;

• Tratamento: infusão de glicose e insulina, correção da acidose e administração de

carnitina para aumentar excreção de ácidos orgânicos na urina. Cronicamente, carnitina
e restrições dietéticas.
Doenças metabólicas com hipoglicemia
Doenças metabólicas com hipoglicemia
Defeitos de oxidação de ácidos gordos
Doenças metabólicas com hipoglicemia
Deficiência de frutose 1,6 - bifosfatase

• Enzima da gluconeogenese, responsável pela formação de glicose a

partir de percursores, incluindo frutose.

• Apresentam-se no período neonatal com acidose láctica,

hipoglicemia, cetose, etc.

• Tratamento envolve administração de glicose e bicarbonato e a longo

prazo, pelo fracionamento das refeições e restrição de frutose.
Doenças metabólicas com hipoglicemia
Doenças do armazenamento de glicogénio tipo I

• Deficiência de glicose-6-fosfatase, que resulta na inadequada conversão de

glicose-6-fosfato em glicose, resultando em hipoglicemia severa, com
acumulação de glicogénio e gordura no fígado e rins.

• A apresentação mais frequente é aos 3-4 meses com hipoglicemia, acidose

lática, hepatomegalia, convulsões, etc

• Tratamento a longo prazo envolve fracionamento das refeições, restrição

de gordura, frutose e sacarose e rica em hidratos complexos.
Doenças metabólicas com hiperamoniémia
Doenças metabólicas com hiperamoniémia
Defeitos no ciclo da ureia
• O ciclo da ureia é o mecanismo de eliminação do nitrogénio resultante do catabolismo das
proteínas e outros.

• Resulta de defeitos enzimáticos que levam à acumulação de amónia e outros precursores.

• É das doenças metabólicas mais comuns

• Transmitidas de forma autossómica recessiva (exceto a deficiência de ornitina trans-carbamilase)

• Tipicamente apresentam-se no período neonatal, com vómitos, hipotermia, hiperventilação,

convulsões, apneia, hipotonia e coma.
Doenças metabólicas com hipotonia
Doenças mitocondriais
Doenças metabólicas com manifestações hepáticas
Galactosémia

• A galactosémia é a forma mais comum

• Sintomas ocorrem após alguns dias de ingestão de leite materno ou fórmulas

adaptadas: vómitos, diarreia, icterícia, hipoglicemia, insuficiência hepática, etc.

• Diagnóstico: galactose elevada no plasma e galactose 1 fosfato e galactiol na

urina; doseamento da atividade de GALT nos eritrócitos e sequênciação do gene
GALT.

• Tratamento com leite sem lactose

Doenças metabólicas com cardiomiopatia
Doença do armazenamento do glicogénio II (Doença de
POMPE)

• Acumulação de glicogénio nos lisossomas, por um defeito enzimático (alfa-glucosidase)

• Exames de diagnóstico: níveis elevados de CK séricos e de oligosacarídeos na urina; confirmado

por sequenciação genética;

• Tratamento de reposição da enzima

http://iembase.org/app
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Apresentação tardia
• Doentes com atividade residual da enzima podem ter apresentações tardias
• Geralmente ocorrem descomensaçoes/ crises durante a evolução crónica, precipitadas por febre, ingestão
elevada do substrato, jejum prolongado e por medicação;
• Os sinais e sintomas podem incluir:
- Neurológicos: macro e microcefalia, defice de atenção, atraso mental ou motor, hipo/hipertonia, espasticidade, convulsões,
ataxia, coma, etc
- Musculares: (dor e rabdomiolise) e esqueléticas
- Organomegálias
- Hematológicas (trombocitopenia, pancytopenia)
- Dismorfias
- Insuficiência hepatica
- Insuficiência cardíaca
- ……
Tratamento agudo
Tratamento a longo prazo
• Terapias que reduzem substrato

• Restrição dietética

• Inibição do substrato

• Reposição do produto em deficiência

• Indução da enzima residual

• Reposição da enzima

• Remoção do substrato tóxico

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http://www.treatable-id.org
PROGRAMA NACIONAL DE DIAGNÓSTICO PRECOCE

• Programa Nacional de DiagnósWco Precoce: rastreio de

25 doenças (24 doenças hereditárias do metabolismo e
do hipoWroidismo congénito) em todos os recém-
nascidos de Portugal.
• Iniciou-se em 1979: inicialmente apenas o rastreio da
Fenilcetonúria (PKU).
• O objeWvo do rastreio neonatal sistemáWco é permiWr
idenWficar precocemente os doentes com patologias
metabólicas que provocam grande morbilidade e
mortalidade se não forem tratadas atempadamente.
 Doenças rastreadas Ø Aminoacidopa*as
• Fenilcetonúria/Hiperfenilalaninemias
Ø Doenças hereditárias da β-oxidação mitocondrial dos ácidos • Tirosinemia 3po I
gordos
• Tirosinemia 3po II/III
• Défice da desidrogenase dos ácidos gordos de cadeia média
(MCAD) • Leucinose (MSUD)
• Défice da desidrogenase dos ácidos gordos de cadeia muito longa • Citrulinemia 3po I
(VLCAD)
• Acidúria Arginino-succínica
• Défice da desidrogenase de 3-hidroxi-acilCoA de cadeia longa
(LCHAD)/TFP • Hiperargininemia
• Défice em carni3na-palmitoil transferase I (CPT I) • Homocis3núria clássica
• Défice em carni3na-palmitoil transferase II (CPT II)/CACT • Hiperme3oninemia (défice em MAT)
• Défice múl3pla das desidrogenases dos ác. gordos (Acidúria
glutárica 3po II, MADD)
Ø Acidúrias Orgânicas
• Défice primária em carni3na (CUD)
• Acidúria Propiónica (PA)
• Défice da desidrogenase de 3-hidroxi-acilCoA de cadeia curta
(SCHAD) • Acidúria Me3lmalónica (MMA, Mut-)
• Acidúria Isovalérica (IVA)
Ø Fibrose quis*ca • Acidúria 3-Hidroxi-3-Me3lglutárica (3-HMG)
• Acidúria Glutárica 3po I (GA I)
Ø Hipo*roidismo congénito • 3-Me3lcrotonilglicinúria (défice em 3-MCC)
• Acidúria Malónica
Fenilcetonúria
• Doença do metabolismo dos aminoácidos
• Mutação no gene PAH (fenilalanina hidroxilase)
• Incidência: 1:10.000 europeus
• Autossómico recessivo
• Severidade relacionada com níveis de fenilalanina
Fisiopatologia
•
Bibliografia
• Carlos R Ferreira, Clara D M van Karnebeek. Inborn errors of metabolismo. Handb
Clin Neurol. 2019;162:449-481
• Ezgu F. Inborn Errors of Metabolism. Adv Clin Chem. 2016;73:195-250.
• Ayman W. El-Hagab. Inborn Errors of Metabolism. Perinatol. 2015 Jun;42(2):413-
39,
• Saudubray JM, Garcia-Cazorla. Inborn Errors of Metabolism Overview:
Pathophysiology, Manifestakons, Evaluakon, and Management. Pediatr Clin
North Am. 2018 Apr;65(2):179-208.
• van Wegberg et al. The complete European guidelines on phenylketonuria:
diagnosis and treatment. Orphanet Journal of Rare Diseases (2017) 12:162