ERROS INATOS DO

METABOLISMO
INTRODUÇÃO
 Segundo, Archibald Garrod- o primeiro a empregar o termo
EIM-
“ os EIM são manifestações de individualidade bioquímica”.

 Distúrbios de natureza genética devido a falta da atividade de

uma ou mais enzimas especificas ou defeitos nos transportes
das proteínas acarretando a interrupção de uma via
metabólica.

 Podem ocasionar o acúmulo de substâncias, a deficiência de

produtos intermediários críticos, a deficiência de produtos
finais específicos ou ainda o excesso nocivo de produtos de
vias metabólicas acessórias.

 Doenças Metabólicas Hereditárias  ausência de um produto

esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior
interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica
alternativa podem levar ao comprometimento dos processos
celulares.
 enzim
a
NORMAL

substrato produto

DEFEITO enzim
ENZIMÁTICO a
produto
substrato
produto
rota alternativo
alternativa
Prevalência dos EIM

 Existem cerca de 350 a 500 doenças

que são EIM
 Cada uma destas doenças isoladamente
é rara, mas em conjunto, os EIM são
responsáveis por 10% de todas as
doenças genéticas
 Incidência estimada de 1:1.000 RN com
EIM
Padrões de herança
 Autossômico recessivo
 Autossômico dominante
 Ligados ao cromossomo X
 Herança mitocondrial
Características dos EIM

1. Quase sempre recessivos

 A maioria das enzimas são produzidas
em quantidades bem menores às
necessidades bioquímicas maiores.
 Por isto os heterozigotos, que têm
cerca de 50% da atividade enzimática
residual, são clinicamente normais
 AA
Aa

aa

•AA e Aa são saudáveis, pois têm atividade

enzimática suficiente
•aaé doente pois tem atividade enzimática
reduzida
2. Como a função de uma enzima é converter
um substrato num produto as
conseqüências fisiopatológicas dos EIM
são atribuíveis. Acúmulo do substrato,
deficiência do produto e acúmulo do
produto de uma rota alternativa
3. Substratos difusíveis x macromoleculares
 Quando o EIM tem como substrato uma molécula
pequena ela se distribui para todo o organismo por
difusão e transporte, lesando células que normalmente
não tem nenhuma relação com a enzima afetada
 Quando o EIM tem como substrato uma molécula
grande a patologia é confinada nos tecidos nos quais o
substrato se acumula
4. Perda da atividade de múltiplas enzimas

 Um paciente pode ter déficit de várias enzimas, por vários

mecanismos possíveis:

(1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias

enzimas
(2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas
(3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras
enzimas
(1) deficiência de um cofator que é
utilizado por várias enzimas
Cofator X
Enzima 1

+ =

Cofator X
Enzima 2

+ =

Cofator X
Enzima 3

+ =
(2) deficiência de uma subunidade
comum à várias enzimas
Ausência da
Enzima 1
subunidade verde
afeta enzimas 1,
2e4

Enzima 2
Ausência da
subunidade rosa
afeta enzimas 1, 2 e
Enzima 3 3

Ausência da
Enzima 4 subunidade azul afeta
enzima 1, 3 e 4
(3) deficiência de uma enzima que
modifica várias outras enzimas

•Ausência da enzima
verde interrompe todo
ciclo metabólico.
•Mesmo com as
enzimas lilás, rosa e
amarela funcionando
normalmente o produto final
produto final não será
formado
5. Homologia fenotípica

 As características clínicas resultantes dos EIM

são freqüentemente compartilhadas, ou
porque (1) enzimas diferentes funcionam na
mesma área de metabolismo ou porque (2)
doenças diferentes originam-se por defeitos
de uma mesma enzima
(1) enzimas diferentes funcionam
na mesma área de metabolismo
•As enzimas 1, 2 , 3 e
Enzima 1
4 atuam
conjuntamente para
gerar o Produto final. Enzima 2
•Na ausência de
qualquer uma destas
Enzima 3
enzimas o defeito será
o mesmo: falta do
Produto final Enzima 4 Produto final
•Logo
a clínica será a
mesma!
(2) doenças diferentes originam-se
por defeitos de uma mesma
enzima
Produto 1
•A enzima Y atua em
4 rotas metabólicas,
que produzem Produto 2
produtos diferentes Enzima Y
•Logo, na ausência Produto 3
da enzima Y todos os
4 produtos estarão
ausentes, o que
Produto 4
resulta numa mesma
clínica
CLASSIFICAÇÃO

Saudubray e Charpentier(1995)
 GRUPO 1 - Doenças com sintomas
permanentes e progressivos,
independentes de eventos intercorrentes,
como infecções.
 GRUPO 2 - Esse grupo apresenta
doenças com intoxicação aguda e
recorrente ou crônica e progressiva. O
grupo é dividido em dois subtipos:
GRUPO 3 - Esse erros decorrem de erros
do metabolismo intermediário no fígado,
miocárdio ou cérebro.
O grupo é dividido em dois subtipos:
1. EIM envolvendo distúrbios de
transporte
 Consiste na incapacidade de absorção de moléculas
orgânicas ou inorgânicas pelo intestino
 Costumam ser desencadeados pela dieta
 Podem levar à depleção tecidual e à desnutrição, se a
molécula não absorvida for essencial (falta do produto)
 A molécula não absorvida pode alterar a fisiologia
intestinal levando a diarréia, timpanismo, etc... (acúmulo
do substrato)
 Ex: deficiências de dissacaridases (intolerância à lactose)
CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA
 Incidência: 1:55.000 neonatos
 Ausência da enzima galactose -1- fosfato
uridil-transferase

 metaboliza galactose glicose

 Deficiência da enzima provoca:

ACÚMULO DE SUBSTRATO
 CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA
 Manifestação clínica: problemas gastrointestinais
(ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia
-cirrose hepática
-catarata
-lesões do SNC
 Triagem neonatal:
dosagem de GAL-1-P uridil
transferase no sangue
 Tratamento: até os 3 anos
-suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido de
galactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas)
-evitar lactose durante toda a vida
p://www.nytimes.com/imagepages/2007/08/01/health/adam/17187Galactosemia.html
2. EIM envolvendo distúrbios de
armazenamento, degradação e
secreção
 Consiste na ausência de enzimas necessárias
para o metabolismo intra-celular
 Há acúmulo de substrato no interior das células,
alterando sua arquitetura e funcionamento
 Os metabólitos armazenados não estão
biologicamente disponíveis, portanto também há
clínica por falta de produto
 Ex: doenças lisossômicas de depósito
 DOENÇA DE ARMAZENAMENTO
LISOSSÔMICO
 Armazenamento lisossômico de lipídeos:
-alteração no metabolismo de lipídeos → acúmulo nos
lisossomos → vísceras, cérebro e vasos sanguíneos
-Gangliosidoses: D. Tay-Sachs
D. de Gaucher
 Armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos:
-Mucopolissacaridoses: S. Hurler
S. Hunter
S. Morquio
LIPIDOSE OU GANGLIOSIDOSE
 Doença de Tay-Sachs: armazenamento de
gangliosídeo (GM2) → deficiência de
Hexosaminidase A (segregada nos lisossomos)
clivar

resíduo N-acetil--galactosamina terminal

(gangliosídeo)

 Gangliosídeos ou Glicoesfingolipídeos: forma de

esfingolípideos em que a estrutura básica é uma
ceramida ligada a uma cadeia polissacarídica
Quadro Clínico:
•frequentenos judeus Ashkenazi
(1:3.600 nascimentos)
•1:27 portador do alelo mutante
•grave degeneração física e mental
progressiva (1os. Anos de vida) →
acúmulo de gangliosídeos (GM2) em
tecido cerebral
•paralisia (perda das at. Motoras)
•cegueira

•mancha mácular vermelho-cereja no

olho
•morte na primeira infância
 ~ 10 meses 18 meses

Paciente com cerca de 4 anos

 MUCOPOLISSACARIDOSE
 Armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos
→ depositados e armazenados em diversos tecidos → hepatoesplênico,
nervoso, ósseo, cartilaginoso, glandular, cardiovascular, oftalmológico

 Mucopolissacarídeos ou Glicosaminoglicanas: cadeias

de polissacarídeos sintetizadas por células do tecido
conjuntivo

 Defeito enzimático: deficiência de enzimas específicas →

degradação parcial e acúmulo nos lisossomos → detectados no
urina (dermatan,heparan e ceratan sulfatos)
3. EIM envolvendo distúrbios
de síntese
 Consiste na ausência de enzimas
necessárias para a síntese de moléculas
como: hormônios, proteínas plasmáticas,
enzimas, moléculas com função celular
estrutural ou imunológica

 Exemplo: hiperplasia congênita de supra-

renal por deficiência da enzima 21-
hidroxilase
 Hiperplasia congênita de supra-
renal
 Deficiência enzimática na síntese do cortisol (falta de
produto) o que leva a desidratação por diabetes sódico
 Os precursores do cortisol (substrato acumulado), são
desviados para via de síntese de andrógenos (produto
alternativo), o que leva a virilização intra-útero de uma
genitália feminina normal
 Várias enzimas diferentes atuam neste ciclo metabólico,
mas o mais comum é a deficiência de 21-hidroxilase
Hiperplasia congênita de supra-
renal

Genitália feminina virilizada

4. EIM envolvendo distúrbio de
metabolismo intermediário
 Consiste na ausência de enzimas
importantes para metabolização de
pequenas moléculas, que originarão os
aminoácidos essenciais (não podem
ser sintetizados pelos animais)
 Ex: hiperfenilalaninemias, tirosinemias,
homocistinúria, porfirias e distúrbios do
metabolismo das glicinas e das purinas
 Hiperfenilalaninemias
 Mutações no gene da enzima hepática fenilalanina-hidroxilase, que
converte a fenilalanina em tirosina
 A fenilalanina não degradada (acúmulo do substrato) é desviada para
uma rota metabólica alternativa que produz fenilpiruvato, fenilacetato e
fenilactato (produtos alternativos)
 Tanto a fenilalanina quanto os seus produtos alternativos acumulados
lesam o tecido nervoso, por isto há atraso no desenvolvimento
neuropsicomotor, convulsões, hiperatividade e deficiência mental
 A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a produção de
melanina, por isto os pacientes apresentam hipopigmentação de pele e
cabelos
 Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN
 AMINOÁCIDOS-ALCAPTONÚRIA
 Ausência de homogentisato oxidase
 Defeito no catabolismo da
TIROSINA Acúmulo de Substrato
ácido homogentísico ácido maleilacetoacético
(alcaptona)

acúmulo depósito nas excreção na urina

no sangue cartilagens (oxida  escura)
(ocronose:orelhas, nariz,
bochechas, escleróticas azuis)
Artrite fralda preta
•Manifestação tardia:
~ 30 anos
•Tratamento:
ingestão reduzida de
fenilalanina e tirosina
 DISTÚRBIO DO COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD

 Níveis elevados do Colesterol plasmático

→ transportado pela LDL
 Incidência: 1:500 (heterozigoto)
 Homozigoto: 1: 1milhão
 Mutação no gene estrutural que codifica o
receptor da LDL (redução de receptor)

proteína da superfície celular → ligação da LDL e

transferência para o interior da célula
 DISTÚBIO DO COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD
 Heterozigotos:  colesterol sangue → risco de doença coronária
- depósitos nas paredes das artérias (ateromas)
- depósitos na pele e tendões (xantomas)

ateroma xantomas

 Homozigotos: níveis mais elevados de colesterol no sangue →

doenças coronárias na primeira infância
- a maioria tem infartos antes dos 20 anos,
- poucos sobrevivem além dos 30 anos de idade
http://www.nutricaoemfoco.com/2008/06/12/os-riscos-do-colesterol/
http://drfloresrivera.com/2007/11/08/fisiopatologia-molecular-de-la-colestasis/
 Quando suspeitar de EIM?
SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC
 1. Desenvolvimento basicamente normal até uma
idade típica de cada afecção
 2. Desaceleração e parada do desenvolvimento
psicomotor, perda de habilidades psicomotoras
anteriores e desaparecimento da personalidade
pregressa e dos traços sociais
 3. Ocorrência de sinais neurológicos anormais
(ataxia, espasticidades, convulsões)
 4. Progressão de piora inexorável que na maior parte
das vezes leva à morte
Estratégias de tratamento dos
EIM
 1. Restrição alimentar
 2. Reposição
 3. Desvio
 4. Inibição
 5. Depleção
 1. Restrição alimentar
 Consiste em não ingerir o substrato da enzima
que está ausente
 É altamente eficaz
 Requer o cumprimento vitalício de uma dieta
restrita, artificial e cara
 Exemplo clássico: hiperfenilalaninemia (PKU),
2. Reposição
 Consiste em administrar a enzima ausente
 É a forma que tem mais êxito no tratamento
 Mas existem poucas doenças tratáveis por
este mecanismo
 Exemplo clássico: administração da enzima
cerebrosidase na Doença de Gaucher tipo I
 3. Desvio
 Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma
rota alternativa onde não há deficiência enzimática, de tal
forma que o substrato seja metabolizado e não se acumule
 É bastante eficaz desde que o produto da rota alternativa
não seja tóxico
 Exemplo clássico: distúrbios do ciclo da uréia, onde a
amônia, que é neurotóxica, é convertida em uréia, que é
um produto benigno e excretável. Este desvio é feito
administrando benzoato de sódio, que força a amônia a se
ligar à glicina e ser excretada na forma de hipurato
 4. Inibição

 Consiste em inibir a síntese do substrato cuja

enzima está deficiente
 Exemplo clássico: inibição da síntese hepática
de colesterol com administração de lovastatina
nas pessoas portadoras de hipercolesterolemia
familiar
 5. Depleção

 Consiste em remover o substrato nocivo que

está em excesso
 Exemplo clássico: uso da plasmaférese para
retirar colesterol nos pacientes com
hipercolesterolemia familiar