• ENDOCRINOLOGIA •
veis séricos de potássio, se forem empregados agentes supressores
da liberação de renina (bloqueadores β-adrenérgicos), ini­bidores da
síntese de prostaglandinas (indometacina, ibuprofen, aspirina), ini-
bidores da ECA (captopril, enalapril, lisinopril), assim como diuré-
ticos poupadores de potássio (espironolactona, triantereno, amilori-
da). Pacientes em uso de heparina ou hepa­rinóides podem também
apresentar redução maior da produção de aldosterona pelo efeito
tóxico direto dessas substâncias sobre a camada glomerulosa.
Tratamento
Em adição ao tratamento apropriado para a condição re­
nal, os seguintes procedimentos, isolados ou em combinação, são
usualmente necessários para correção adequada da acido­se e da
hipercalemia:
a) dieta com conteúdo restrito em potássio;
b) administração de diuréticos, especialmente os de alça (fu-
rosemida e ácido etacrínico);
c) sais alcalinizantes (bicarbonato de sódio);
d) associação de pequenas doses de fludrocortisona (0,05
a 0,1 mg dia).
O uso de resinas de troca iônica (poliestirenossulfonatos)
por via oral ou enema de retenção pode estar in­dicado em algu-
mas situações de hipercalemia grave. Controle mais rápido e efe-
tivo da glicemia nos pacientes diabéticos deverá ser tentado, uma
vez que tanto a deficiência de insulina quanto a hiperglicemia são
fatores agravantes de hipercalemia.
Deficiências isoladas da síntese ou ação da
aldosterona
Deficiência de aldosterona sintetase (P450c11aldo ou
CYP11B2) e pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1
São anomalias congênitas bastante incomuns, mas que de­
vem ser lembradas na avaliação de recém-nascidos que apresentem
nas primeiras semanas de vida manifestações de desidratação gra­ve
com vômitos e déficit de desenvolvimento ponderal importan­te.
Bioquimicamente, apresentam conservação renal inadequada de
sódio, com hiponatremia, hipercalemia, por vezes grave, e acido­se
metabólica. A APR encontra-se bastante elevada. Na defi­ciência de
aldosterona sintetase, os níveis plasmáticos ou urinários de aldos-
terona encontram-se reduzidos ou indetectáveis, em pre­sença de
níveis elevados de seus precursores 18-hidroxicorticosterona (18-
OHB) e corticosterona. Pacientes com pseudo-hipoaldosteronis-
mo do tipo 1 (PHA1), em decorrência da resistência tubular distal
primária à ação da aldosterona, na verdade apresentam esse mes­
mo quadro clínico em vigência de níveis elevados de aldosterona
plasmática ou urinária. A forma sistêmica, associada a doença do
trato respiratório inferior, é de herança autossômica recessiva e re­
sulta de mutação inativadora do canal epitelial de sódio. A forma
renal, de herança autossômica dominante, decorre de mutação no
receptor mineralocorticóide.
Recém-nascidos com deficiência de aldosterona sinteta-
se (CYP11B2) devem ser tratados prontamente com reposição
mi­neralocorticóide (fludrocortisona, 0,1-0,2 mg/dia) e comple­
mentação de NaCl na alimentação. Pacientes com PHA1 necessi-
tam, obrigatoriamente, de doses suplementares elevadas de NaCl
na alimentação, e doses tam­bém elevadas de fludrocortisona (0,2-
0,5 mg/dia), em decor­rência da resistência periférica a esse hor-
mônio. Em ambas as condições existem, inexplicavelmente, ten-
dência à melhora com o avançar da idade.
311
102 Hiperfunção da Medula Adrenal -
Feocromocitoma
Claudio Elias Kater
Regina do Carmo Silva
F
eocromocitomas são tumores raros, originários das células
cromafins do eixo simpato-adrenomedular. Em 80-90% dos
casos, localizam-se na medula adrenal, mas podem ter origem em
células paraganglionares, presentes desde a base do crânio até a bi­
furcação das artérias ilíacas (órgãos de Zuckerkandl). Esporadica­
mente são encontrados no tórax, bexiga e cérebro. Os tumores
de células cromafins localizados fora da medula adrenal são cha-
mados de paragangliomas e apresentam elevada taxa de maligni-
dade (52%).
Cerca de 10% a 25% dos casos de feocromocitoma são de
ocorrência familiar, fazendo parte de várias síndromes: neoplasia
endócrina múltipla - NEM - tipos 2A e 2B, doença de von Hippel-
Lindau e neurofibromatose. Os feocromocitomas manifestam-se
em qualquer faixa etária, embora sejam mais fre­qüentes entre a 3a.
e a 5a. década da vida. Em geral são únicos, mas podem, em cerca
de 15% dos casos, ser múltiplos e bilaterais. Os múltiplos são mais
comuns em crianças e nos casos de ocorrência familiar.
A prevalência do feocromocitoma é da ordem de 0,5% dos
pacientes com hipertensão arterial diastólica, e sua incidência é de
2 a 8 casos por milhão por ano. Embora raro, o feocromocitoma
deve sempre ser lem­brado como causa de hipertensão arterial, prin-
cipalmente em pa­cientes jovens, naqueles refratários à terapia anti-
hipertensiva habitual, em portadores de incidentaloma adrenal ou
de lesões neurocutâneas, e nos pacientes que apresentem hiperten-
são ou arritmia durante indução anestésica ou hipotensão prolon-
gada e inexplicada após cirurgia. O diagnóstico preco­ce, seguido
da exérese do tumor, leva, na maioria dos casos, à cura do proces-
so, além de evitar complicações potencialmente fatais de­correntes
dos picos hipertensivos provocados por aumentos repen­tinos da
atividade adrenérgica.
Os tumores usualmente secretam noradrenalina (NA) e adre­
nalina (A), embora alguns sejam produtores isoladamente de NA
ou, mais raramente, somente de A. Os pa­ragangliomas podem pro-
duzir predominantemente dopamina e, geralmente, não são capa-
zes de produzir A, pela ausência da enzima feniletanolamina-N-
metiltransferase (PNMT). As manifestações clínicas decorrem da
ação das catecolaminas liberadas em excesso pelo tumor. As cate-
colaminas atuam nos receptores α1-adrenérgicos dos vasos e nos
receptores β1-adrenérgicos do miocárdio, causando aumento da
resistência vascular periférica, da freqüência cardíaca e da contra-
tilidade miocárdica, associados à diminuição da complacência ve-
nosa. Como resultado, a hipertensão do feocromocitoma é hiper-
cinética, vasoconstritora e hipovolêmica.
Cerca de 30% dos pacientes se apresentam com hiperten-
são arterial mantida, 50% apresentam epi­sódios paroxísticos de hi-
pertensão arterial com duração e freqüên­cia variáveis, 13% podem
ser normotensos ou apresentar episódios de hipotensão e 8% po-
dem ser totalmente assintomáticos. Cefaléia intensa, palpitações e
sudorese profusa são os sintomas que constituem a tríade clássi-
ca, característica da ele­vação abrupta dos níveis da pressão arterial
conseqüente à libera­ção adrenérgica. Além desses sintomas, po-
dem ocorrer alterações vasomotoras, como palidez ou rubor ex-
cessivos, dores (cólicas) abdomi­nais ou precordiais, parestesias, ir-
ritabilidade e dispnéia. Nos in­tervalos das crises, cansaço, fraqueza,
prostração e perda de peso, às vezes acentuada, são conseqüências
do hipermetabolismo, que simula a tirotoxicose. Infarto agudo do
312 • ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •
miocárdio é freqüentemente diagnosticado nesses pacientes, devi-
do ao espasmo coronariano ou à presença de miocardite, com libe-
ração de enzimas cardíacas e padrão eletrocardiográfico que se as-
semelha ao infarto. Arritmias cardíacas e edema agudo de pulmão
(secundário tanto à falência do ventrículo esquerdo e à insuficiên-
cia cardíaca congestiva, como devido a causas não cardiogênicas)
e distúrbios neurológicos (como alteração do nível de consciên-
cia, convulsão, sinais neurológicos focais e acidente vascular cere-
bral hemorrágico) também podem ser observados.
Os principais sinais clínicos sugestivos da presença de feo­
cromocitoma incluem hipertensão arterial, hipotensão e taquicar­
dia postural (com incremento da freqüência cardíaca superior a 20
bpm), elevação discreta da temperatura corporal e retinopatia hi­
pertensiva. Intolerância à glicose, hiperglicemia, glicosúria e, mais
raramente, policitemia, leucocitose e hiperreninemia podem estar
presentes. O volume plasmático se mostra caracteristicamente con­
traído, com elevação do hematócrito.
Diagnóstico
A determinação plasmática e urinária das catecolaminas to­tais
e fracionadas e de seus metabólitos permite o diagnóstico do feo-
cromocitoma com boa acurácia. Em nosso meio estão dispo­níveis
as dosagens urinárias do ácido vanililmandélico (VMA), das meta-
nefrinas totais ou fracionadas (metanefrina e normetanefrina) e das
catecola­minas livres (NA + A), além da determinação da concen-
tração plasmá­tica das catecolaminas, fracionadas pela cromatografia
líquida de alta performance (HPLC). A determinação das metane-
frinas em urina de 24 horas ou em amostras isoladas de urina corrigi­
das para a excreção de creatinina constitui o teste de triagem mais
re­comendado, por se tratar de método confiável, simples e rápido.
Valores de metanefrinas urinárias acima de 3,0 µg/mg de creati­
nina são forte evidência da presença de feocromocitoma, ao pas-
so que níveis abaixo de 1,0 µg/mg tornam o diagnóstico menos
provável. Quando os níveis plasmáticos de NA encontram-se acima
de 2.000 pg/mL, o diagnóstico de feocro­mocitoma é quase certo,
uma vez que os valores normais de NA e A não ultrapassam 550
pg/ml. Ressalte-se que a ocorrência de níveis muito elevados de A,
com valores de NA pouco alterados, sugere a origem adrenome-
dular do feocromocitoma, uma vez que apenas na medula adrenal
está presente a enzima PNMT, que converte NA em A.
Mais recentemente, alguns centros têm recomendado a do-
sagem das metanefrinas plasmáticas, por apresentarem melhor
sensibilida­de e especificidade diagnósticas, principalmente no que
se refere ao diagnóstico do feocromocitoma em pacientes de alto
risco, como aqueles com síndromes genéticas. No entanto, além
de mais onerosa, a metodologia empregada para sua dosagem não
está disponível na rotina da maioria dos laboratórios. A dosagem
da cromogranina A (proteína ácida solúvel co-estocada e co-secre-
tada com as catecolaminas) também é útil por não sofrer interfe-
rência de medicamentos.
Os testes funcionais para o diagnóstico de feocromocitoma
ficam hoje restritos a situações especiais. O teste provocativo com
glucagon (1 mg IV em bolus), um estimulador da liberação tumo­
ral de catecolaminas, pode ser útil para o diagnóstico em pacien­
tes que se apresentam normotensos entre os episódios de paroxis­
mo adrenérgico e/ou com dosagens de catecolaminas normais ou
pouco elevadas. Sua principal contra-indicação, a de provocar pi-
cos hipertensivos em portadores de feocromocitoma (com risco
de ocorrência de acidentes vasculares cerebrais ou coronarianos),
é atualmente desconsiderada, já que o teste pode e deve ser em­
pregado no paciente já sob tratamento específico com bloqueado­
res α-adrenérgicos.
Nos casos em que as dosagens de metanefrinas urinárias ou
de catecolaminas plasmáticas estejam apenas discretamente eleva­
das ou suspeitas de outra etiologia, deixando dúvidas quanto ao
diagnóstico de feocromocitoma, deve-se dar preferência ao tes-
te de supressão com clonidina, um bloqueador α2-adrenérgico
de ação central. Esse teste baseia-se no fato de que a administra-
ção VO de 0,3 mg de clonidina provoca, em hipertensos essen-
ciais, queda nos níveis plasmáticos de catecolaminas, três horas
após a adminis­tração da droga. Tal efeito supressor não é obser-
vado em porta­dores de feocromocitoma, caracterizando a auto-
nomia da pro­dução de catecolaminas pelo tumor. Este teste pode
também ser realizado utilizando-se as dosagens de metanefrinas
urinárias em amostras isoladas de urina obtidas antes e durante a
3a. hora que se segue à administração de clonidina. Proposta re-
cente de mo­dificação desse teste sugere a utilização de doses me-
nores de clo­nidina, com coletas noturnas de amostras, para a de-
terminação da NA plasmática.
Localização do tumor
Embora a ultra-sonografia seja capaz de detectar a maior
par­te dos feocromocitomas, a tomografia computadorizada é ain-
da o método de escolha para a localização desses tumores, embora
com menor grau de sensibilidade diagnóstica nos casos de tumo-
res extra-­adrenais ou de tumores em crianças e indivíduos magros.
A resso­nância magnética, contudo, por apresentar um hipersinal
caracte­rístico do feocromocitoma em T2 (sinal da “lâmpada aces-
sa”), tem sido mais empregada por sua maior precisão no diagnós-
tico de feocromocitoma. Embora a maioria dos casos de feocro-
mocitoma seja de localização intra-abdominal, ocasional­mente é
necessária a identificação de tumores extra-abdominais. Nes­ta si-
tuação, e na avaliação de recidivas ou pesquisa de metástases tu-
morais, a cintigrafia com 131I-metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
é particularmente útil.
Tratamento
O tratamento ideal para o feo­cromocitoma é sua remoção
cirúrgica. No preparo pré-operatório, deve-se prescrever dieta ri-
ca em sódio e, na véspera da cirurgia, expansão de volume com SF
0,9 % (exceto em cardiopatas ou pacientes com insuficiência renal
crônica). O emprego de bloquea­dores dos receptores α1-adrenér-
gicos tem sido útil no controle da pressão arterial, além de tam-
bém permitir a expansão do volume sangüíneo desses pacientes,
os quais caracteristicamente apresentam vasoconstrição. O alfa-
bloqueio está indicado para o controle dos paroxismos, e seu uso
é reco­mendado por um período mínimo de 20 dias antes da ci-
rurgia, e ainda mais prolongado em pacientes com cardiomiopa-
tia. A prazo­sina apresenta algumas vantagens em relação à fenoxi-
benzamina (bloqueador α inespecífico): disponibilidade em nosso
mercado e tempo de ação mais curto, o que evita a ocorrência de
longos pe­ríodos de hipotensão arterial no pós-operatório. A pra-
zosina deve ser administrada em doses que variam de 6 a 20 mg/
dia, preferen­cialmente em 4 tomadas diárias. Alternativamente, ou-
tros bloqueadores α, como a doxazosina e a terazosina, podem ser
usados em do­ses equivalentes.
O uso de β-bloqueadores (propranolol, atenolol) está indi­
cado em presença de taquiarritmias supraventriculares, ventricula-
res ou ainda angina pectoris, mas somente após a obten­ção efetiva
do bloqueio α-adrenérgico. A não-observação desse aspecto pode
provocar uma resposta vasoconstritora mais acentuada à li­beração
de catecolaminas, em virtude de estímulo α-adrenérgico mais po-
 • ENDOCRINOLOGIA •
tente, já que a resposta vasodilatadora mediada pe­los receptores
β-adrenérgicos encontra-se bloqueada. Mais recen­temente, tem
sido recomendado o preparo cirúrgico de pacien­tes com feocro-
mocitoma com o uso de antagonistas dos canais de cálcio (em es-
pecial a amlodipina), isoladamente ou em associação com α1-blo-
queadores. A amlodipina previne vasoespamo coronariano, não
interfere com os testes bioquímicos e sua utilização é mais segu-
ra em pacientes normotensos com episódios ocasionais de hiper-
tensão paroxística.
A presença de um anestesista experiente com a farmacologia
das drogas necessárias para o controle intra-operatório do pacien-
te com feocromocitoma é recomendada. Durante o procedimento
cirúrgico é importante a escolha do agen­te anestésico. Drogas que
induzem a liberação de histamina, drogas vagolíticas, anestésicos
sensibilizantes do miocárdio ou indu­tores de crises hipertensivas
devem ser evitados. O nitroprussiato de sódio deve ser utilizado no
controle de eventuais picos hipertensivos durante o ato, ao passo
que β-bloqueadores (de ação rápida) ou xilocaína por via intrave-
nosa são re­servados para o tratamento de casos de arritmias.
Nos últimos anos, a remoção de feocromocitomas adre­nais
tem sido feita por cirurgia videolaparoscópica, desde que não ultra-
passem 8-10 cm de diâmetro e que não haja ris­co potencial de rup-
tura ou lesão da cava ou outras estruturas no­bres. A cirurgia aberta
clássica, entretanto, ainda é praticada (geralmen­te pela incisão de
Chevron - transperitoneal transversa) quando os métodos diagnós-
ticos não permitem descartar a ocorrência de tumores múltiplos bi-
laterais, requerendo investigação minuciosa no ato operatório.
No pós-operatório devem-se evitar os episódios de hipoten­
são postural que podem ocorrer quando não se procede à expan­
são adequada do volume sangüíneo no pré ou no intra-operatório.
A monitoração da glicemia evita que ocorram episódios de hipogli­
cemia conseqüentes à hiperinsulinemia que se desenvolve quando
o efeito supressor das catecolaminas sobre o pâncreas é eliminado
com a ressecção do tumor.
Cabe ressaltar que não há critério absoluto, clínico, labora-
torial ou de imagem capaz de predizer malignidade. Mesmo após a
cirurgia, pacientes com feocromocitoma devem ser seguidos inde-
finidamente, a cada dois anos (tumores esporádicos) e anualmente
(paragangliomas ou tumores associados a síndromes genéticas).
103 Hipogonadismo Masculino
Ieda T. N. Verreschi
A gônada masculina desempenha basicamente duas funções, hor-
monal e reprodutiva, as quais ocorrem em dois compartimentos
distintos. As células de Leydig constituem o compartimento endócri-
no e são responsáveis pela produção de testosterona. Essa produção
hormonal é fundamental para a adequação da função reprodutora.
O compartimento reprodutor é formado pelos túbulos seminíferos,
compostos por células de Sertoli e células germinativas. Embora dis-
tintos, esses compartimentos são interdependentes e necessitam do
eixo hipotalâmico-hipofisário intacto para iniciar e manter suas fun-
ções. Hipogonadismo significa ausência ou decréscimo da função go-
nadal. No hipogonadismo masculino pode haver comprometimento
de um ou de ambos os compartimentos testiculares. O comprome-
timento funcional pode ser decorrente de lesão em algum ponto do
313
eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal ou também da incapacidade
da testosterona para agir na periferia. Independentemente da cau-
sa, o quadro clínico do hipogonadismo varia de acordo com a épo-
ca da vida em que o processo se instala.
Quadros iniciados durante a vida intra-uterina podem ou
não ser acompanhados de indiferenciação da genitália interna ou
externa, e de ausência ou hipodesenvolvimento da própria gônada.
De qualquer forma, porém, o desenvolvimento somático adquire
certa peculiaridade, levando o indivíduo a atingir, na vida adulta,
proporções eunucóides, em que a envergadura é maior que a altu-
ra e a distância púbis-plantar é maior do que a vértice-púbis. Como
não há estímulo androgênico, a pilificação corporal não atinge a
distribuição masculina, permanecendo mais fina e sedosa, e a mas-
sa muscular se mantém hipotrófica. Quando o hipogonadismo se
instala na vida adulta, as alterações mais evidentes relacionam-se
com a potência sexual e a função reprodutora.
O hipogonadismo pode ser subdividido em três categorias:
PRIMÁRIO (Hipogonadismo hipergonadotrófico)
Deficiência das células de Leydig e dos túbulos seminíferos:
- Síndrome da castração funcional pré-puberal
Deficiência dos túbulos seminíferos:
- Síndrome de Klinefelter e outros defeitos cromossômicos
- Insuficiência dos túbulos seminíferos do adulto (orquite,
irradiação, distrofia miotônica)
Deficiência das células de Leydig:
- Insuficiência das células de Leydig do adulto (climatério
masculino)
- Aplasia das células de Leydig
- Defeito de biossíntese da testosterona:
-Deficiência das enzimas envolvidas na esteroidogênese
- 20, 22-desmolase
- 3ß-hidroxiesteróide desidrogenase
- 17a-hidroxilase
- 17,20-desmolase
- 17ß-hidroxiesteróide desidrogenase
SECUNDÁRIO (Hipogonadismo hipogonadotrófico)
- Forma completa
- Forma incompleta
- Hiperprolactinemia
- Puberdade retardada:
Insuficiência hipofisária seletiva
Insuficiência hipofisária global
DEFEITOS DA AÇÃO ANDROGÊNICA
Insensibilidade total a andrógenos: feminização testicular
Insensibilidade parcial a andrógenos:
Instabilidade do receptor
Deficiência da 5α-redutase
Defeito pós-receptor
Deficiência das células de Leydig e dos
túbulos seminíferos
Síndrome da castração funcional pré-puberal
Na síndrome da castração funcional pré-puberal, a produ-
ção de testosterona e a espermiogênese deixam de ocorrer na pu-
berdade, independentemente do estímulo pelas gonadotrofinas
hipofisárias. A genitália externa é normal, mas os testículos estão
ausentes da bolsa escrotal ou são atróficos. As gonadotrofinas cir-
culantes estão aumentadas. As concentrações plasmáticas de testos-
terona estão reduzidas para o sexo, assim como a excreção urinária