ERROS INATOS DO METABOLISMO

HISTÓRIA
ERROS INATOS DO METABOLISMO
 APENAS EM 1941 –BEADLE ET AL.
ESCLARECEM RELAÇÃO ENTRE ASPECTOS
BIOQUÍMICOS E GENÉTICOS;
Até 1950 – apenas 6 EIM;

Após 1950: avanços nos estudos por meio de

cromatografia e eletroforese de proteínas, além do DNA.
MECANISMOS DE HERANÇA
 MECANISMO DE HERANÇA
● Grande maioria herança autossômica recessiva, ou seja, têm um risco de recorrência de
25% a cada gestação de pais heterozigotos

● Algumas doenças são de herança ligada ao X, isto é, a mãe é portadora da mutação, sendo
o risco de recorrência nestes casos de 50% a cada gestação para o sexo masculino e de
50% das filhas serem portadoras e passarem aos seus filhos

● Há ainda as chamadas doenças de herança mitocondrial, determinadas por mutações DNA

mitocondrial, nas quais o risco de recorrência é de praticamente 100% de
comprometimento dos filhos de ambos os sexos, quando a mãe é portadora da mutação
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

AMBOS OS
GÊNEROS
AFETADOS

MAIORIA DOS EIM

Fonte: Martins, 2016.

HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE

AMBOS OS GÊNEROS AFETADOS

Fonte: Martins, 2016.

HERANÇA LIGADA AO X

HOMENSSÃO MAISAFETADOS

Fonte: Martins, 2016.

HERANÇA MITOCONDRIAL

TODOSSÃO AFETADOS
Fonte: Martins, 2016.
QUANDO PENSAR EM ERRO
INATO?
SINTOMAS
 SINTOMAS
• Hipotonia • Miopatias
• Alterações renais • Alterações oculares
• Hepatopatias • Alterações cerebrais
• Alterações glicêmicas • Alterações cardíacas
• Convulsões • Déficit de crescimento
 SINAIS CLÍNICOS INESPECÍFICOS

• Alteração do estado geral

• Transtorno neurológico: hipotonia, sonolência, hiporreatividade

• Transtornos digestivos; recusa alimentar, vômitos, diarréia, dor

abdominal

• Transtornos respiratórios: taquipnéia, bradpnéia

 SINAIS E ELEMENTOS SUGESTIVOS

• Antecedentes familiares de morte neonatal inexplicáveis, abortos de repetição

• Intervalo neonatal livre de sintomas

• Deterioração progressiva sem causa aparente e que não responda à terapia

sintomática
 SINAIS ESPECÍFICOS
• Deterioração neurológica rápida e progressiva ( alteração de consciência, do
tônus, movimentos anormais, alteração do EEG)

• Odor especial na urina

• Miopatia, cardiomiopatia

• Dismorfia cranio-facial
 QUANDO DEVO DESCONFIAR
DE UMA DOENÇA
METABÓLICA?
Na prática:
- Criança nega seio materno ou apresenta
piora após amamentação/ingestão de lácteo
ou frutas;
- Involução do DNPM;
- Letargia;
- Recusa alimentar;
- Vômitos e diarreia;
- Distúrbios hidroeletrolíticos;
- Hipoglicemia;
- Convulsões/ coma;
- Aumento abdominal;
- Icterícia;
- Morte de irmãos anteriores.
 EIM

⯈ Maioria
dos casos não
consegue diagnóstico à
tempo.

⯈ Desconhecimento dos
profissionais de saúde,
falta de abordagem na
formação acadêmica.

⯈ Carênciade centros de
referência no Brasil.
AFINAL, O QUE SÃO EIM
(ERROS INATOS DO
METABOLISMO)?
 ERROS INATOS DO
METABOLISMO

Compreendem alterações enzimáticas de origem genética responsáveis por

manifestações metabólicas em que há falha na síntese, degradação, armazenamento
e transporte de moléculas no organismo

Raros individualmente, mas numerosos em conjunto

Incidência 1:2.500
ERROS INATOS DO METABOLISMO

⯈Início da doença: embrionário

⯈Sintomas: predomínio na faixa

pediátrica, mas pode aparecer em
outras fases.

⯈Quanto mais cedo for descoberto,

melhor o prognóstico do paciente.
 EIM - Distúrbios genéticos hereditários que resultam em defeito enzimático
acarretando a interrupção de vias metabólicas e ocasionando falha na síntese,
degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo.
VIA METABÓLICA
 VIA METABÓLICA –EIM - BLOQUEADA

ACÚMULO DEFICIÊNCIA
DO DO
SUBSTRATO DA PRODUTO DA
ENZIMA REAÇÃO
DEFICIENTE

DESVIO
DO SUBSTRATO
ACÚMULO/COMPROMETIMENTO
PARA
DOS PROCESSOS CELULARES
UMAROTA
ALTERNATIVA
CLASSIFICAÇÃO
Existem diversas classificações,
contudo, a mais usada:

SAUDUBRAY E CHARPENTIER
1995
 CLASSIFICAÇÃO

 Grupo I: Erros inatos do metabolismo intermediário que culminam em

intoxicação aguda ou crônica

 Grupo II: Deficiência na produção ou utilização de energia

 Grupo III: Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas

 CLASSIFICAÇÃO
GRUPOS CARACTERÍSTICAS DOENÇAS

Grupo 1
Defeito de síntese ou Sinais e sintomas Doenças lisossomais e
catabolismo de moléculas permanentes e progressivos peroxissomiais
complexas
Aminoacidopatias, defeitos
Grupo 2
dos ácidos orgânicos,
Defeito no metabolismo Intoxicação aguda e crônica
defeito no ciclo da uréia e
intermediário
intolerância aos açúcares

Doenças de depósito de
glicogênio,
Grupo 3
Metabolismo intermediário hiperlaticemias
Defeito na produção e
de fígado, músculo e cérebro congênitas, doenças
utilização de energia
mitocondriais e defeito
de beta-oxidação de
ácidos graxos
 CLASSIFICAÇÃO
GRUPOS CARACTERÍSTICAS DOENÇAS

Grupo 1
Defeito de síntese ou Sinais e sintomas Doenças lisossomais e
catabolismo de permanentes e progressivos peroxissomiais
moléculas complexas
Aminoacidopatias, defeitos
Grupo 2
dos ácidos orgânicos, defeito
Defeito no Intoxicação aguda e crônica
no ciclo da uréia e
metabolismo
intolerância aos açúcares
intermediário
Doenças de depósito de
glicogênio, hiperlaticemias
Grupo 3
Metabolismo intermediário congênitas, doenças
Defeito na produção
de fígado, músculo e cérebro mitocondriais e defeito de
e utilização de
beta-oxidação de ácidos
energia
graxos
 GRUPO I
 Erros do metabolismo intermediário

 Acúmulo de metabólitos tóxicos próximos do bloqueio metabólico

 Não interferem no desenvolvimento fetal

 Intervalo livre de sintomas

 Sinais clínicos de intoxicação aguda: vômitos, coma, falência hepática,

complicações tromboembólicas

 Manifestações crônicas: atraso de desenvolvimento, cardiomiopatia

 Fatores desencadeantes da descompensação: febre, infecção, dieta

 Exemplos: defeitos do ciclo da uréia, aminoacidopatias, acidúrias orgânicas

 CLASSIFICAÇÃO
GRUPOS CARACTERÍSTICAS DOENÇAS

Grupo 1
Defeito de síntese ou Sinais e sintomas Doenças lisossomais e
catabolismo de permanentes e progressivos peroxissomiais
moléculas complexas
Aminoacidopatias, defeitos
Grupo 2
dos ácidos orgânicos, defeito
Defeito no Intoxicação aguda e crônica
no ciclo da uréia e
metabolismo
intolerância aos açúcares
intermediário
Doenças de depósito de
glicogênio, hiperlaticemias
Grupo 3
Metabolismo intermediário congênitas, doenças
Defeito na produção
de fígado, músculo e cérebro mitocondriais e defeito de
e utilização de
beta-oxidação de ácidos
energia
graxos
GRUPO 2
 GRUPO II
● Inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações de produção e consumo
energéticos

● Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, miocárdio, músculo e

cérebro

● Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, hipotonia generalizada,

miopatia, insuficiência cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, entre
outros sintomas

● Exemplos desse grupo são as glicogenoses, hiperlacticemias congênitas,

citopatias mitocondriais: cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos
graxos.
 CLASSIFICAÇÃO
GRUPOS CARACTERÍSTICAS DOENÇAS

Grupo 1
Defeito de síntese ou Sinais e sintomas Doenças lisossomais e
catabolismo de permanentes e progressivos peroxissomiais
moléculas complexas
Aminoacidopatias, defeitos
Grupo 2
dos ácidos orgânicos, defeito
Defeito no Intoxicação aguda e crônica
no ciclo da uréia e
metabolismo
intolerância aos açúcares
intermediário
Doenças de depósito de
glicogênio, hiperlaticemias
Grupo 3
Metabolismo intermediário congênitas, doenças
Defeito na produção
de fígado, músculo e cérebro mitocondriais e defeito de
e utilização de
beta-oxidação de ácidos
energia
graxos
 GRUPO III
● Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas, defeitos de tráfego e
processamento de moléculas intracellular

● Defeitos sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar do tempo,

como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, neurodegeneração, entre outros,
respeitando a localização do acúmulo

● Doenças lisossomias: mucopolissacaridoses,esfingolipidoses(doença de Fabry,

Gaucher)

● Doenças peroxomais: adrenoleucodistrofia

● Defeitos congênitos da glicosilação: cutis laxa, síndrome nefrótica

● Defeito de transporte e processamento: fibrose cística, alfa-anti-tripsina

TRATAMENTO
•Como conduzir?

• Suspeita clínica
• Exames complementares
• Diagnóstico
• Tratamento
• Aconselhamento genético
 Sintomas agudos: recusa alimentar
vômitos, letargia, convulsão, coma

Doença metabólica infecção

Amônia plasmática

alta normal

pH e CO2 sanguíneos pH e CO2 sanguíneos

normal normal
acidose
Aminoacidopatias
Defeitos do ciclo da uréia Acidemias orgânicas ou galactosemia
 SUSPEITA DE EIM

URINA SANGUE

Cheiro Hemograma completo

Aspecto Eletrólitos
Substância redutoras Gasometria
Corpos cetônicos Glicose
pH Lipidograma
Eletrólitos Coagulograma
Ácido úrico Transaminases
Ácido úrico
CK, CK-MB
Amônia
Lactato
 Importância do diagnóstico
precoce
• Os erros inatos são geralmente graves e
com frequência letais caso não seja
instituída imediatamente a terapêutica
Falhas no Diagnóstico
 São consideradas individualmente
raras, levando muitos médicos à
pesquisa dessa etiologia somente
quando as causas mais freqüentes
foram afastadas
 As amostras de urina e sangue para
investigar um erro metabólico têm
momento certo, com relação à doença
aguda, para serem colhidas
 Muitas doenças metabólicas produzem
somente anormalidades intermitentes
•Como tratar?
TRATAMENTO
• Tratamento agudo
• Controle permanente
• Terapêutica específica
 TRATAMENTO AGUDO
 Procedimentos de emergência incluem a coleta de material para análise laboratorial:
papel de filtro, urina e plasma(colhido com heparina)

 Tratamento do desequilíbrio metabólico: desidratação, acidose, hipoglicemia e distúrbio

eletrolítico, hipertensão intracraniana Cuidado com edema cerebral!

 Remoção de metabólitos tóxicos: transfusão sangüínea,estimular a excreção,

hemodiálise,neutralizar o agente tóxico ( uso de benzoato de sódio e arginina na
hiperamonemia)

 Suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por cerca de 24 horas, manter nutrição

parenteral, suplementar co-fatores que podem aumentar a atividade da enzima residual(
coenzima Q10, tiamina, piridoxina, cianocobalamina)
 CONTROLE PERMANENTE

 Dieta:
• redução de substrato acumulado
• suplementação de um produto
• estimulação do bloqueio metabólico com co-fatores
ou precursores enzimáticos
• desintoxicação por metabólitos
 TRATAMENTO ESPECÍFICO

 Transplante de medula óssea, transplante hepático

 A terapia de reposição enzimática já vem se tornando

realidade eficaz para algumas doenças de depósito
lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de
Fabry e a mucopolissacaridose I

 Terapia gênica representa grande esperança para que

se altere, radicalmente, o prognóstico de muitos
pacientes portadores de Doenças Metabólicas
Hereditárias
 CONCLUSÕES GERAIS
• A maioria dos erros inatos do metabolismo exibe consequências clínicas que se
manifestam ou podem ser detectadas logo no período neonatal ou logo em seguida

• É crescente o número de erros inatos que podem ser diagnosticados precocemente

• Quando um médico deixa de reconhecer um EIM pode ser devastador tanto para criança
afetada, quanto para os pais; porém se diagnosticado e iniciado o tratamento
precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da criança pode ser assegurado

• O diagnóstico específico, mesmo em um lactente cuja morte parece inevitável é de grande

importância para o aconselhamento genético