Eduarda Raquel Przygoda Alves

*AUMENTO DO DIÂMETRO E DA ESPESSURA DO

ERITRÓCITO EM 10%
*AUMENTO DO VOLUME EM 33%
▪ Alcoolismo
▪ VCM < 106 fL

▪ Hipotireoidismo
▪ VCM < 105 fL

▪ Fármaco: AZT, anticonvulsivantes (mais na infância), antiblásticos (fludarabina, cladribina,

melfalano, clorambucil, azatioprina = VCM < 110 e RDW normal | HU, MTX, ARAC)
▪ Hepatopatias
▪ VCM < 112 fL, redondos, leptocitose e estomatocitose

▪ Esplenectomia
▪ VCM < 104 fL, acantócitos e corpos de Howell-Jolly

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Anemia Megaloblástica
▪ Deficiência de ácido fólico ou cobalamina
▪ Macro-ovalócitos
▪ VCM 110 - 150 fL

▪ Anemia aplástica
▪ VCM < 110 fL

▪ SMD
▪ Idiopática (VCM 98 – 104 fL)

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Não-megaloblástica
▪ Anemia aplástica
▪ SMD
▪ Doença hepática
▪ Reticulocitose
▪ Hipotireoidismo
▪ Falência de MO (anemia aplástica, infiltração...)

▪ Megaloblástica
▪ Deficiência B12
▪ Deficiência de ácido fólico
▪ Inibidores da síntese de DNA Current Medical Diagnosis &
Treatment 2019, 58 ed. Cap 13

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Defeitos na síntese de DNA
▪ Divisão celular lentificada
▪ Amadurecimento normal do citoplasma
▪ Células se tornam grandes = dissociação núcleo-citoplasma
MEGALOBLASTOSE

▪ Baixa contagem de reticulócitos

▪ Macrocitose
▪ Acentuada variação no tamanho

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Neutrófilos hipersegmentados
▪ 5% de neutrófilos com 5 ou mais lobos ou 1% de neutrófilos
com 6 ou mais
▪ Pancitopenia
▪ Redução seletiva na síntese de DNA > alteração se estende
para outras linhagens hematopoéticas (leuco e plaquetas)
▪ Deficiência de folato e cobalamina são as causas mais
comuns de anemias megaloblásticas

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

▪ Alimentos de origem animal: carne, leite,
ovos
▪ Na boca e estômago: ligante R
▪ Estabilizar no ambiente ácido
▪ Saliva e secreções gástricas

▪ Duodeno – ambiente alcalino:

▪ É liberada do ligante R e passa a se ligar ao
fator intrínseco
▪ FI é sintetizado e secretado pelas células parietais
do estômago

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

▪ Ílio terminal: cobalamina ligada ao FI é
endocitada pelo complexo receptor
▪ Enterócito ileal:
▪ FI é degradado e a cobalamina liberada sai da
superfície basolateral da célula através de um
transportador (transcobalamina I, II e III)
▪ Plasma: cobalamina liga-se à
transcobalamina II para distribuição aos
tecidos
▪ Captada pelo fígado, MO e células..

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

▪ B12 em altas doses pode ser absorvida
passivamente por difusão pela mucosa
bucal, gástrica e jejunal
▪ 1% da dose alta por via oral pode ser
detectada na circulação em poucos minutos

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

Coenzima essencial = cofator:
- Metionina sintetase
- Enzima ligada ao metabolismo do folato
- Metiltetra-hidrofolato (MTHF) é a forma circulante do folato
> precisa ser convertido na forma celular = tetra-hidrofolato
(THF) ou folato ativo
- Grupamento metil do MTHF é transferido para a
homocisteína > formando metionina
Deficiência de ácido fólico e B12 : níveis de homocisteína
celular e plasmático aumentados

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

▪ Deficiência de B12 (cofator para metionina sintetase) impede
a formação de THF a partir do MTHF
▪ Reduzir a forma ativa do folato (“estado celular de
deficiência de folato”)

▪ B12 prejudica a síntese de DNA

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 Coenzima essencial = cofator:
- Metilmalonil-CoA mutase
- Catalisa a conversão de metilmalonil-CoA em
succinil-CoA na mitocôndria
- Succinil-CoA entra no ciclo de Krebs

Deficiência de B12 (não de ácido fólico): níveis

séricos e urinários aumentados de ácido
metilmalônico

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves


▪ Ácido metilmalônico: N 70 – 270 nmol
✓ AUMENTADO NA DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA
▪ Homocisteína: N 5 – 14 nmol
✓ AUMENTADA NAS DUAS SITUAÇÕES
Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves
* Indicadores mais sensíveis de
deficiência precoce
* Acido metilmalônico pode ser útil em
pacientes com sintomas consistentes com
deficiência de cobalamina e nos quais os
níveis séricos de cobalamina são
ambíguos
* Condições podem causar um nível
elevado de homocisteína sozinho
(hipotireoidismo, deficiência de vitamina
B6) ou somente acido metilmalônico
(supercrescimento intestinal), ou de
ambos (insuficiência renal)
▪ Absorção intestinal anormal ou ingestão
dietética insuficiente ou defeitos no transporte
corporal
▪ Eficiente armazenamento > retida no corpo por
longos períodos (ano)
▪ Causa mais comum de deficiência sintomática
de cobalamina é anemia perniciosa

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Gastrite autoimune leva à atrofia da mucosa do corpo e do fundo do estômago que reduz o
número de células parietais que produzem fator intrínseco
▪ Gastrite atrófica com ausência de produção de ácido clorídrico e fator intrínseco (mecanismo
autoimune)
▪ Associada a outras doenças autoimunes
▪ DM1, tireoidite autoimune, hiperparatireoidismo primário e vitiligo

▪ Diagnóstico:
▪ Anemia megaloblástica, baixos níveis séricos de vitamina B12 e na presença de anticorpos
contra células parietais gástricas ou fator intrínseco
▪ Infecção de longa duração por H. pylori e gastrite atrófica do corpo
▪ Risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico e tumores carcinoides

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Sintomas neurológicos:
▪ Parestesia
▪ Marcha instável ou falta de jeito
▪ Fraqueza motora progredindo para paralisia
▪ Sintomas psiquiátricos como mania, paranoia e irritabilidade

▪ Deficiência de cobalamina resulta em síntese defeituosa de mielina > disfunção do

sistema nervoso central e periférico
▪ Níveis aumentados de metilmalonil CoA promovem síntese de ácidos graxos não fisiológicos
que se incorporam aos lipídeos neuronais > diminuição na metionina > diminui formação de
fosfolipídios contendo colina – bainha de mielina

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Nenhum teste padrão ouro existe para diagnosticar a deficiência de cobalamina

▪ Tratamento adequado com cobalamina é a abordagem mais segura se a apresentação

clínica e os estudos laboratoriais forem confusos

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Deficiência de cobalamina clinicamente suspeita + dosagem sérica de cobalamina
<200 pg / mL apoia o diagnóstico
▪ Reposição de cobalamina parenteral (sintomatologia significativa) ou oral
▪ Intramuscular: 1.000 μg / dia por 1 semana e 1.000 μg / semana por 4 semanas, e depois
1.000 μg / mês
▪ Oral: começa em 1.000-2.000 μg / dia > cuidadosamente observados

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Deficiência de ferro
▪ Absorção de ferro pelo desenvolvimento de células eritroides

▪ Reticulócitos aparecem no SP: uma semana após o início da terapia de reposição

▪ Anormalidades neurológicas geralmente desaparecem dentro de 3 meses, embora
em alguns pacientes isso possa levar de 6 a 12 meses...alguns são irreversíveis

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

▪ Ingestão dietética reduzida, absorção
prejudicada ou aumento da utilização
▪ Principal causa da deficiência de folato é a
diminuição da ingestão dietética
▪ Vegetais de folhas verdes, frutas (cítricas e
sucos), feijões e ervilhas
▪ Equivalente diário de folato dietético
recomendado pelo FDA é de 400 ug

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Folato plasmático sofre alterações diurnas relacionadas > limita a utilidade
diagnóstica
▪ > 4 ng / mL = deficiência é improvável
▪ < 2 ng / mL = deficiência é provável

▪ Ácido fólico (1-5 mg / dia) por 1- 4 meses, ou até que ocorra a recuperação
hematológica completa

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Cuidado na prática:
▪ Pode reverter parcialmente as anormalidades hematológicas da deficiência de cobalamina
enquanto os sintomas neurológicos resultantes da deficiência de cobalamina progridem
▪ Suplementação com folato deve fazer parte do pré-natal de rotina para reduzir os riscos de
defeitos do tubo neural
▪ Suplementação com folato deve ser considerada em pacientes com maiores necessidades de
folato (anemia hemolítica crônica)

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Capítulo: Cap 6 – AHS - American Society of Hematology: Acquired
underproduction anemias. Siobán B. Keel and Narla Mohandas. 2018.
Pag: 117-130.
▪ Livro: Hemograma: manual de interpretação. Renato Failace, Flavo
Fernandes. 6 ed. Porto alegre: Artmed, 2015. Paginas: 70, 96-101, 121-
122.
▪ Artigo: Anemia of inflammation. Guenter Weiss. Blood, Jan, 2019.
Disponível em: https://www.bloodjournal.org
▪ Livro: Current Medical Diagnosis & Treatment 2019, 58 ed. Cap 13.

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Após ~120 dias
▪ Removidas pelos macrófagos do sistema
reticuloendotelial (MO, baço, fígado)
▪ Catabolismo da hemácia:
▪ Libera ferro para recirculação via transferrina
(principalmente para eritroblastos da MO) e
protoporfirina que é transformada em
bilirrubina que circula para o fígado onde é
conjugada com glicuronídios e excretados no
duodeno via bile e convertidos em
estercobilinogênio e estercobilina >
parcialmente reabsorvidos e excretados na urina
como urobilinogênio e urobilina

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição. Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ As cadeias de globina são quebradas em
aminoácidos > reutilizados na síntese geral de
proteínas

▪ Haptoglobina
▪ Proteína no plasma capaz de ligar à hemoglobina

▪ Complexo hemoglobina-haptoglobina é removido

pelo sistema reticuloendotelial

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição. Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Diminuição da sobrevida eritroide (<110 – 120 dias)

▪ Hemólise compensada
▪ Hiper-regeneração medular reacional > Eritropoese até 6-8 vezes > mantem as cifras
hematimétricas dentro do normal

▪ Hemólise não-compensada
▪ Sem capacidade máxima de reposição > Anemia Hemolítica

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 Vit B12
Acido fólico
Ferro

Interrupção da sobrevida
da hemácia
 ▪ Sintomas de ANEMIA + ...:
▪ Icterícia
▪ Sem colúria e acolia
▪ Aumento da BI
▪ Exagero do catabolismo hemoglobínico superando a capacidade hepática de conjugação
▪ Esplenomegalia
▪ Anemia persistente = crônica
▪ Surtos de hemólise = passageira
▪ Desaparecer = doença causar atrofia do baço
▪ Litíase biliar por cálculos de bilirrubinato de cálcio
▪ Como BI circula ligada à albumina, a BI não é filtrada nos glomérulos renais > turnover pigmentar
exagerado

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

 ▪ Reticulocitose (aumento da produção eritroide)
▪ Hiperbilirrubinemia indireta (aumento da destruição eritroide)
▪ LDH elevado
▪ Haptoglobina diminuída (saturadas com Hb e complexos são removidos
pelas células do sistema RE)
▪ Sinais de danos aos eritrócitos: eliptócitos, fragmentos..

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
▪ Hemólise intravascular:
▪ Destruição de hemácias direta na circulação
▪ Liberada hemoglobina que rapidamente satura as
haptoglobinas plasmáticas e o excesso é filtrado pelos
glomérulos
▪ Excesso de Hb livre pode ser excretado na urina
▪ Ferro liberado da hemoglobina nos túbulos renais é visto como
hemossiderina no sedimento urinário
▪ Metemalbumina também se forma no processo de hemólise
intravascular
Hemoglobinemia e hemoglobinúria + Hemossiderinúria +
Metemalbuminemia (espectrofotometria)

▪ Hemólise extravascular:
▪ Excesso de remoção de hemácias por macrófagos do sistema
RE

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
 INTRINSECA EXTRINSECA

Defeito na estrutura eritrocitária Agressão externa ao eritrócito

EXCESSO DE
DESTRUIÇÃO
1° Ruptura mecânica de hemácias:
EX Anemia hemolítica
➢ Anormalidades da microangiopatica (CIVD, PTT, SHU,
membrana eritrocitária Síndrome HELLP)
➢ Anormalidades da
hemoglobina 2° Agentes químicos ou biológicos:
➢ Defeito enzimático Malária, veneno de cobra

3º Imunes
Reticulocitose AHAI, hiperesplenismo, drogas
Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
HIPERESPLENISMO
▪ Associada a hipertensão portal (Cirrose, esquistossomose)
▪ Aumento da hemocaterese por diminuição do fluxo no cordão esplâncnico
congesto
▪ Maioria associada a outras citopenias
▪ Tratamento com esplenectomia é indicado nos casos sintomáticos ou em
citopenias graves
 ▪ Causas de produção de anticorpos contra as hemácias do próprio organismo
▪ Anemia hemolítica mais frequente no mundo > acomete de 1 a 3 em cada 100 mil
▪ Caracterizadas por teste direto de antiglobulina (DAT ou teste de coombs) positivo e
divididas em dois tipo:
▪ “quente” = reage mais fortemente com hemácias a 37ºC
▪ “frio” = reage mais fortemente com hemácias a 4ºC

SÍTIO DE LIGAÇÃO DO ANTÍGENO

SÍTIO DE FIXAÇÃO DO COMPLEMENTO

SÍTIO PARA O RECEPTOR Fc DO MACRÓFAGO

FRAGMENTO Fc
Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves
Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
▪ Ingestão de drogas
▪ Doenças infecciosas (Mononucleose, CMV)
▪ Doenças auto imunes (LES, retocolite ulcerativa)
▪ Doenças linfoproliferativas
▪ Idiopática – 48%

Em um estudo envolvendo 107 pacientes, com anemia hemolítica idiopática

inicialmente: 18% desenvolveram linfoma numa mediana de 18 meses
Devem ser consideradas TC de tórax, abdome, pelve e BMO em casos incertos
▪ Hemácias cobertas por Ig em geral IgG isolada ou com
complemento
▪ Geralmente são ingeridas pelos macrófagos do sistema RE
(receptores para fragmento Fc da Ig)
▪ Parte da membrana revestida por anticorpos é perdida > a
célula se torna progressivamente mais esférica para
manter o mesmo volume até ser destruída no baço

SÍTIO DE LIGAÇÃO DO ANTÍGENO

SÍTIO DE FIXAÇÃO DO COMPLEMENTO

SÍTIO PARA O RECEPTOR Fc DO MACRÓFAGO

FRAGMENTO Fc

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
 ▪ Qualquer idade | Ambos sexos
▪ Anemia hemolítica de gravidade variável
▪ Tende a regredir e recidivar
▪ Baço aumentado (geral)
▪ Ocorrer de forma isolada ou associada a outras doenças (LES, LLC, linfomas)
▪ Síndrome de Evans = PTI + AHAI
▪ Laboratório:
▪ Anemia hemolítica extravascular: esferócitos...
▪ Coombs D positivo

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
 ▪ Tratamento:
▪ Eliminar causa subjacente
▪ Corticosteroides: Prednisona 1 mg por kg de peso ao dia
▪ Anticorpo monoclonal: Rituximab (anti-CD20) pode provocar remissões prolongadas
▪ Esplenectomia (casos selecionados..)
▪ Imunossupressão: Azatioprina, ciclofosfamida...
▪ Tto de doença subjacente (linfoma.. LES)
▪ Ácido fólico = compensar o excesso de consumo em hemólise grave

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
 ▪ Autoanticorpos IgM ligam-se às hemácias principalmente na circulação periférica
(temperatura é mais baixa) = melhor a 4ºC
▪ Anticorpos IgM são muito eficientes na fixação do complemento: podem causar
hemólise tanto extra como intravascular
▪ Causas:
▪ Síndrome idiopática de crioaglutininas (ou 2ª: distúrbios linfoproliferativos)
▪ Resposta policlonal (ex: pós infecção – Mononucleose)

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
 ▪ Anticorpos produzidos por um indivíduo reage com os eritrócitos de outro

▪ Transfusão de sangue com incompatibilidade de grupo ABO

▪ Transplante alogênico (renal, hepático, cardíaco, MO)
▪ Produção de anticorpos contra hemácias do receptor pelos linfócitos do doador transferidos no
transplante (antes do grupo sanguíneo do receptor tornar-se o do doador = TMO alogênico)

▪ Doença hemolítica do RN

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
▪ Fármacos podem causar anemia hemolítica por 3
mecanismos:
1) Anticorpos dirigido contra um complexo fármaco-membrana
da hemácias (penicilina, ampicilina) > só ocorre com dose
muito elevada do ATB
2) Deposição de complemento via complexo fármaco-proteína
(antígeno)-anticorpo na superfície da hemácia (quinidina,
rifampicina)
3) Anemia hemolítica autoimune verdadeira..papel do fármaco
não é claro (metildopa)
▪ Em todos os casos: melhora gradualmente quando medicação
é suspensa

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves

Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
Marcadores de Hemólise SIM SIM
(LDH, BI, hapto) Coombs + Coombs +
Hemólise Extravascular Hemólise Intravascular

• Não = Sangramento • AHAI por Ac quente = IgG • AHAI por Ac frio = IgM
agudo • AHAI por Ac frio
 ▪ Livro: Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7ª Edição.
▪ Livro: Hemograma: manual de interpretação. Renato Failace, Flavo
Fernandes. 6 ed. Porto alegre: Artmed, 2015. Paginas: 70, 96-101, 121-
122.

Autoria: Eduarda Raquel Przygoda Alves