UC22 – PROBLEMA 6
DEFICIÊNCIA DE G6PD hexose-monofosfato tem por função regenerar
As deficiências enzimáticas podem provocar
profunda intolerância a certos carboidratos,
aminoácidos e lipídios - como na
galactosemia, fenilcetonúria, intolerância à
lactose e insuficiência pancreática
A hemácia é uma célula com metabolismo
muito simples. Sua energia (ATP) é
empregada em dois processos básicos:
1. Manter a NaK-ATPase funcionante
2. Regenerar lipídios da membrana
Existem duas vias metabólicas principais:
1. Via glicolítica – responsável pelo
fornecimento energético (síntese de
ATP);
2. Via do NADPH que depende
diretamente da via glicolítica e tem
como objetivo transformar o NADP
(forma oxidada) em NADPH (forma
reduzida);
O NADPH regenera o glutation
intraciotoplasmático – fornecendo elétrons
para ele, isto é, reduzindo o glutation oxidado).
O glutation é o principal fator que protege a
célula contra o estresse oxidativo – sua forma
reduzida sequestra e reage com radicais livres
de O2, impedindo que eles causem danos
estruturais celulares). Ambas as vias podem
apresentar defeitos em suas enzimas, o que
leva à destruição acelerada de hemácias
(anemia hemolítica). Nesse sentido, a
deficiência da G6PD é uma das enzimas que
podem levar à homólise.
EPIDEMIOLOGIA
A deficiência enzimática mais comum desta via
é representada pela glicose-6-fosfato
desidrogenase. Essa desordem
extremamente comum em todo o mundo,
afetando cerca de 200 milhões de pessoas.
Tem uma herança recessiva ligada ao X, mais
frequente no sexo masculino. O shunt da
o glutation oxidado, elemento que protege a
hemoglobina e a membrana da hemácia de
radicais livres derivados do oxigênio.
GENÉTICA E PATOGENIA
Existem 2 tipos de enzima consideradas
normais, que se diferenciam apenas pela sua
mobilidade eletroforética.
 Tipo A – representada como GdA+,
praticamente não existe na raça branca,
sendo exclusividade dos negros, pardos
e mestiços. 20% dos negros possuem
esta variante
 Tipo B – representada como GdB, é a
mais comum, sendo encontrada em
99% dos brancos e 70% dos negros.
A deficiência de G6PD é definida pela
presença de um mutante enzimático com
atividade reduzida e/ou meia vida curta. Os
dois principais responsáveis pela doença são:
1. GdA– - encontrado em 8-10% dos
negros (quadro mais brando)
2. GdMed ou mediterrâneo – encontrado
na população de ascendência italiana
bem como em gregos, árabes e judeus
sefarditas – confere clínica mais grave;
A meia vida da G6PD normal é de 60 dias,
portanto, até o final da vida de uma hemácia
(120 idas) ainda existe alguma atividade
enzimática presente. O mutante GdA-
apresenta meia vida reduzida – em torno de 13
dias. Neste caso, as hemácias jovens estão
protegidas contra a oxidação. Somente as
mais velhas sofrerão oxidação em caso de
estresse oxidativo. Já o GdMed tem atividade
reduzida desde o início da vida eritrocitária.
Logo, tanto as hemácias jovens quanto as
é velhas estão suscetíveis à hemólise.
Hemólise na deficiência de G6PD
O paciente apresenta crises hemolíticas  Laboratório: alterado durante a crise
precipitadas por estresse oxidativo. O mais revelando –
comum é a infecção por ativar neutrófilos que o Hemoglobinemia
produzem radicais livres de oxigênio. Diversas o Hemoglobinúria
drogas ou substâncias com potencial oxidante o Metalbuminemia
também costumam desencadear a crise: o Achados clássicos da anemia
 Dapsona hemolítica
 Fenazopiridina o Sangue periférico apresenta
 Primaquina células mordidas e células
 Nitrofurantoína bolhosas
 Azul de metileno DIAGNÓSTICO
 Azul de toluidina
Dosar atividade da G6PD no sangue. No caso
 Rasburicase
do mutante GdA-, o diagnóstico só poderá ser
Algumas tem associação mais ou menos feito com sangue colhido após 6-8 semanas da
controversas (as acima são proibidas): crise, quando as hemácias se tornam mais
velhas.
 Sulfonamidas
 Ácido nalidíxico TRATAMENTO
 Naftaleno Não há tratamento específico, apenas a
CLÍNICA hemotransfusão e o suporte clínico nos casos
graves.
Paciente apresenta-se com hemólise
intravascular aguda, associada a febre, FENILCETONÚRIA
lombalgia, palidez e icterícia, precipitada por Consiste em um erro inato do metabolismo
uma infecção ou administração de drogas. O que leva ao acúmulo sérico do aminoácido
quadro clínico insta-se geralmente de 2-4 dias fenilalanina (FAL) pela presença de uma
após o fator precipitante. A intensa deficiência enzimática.
hemoglobinúria pode lesar os túbulos renais
levando à necrose tubular aguda com CLÍNICA
insuficiência renal aguda oligúrica, que pode O quadro clínico clássico é:
ser grave e necessitar de suporte dialítico.
1. Atraso no desenvolvimento
 Nos negros o processo é mais brando neuropsicomotor
(anemia leve a moderada) e sempre 2. Deficiência mental
autolimitado, embora haja estímulo 3. Comportamento agitado ou padrão
continuado, pois as hemácias mais autista
jovens possuem uma quantidade maior 4. Convulsões
de G6PD funcionante. Pico de 5. Alterações eletroencefalográficas
reticulócitos é observado entre 7-10 6. Odor característico na urina
dias após o início da anemia.
Hematócrito começa a subir após uma Além disso:
semana da instalação do quadro
1. Vômitos
 Nos pacientes de origem mediterrânea, 2. Eczema
a crise hemolítica é mais grave e pode 3. Microcefalia
não ser autolimitada, pois até mesmo os 4. Convulsões
reticulócitos neoformados apresentam a 5. Hipertonia muscular
enzima deficiente 6. Hiperatividade
O lactente afetado é normal ao nascer.
Retardo mental pode desenvolver-se
gradualmente e pode não ser evidente nos
primeiros meses. Geralmente é grave e
necessita de tratamento institucionalizado. O
primeiro sintoma normalmente é o vômito, que
é confundido com estenose pilórica. As
crianças mais velhas não tratadas tornam-se
hiperativas com movimentos sem finalidade,
balanceio rítmico e atetose. Ao exame físico,
esses lactentes apresentam peso corporal
menor que seus irmãos. Alguns podem
apresentar erupção seborréica ou eczematóide
que usualmente é branda e desaparece com a
idade. Essas crianças possuem odor
desagradável de ácido fenilacético, descrito
como murino (de rato). Não há achados típicos
neurológicos, embora a maioria dos lactentes
seja hipertônica com reflexos tendinosos
profundos hiperativos. Cerca de 2,5% das
crianças têm convulsões e mais de 50%
apresentam anormalidades
eletroencefalográficas. Microcefalia, maxila
proeminente, dentes largamente espaçados
com hipoplasia do esmalte e retado do
crescimento são outros achados em crianças
não tratadas.
DIAGNÓSTICO
Nas formas clínicas clássica ou leve é
estabelecido pela dosagem sérica dos valores
de FAL:
 Valores superiores a 10 mg/dl em pelo
menos duas amostras laboratoriais
distintas – importante que a coleta seja
feita somente após 48 horas do
nascimento, pois para que o aumento
seja detectado é preciso que a criança
tenha ingerido proteína suficiente.
TRATAMENTO
Restrição dietética.
tabelas_fenil.pdf (ufmg.br)
FISIOPATOLOGIA
A deficiência da enzima:
1. fenilalanina hidroxilase ou do seu
2. co-fator tetraidrobiopterina
causa acúmulo de fenilalanina nos líquidos do
organismo e no sistema nervoso central. A
gravidade da hiperfenilalaninemia depende do
grau de deficiência enzimática, que pode variar
desde:
 Concentrações plasmáticas acima de
20 mg/dL ou > 1200 micromol/L –
fenilcetonúria clássica;
 Concentrações discretamente elevadas
– 2-6 mg/dL ou 120-360 micromol/L;
Nos lactentes afetados com concentrações
plasmáticas acima de 20 mg/dL, a fenilalanina
em excesso é metabolizada para fenilcetonas
(Fenilpiruvato e fenilacetato) que são
excretadas na urina, dando origem ao termo
fenilcetonúria. Esses metabólitos não se
relacionam à patogênese da lesão do SNC.
Nesse sentido, o dano é no SNC é causado
pela elevada concentração de fenilalanina no
tecido cerebral, a qual interfere no transporte
de outros aminoácidos neutros (tirosina,
triptofano).
FIBROSE CÍSTICA
A fibrose cística é uma doença genética de
caráter autossômico recessivo, crônica,
progressiva, de caráter sistêmico e
potencialmente letal, consequente a um defeito
na proteína CFTR (cystic fibrosis
transmembrane regulator), que regula o
transporte do cloro nas células epiteliais.
Também é conhecida como mucoviscidose ou
doença do suor salgado.
FISIOPATOLOGIA
Existe mutação da proteína CFTR que pode
variar desde a ausência de síntese, bloqueio
na regulação ou síntese reduzida do canal, o
que gera variabilidade de manifestações
clínicas. Em indivíduos não afetados, o gene
da doença codifica uma proteína reguladora da
condutância transmembrana de cloreto, que
está localizada na membrana apical do epitélio
nas vias aéreas pulmonares, no ducto
pancreático, no intestino, nos ductos biliares e
nas membranas apical e basolateral do ducto
das glândulas sudoríparas. O CFTR é um
canal de cloro e funciona como um poro na
célula que permite a passagem desse íon,
promovendo um equilíbrio no fluxo de água
entre a célula e seu exterior. Dessa forma,
permite a existência de uma camada de água
que reveste as células. Mutações no gene
CFTR tornam os canais permeáveis do cloro
não funcionantes. Há uma secreção diminuída
de cloro, além de aumento da reabsorção de
sódio e de água, que acarreta desidratação
das mucosas e aumento da viscosidade das
secreções. Isso diminui o clearence das vias
respiratórias. Obstrução dos ductos por rolha
de muco com reação inflamatória. A doença
afeta quase todas as glândulas exócrinas,
pulmões, intestino, pâncreas, fígado, glândulas
sudoríparas e ducto deferente.
QUADRO CLÍNICO
Sistema respiratório geralmente é o mais
afetado (ocorre em 95% dos casos). Há uma
produção excessiva de muco e o clearance
mucociliar encontra-se diminuído, aumentando
a suscetibilidade a infecções pulmonares. A
lesão pulmonar começa com obstrução difusa
das pequenas vias aéreas por secreções
mucosas espessas. Com o passar do tempo
acontece bronquilite de repetição, infecção do
trato respiratório, pneumonias recorrentes,
bronquiectasias, fibrose, falência pulmonar e
morte. A tosse crônica é um dos primeiros
sintomas respiratórios e pode ocorre desde o
início da vida ainda no lactente. Tolerância ao
exercício passa a ser cada vez menor, tórax
assume forma de barril e a insuficiência de O2
pode causar baqueteamento digital e cianose
na base das unhas. Sinosopatia crônica e
pólipos nasais são manifestações associadas.
A ordem do aparecimento das bactérias
normalmente acontece da seguinte forma:
 Início – Staphylo aureus e Haemophilus
influenzae
 Com o passar do tempo – prevalece
pseudomonas aeruginosa
Avaliação Pulmonar
A TC de tórax apresenta melhor acurácia no
diagnóstico e no seguimento de lesões
pulmonares. Incialmente, recomenda-se uma
radiografia de tórax anual e sugere-se TC de
tórax caso haja deterioração clínica, funcional
ou radiológica. TC de 2 a 4 anos de forma
individualizada.
Trato Gastrointestinal
A manifestação do TGI ocorre em 85% dos
casos e a mais comum é a insuficiência
exócrina do pâncreas. Ela ocorre devido à
obstrução dos ductos pancreáticos por
material mucoso viscoso, que acarreta
pancreatite exócrina, podendo instalar-se
desde o nascimento. Acredita-se que 20% dos
recém-nascidos que apresentem FC evoluam
com obstrução intestinal por íleo meconial
espesso, fazendo:
 Distensão abdominal
 Vômitos biliosos
 Não eliminação de mecônio nos 1os
dias

Repetir teste do suor de 2-6 meses

TRATAMENTO

GALACTOSEMIA (739)
A galactose advém da lactose e é utilizada
como combustível para o metabolismo celular
pela sua conversão em glicose-1-fosfato e
desempenha papel importante na síntese de
galactosídeos, os quais incluem –
DIAGNÓSTICO glicoproteínas, glicolipídeos e
glicosaminoglicanos. Galactosemia é
encontrada em 3 distúrbios distintos do
metabolismo defeituoso da galactose em uma
das seguintes enzimas:
 Galactose-1-fosfato uridil transferase
 Galactoquinase
 Uridina difosfato galactose-4-epimerase
O termo galactosemia pode ser usado para
qualquer um dos 3 acima, porém o mais
comum é o 1º.
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA
Existem duas formas da deficiência:
  Lactentes com deficiência completa ou Restrição absoluta de aleitamento materno.
quase completa da enzima Suplementação de Ca+2 e estrógeno
(galactosemia clássica) (somente em mulheres neste último caso).
 Deficiência parcial da transferase
A doença inicia na segunda metade da
primeira semana de vida, a incidência é de
1:60.000. Os RN recebem grandes
quantidades de lactose (até 40% no leite
materno e em determinadas fórmulas infantis).
A redução da enzima faz acumular a
galactose-1-fosfato e isso gera lesão em rim,
fígado e cérebro. Essa lesão pode ter início
pré-natal no feto afetado pela galactose
transplacentária derivada da dieta da mãe ou
pela produção endógena de galactose pelo
feto. A clínica do paciente é:
1. Icterícia
2. Hepatomegalia
3. Dificuldade de alimentação
4. Ganho de peso precário ou falha em
recuperar peso ao nascimento
5. Aminoacidúria
6. Cataratas;
7. Esplenomegalia
8. Retardo mental
Em pacientes assim, o diagnóstico de
deficiência de uridil transferase deve ser
considerado. Os pacientes com galactosemia
tem risco aumentado de sepse neonatal por E.
coli, sendo que a sepse normalmente vem
antes do diagnóstico. Após alguns dias pode
ocorrer morte por insuficiência hepática, renal
ou sepse. Deficiencia parcial geralmente é
assintomática.
DIAGNÓSTICO
Colhe-se vários espécimes de urina enquanto
o paciente está recebendo leite humano, vaca
ou outras fórmulas que contenham lactose. A
substância redutora será colhida nessas
amostra e poderá ser identificada por
cromatografia ou por teste enzimático
específico para galactose.
TRATAMENTO