316 • ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •
As preparações para uso oral ou sublingual são de fácil admi- da a uma ampola de gonadotrofina sérica quatro vezes por sema-
nistração, mas têm a desvantagem de apresentar absorção irregular
e de serem potencialmente capazes de determinar colestase intra-
hepática. Algumas delas, como a fluoximesterona e a metiltestos-
terona, estão também relacionadas ao desenvolvimento de hepa-
toma. A mesterolona é andrógeno de administração oral que não
apresenta toxicidade hepática, sendo porém de eficácia terapêutica
menor quando comparada às preparações intramusculares.
Dos andrógenos empregados por via intramuscular, o pro-
pionato de testosterona é o que apresenta meia-vida mais curta, es-
tando por isso indicado em pacientes idosos, mais sensíveis a esse
hormônio. No caso de ocorrerem sinais de obstrução uretral por
hipertrofia prostática, os sintomas desaparecem baixando-se os ní-
veis de testosterona circulante, o que ocorre logo após a suspen-
são do tratamento. Consegue-se completa virilização dos pacien-
tes utilizando-se preparações mais potentes e de ação prolongada:
o fenilpropionato, o enantato e o hexaidrobenzoato de testoste-
rona, cuja ação se prolonga por até quatro semanas. A terapêutica
pode ser iniciada com doses de 200 mg IM a cada duas semanas
e mantida durante um ou dois anos. Após atingir virilização ade-
quada, pode-se utilizar dose de manutenção mais baixa, em torno
de 100 mg a cada três semanas. Bom parâmetro de adequação da
reposição hormonal é a manutenção de níveis sanguíneos de tes-
tosterona em torno de 250 ng/dL. Entre os possíveis efeitos co-
laterais da reposição androgênica encontram-se retenção hídrica,
inibição da espermatogênese, priapismo, ginecomastia, acne e al-
terações agressivas do comportamento.
Começam a surgir no mercado nacional apresentações de
testosterona por sistemas de liberação transdérmica, que forne-
cem entre 10 e 15 mg do hormônio por adesivo. A dose de repo-
sição deve ser calculada a cada caso, variando entre a aplicação de
um ou dois adesivos por dia, e o controle da dose deve ser moni-
torado pelos níveis sanguíneos do hormônio. Os efeitos colaterais
potencialmente são os mesmos provocados pelas formas intramus-
culares, porém menos intensos, podendo adicionalmente haver ir-
ritação no local da aplicação.
A terapêutica androgênica está contra-indicada em portado-
res de carcinoma prostático. Além disso, como o andrógeno leva
à fusão das epífises ósseas e, conseqüentemente, à interrupção do
crescimento linear, seu uso fica limitado aos pacientes que já atin-
giram estatura adequada ao seu alvo genético, ou seja, raramen-
te antes dos 13 anos. A indicação de reposição androgênica nessa
faixa etária deve ser criteriosa e precisa, levando-se em conta o cál-
culo da dose para o peso corporal.
Gonadotrofinas
O uso de gonadotrofinas está indicado naqueles casos de
hipogonadismo decorrentes de secreção diminuída desses hormô-
nios. Em razão de sua curta meia-vida, as gonadotrofinas devem
ser administradas duas a três vezes por semana, por via parenteral.
Quando utilizadas para a indução da espermatogênese, a duração
do tratamento deve ser de pelo menos três meses, duração aproxi-
mada de um ciclo espermatogênico. Essas preparações são muito
caras, o que inviabiliza seu emprego no tratamento de rotina das
deficiências androgênicas secundárias. Por esse motivo, as duas in-
dicações formais do tratamento com gonadotrofinas são a indução
da espermatogênese e a criptorquia.
Na indução de espermatogênese costuma-se usar 2.000 UI
via intramuscular de gonadotrofina coriônica (ação luteinizante pre-
dominante), três vezes por semana, durante três semanas, associa-
na, que fornece 75 UI de FSH por ampola. Esse esquema pode ser
repetido por cinco ciclos consecutivos. O tamoxifeno (antiestrogê-
nio não esteroidal) pode estimular a espermatogênese.
Na criptorquia utilizam-se preparações de gonadotrofina co-
riônica em esquema que forneça 1.000 UI a 2.000 UI a cada dois
ou três dias, durante quatro semanas. Em crianças até os nove anos
de idade a dose deve ser ajustada para 3000 UI/m2 de superfície
corporal. O tratamento pode ser repetido por até três ciclos com
pausa de uma semana entre eles.
O fator liberador das gonadotrofinas (LHRH, GnRH) tem
sido usado em casos específicos de hipogonadismo, como retardo
pubertário e esterilidade. É aplicado de forma pulsátil, por meio de
bomba de infusão portátil. Essa forma de tratamento parece não
trazer vantagens sobre as anteriormente citadas.
104 Diabetes Melito
Antônio Roberto Chacra
Sérgio Atala Dib
D iabetes melito um distúrbio metabólico, determinado genetica­
mente, associado com deficiência absoluta ou relativa de in­
sulina e que na sua expressão clínica completa é caracterizado por
alterações metabólicas e complicações vasculares e neuropáticas.
O componente metabólico é caracterizado não só pela hiperglice-
mia como também por alterações no metabolismo de proteínas e
lipí­dios. O componente vascular é constituído por macroangiopa-
tia inespecífica (aterosclerose e suas diferentes manifestações clíni-
cas) e pela microangiopatia diabética, a qual afeta particularmente
a retina, o rim e os nervos periféricos.
As causas de diabetes (ou hiperglicemia) são várias e os Qua­
dros 1 e 2 apresentam a classificação de diabetes de acordo com
a ASSOCIAÇÃO AMERICANA DE DIABETES e a ORGANIZAÇÃO MUNDIAL
DA SAÚDE (1997). A maior parte dos casos pertence aos assim cha­
mados diabetes tipo 1 e tipo 2.
QUADRO 1 - Classificação de diabetes
1. Diabetes tipo 1
2. Diabetes tipo 2
3. Tipos específicos (Quadro 2)
4. Diabetes gestacional
Epidemiologia
Estima-se que no Brasil existam sete a oito milhões de in-
divíduos portadores de diabetes, dos quais metade desconhece o
diagnóstico. Desse total, 90% são do tipo 2, 8% a 9% do tipo 1,
de origem auto-imune e 1% a 2% secundário ou associado a ou-
tras síndromes.
No Brasil é bastante elevada a incidência de complicações
crônicas (distúrbio visual, cegueira, hipertensão, nefropatia, pé
 • ENDOCRINOLOGIA • 317

QUADRO 2 - Tipos específicos de diabetes*

• Defeitos na função da célula beta • Induzido por drogas ou produtos químicos
- Cromossomo 20, HNF-4α (MODY 1) - Vacor
- Cromossomo 7, glucoquinase (MODY 2) - Pentadinina
- Cromossomo 12, HNF-1α (MODY 3) - Ácido nicotínico
- DNA mitocondinal - Glicocorticosteróides
- Insulinas mutantes - Hormônio tiroidiano
- Hiperproinsulinemia - Diazóxido
- Outros - Agonitas β-adrenérgicos
• Defeitos genéticos na ação insulínica - Tiazidas
- Resistência insulínica tipo A - Dilantina
- Leprechaunismo - Interferon alfa
- Síndrome de Rabson Mendenhall - Outros
- Diabetes lipoatrófico • Infecções
- Outros - Rubéola congênita
• Doenças do pâncreas exócrino - Citomegalovirus
- Pancreatite - Outros
- Trauma/pancreatectomia • Anticorpos (formas incomuns de diabetes auto-imunes)
- Neoplasia - Síndrome de stiff-man
- Fibrose cística - Anticorpos anti-receptores de insulina
- Hemocromatose - Outros
- Pancreopatia fibrocalculosa • Síndromes genéticas associadas ao diabetes
- Outros - Síndrome de Down
• Endocrinopatias - Síndrome de Klinefelter
- Acromegalia - Síndrome de Wolfram
- Síndrome de Cushing - Ataxia de Friedreich
- Glucogonoma - Coréia de Huntington
- Feocromocitoma - Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl
- Hipertiroidismo - Distrofia Miotónica
- Somatostatinoma - Porfiria
- Aldosteronoma - Síndrome de Prader-Willi
- Outros - Outros

* Constituem causas raras de diabetes.

diabético, amputação de membros inferiores, impotência sexual,
distúrbios cardiocirculatórios e vasculares cerebrais) devido prin­
cipalmente à existência de poucos programas de educação e de ca­
pacitação profissional em diabetes e de recursos escassos para pre­
venção e controle da moléstia. Ações conjuntas do MINISTÉRIO DA
SAÚDE e da SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES têm melhorado a si-
tuação nos últimos anos, mas ainda assim a morbidade e mortali-
dade por dia­betes é elevada.
Diabetes tipo 1
Esse tipo de diabetes resulta de destruição auto-imune
das células beta pancre­áticas. A maior parte dos casos surge an-
tes dos 30 anos, entretan­to, este pode surgir em qualquer fai-
xa etária. Nas últimas décadas tem se observado aumento da in-
cidência do diabetes tipo 1 na pri­meira infância e também após
os 30 anos de idade (tipo 1 de iní­cio tardio). O diabetes tipo 1
é doença distinta do diabetes tipo 2. O diabetes tipo 1 é doença
poligênica, tendo sido descrito, até o momento, aproximadamen-
te 20 genes relacionados a doença. Os mais freqüentes são os as-
sociados a certos antígenos do sistema HLA, de histocompatibi-
lidade. Fatores ambientais desconhecidos precipitariam processo
auto-imune especifico contra as células be­ta do pâncreas, produ-
toras de insulina. A destruição destas células pode ser rápida co-
mo nos mais jovens ou lenta e progressiva, po­dendo às vezes levar
anos, como nos adultos. O componente hu­moral desse processo
auto-imune leva a produção de anticorpos contra as ilhotas, que
são os marcadores periféricos desse proces­so. Os anticorpos an-
tiilhotas (ICA), anticorpos antiinsulina (AAI), anticorpos contra
a decarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD) e anticorpos an-
titirosina peroxidase (anti-IA2) podem estar presen­tes bem an-
tes da eclosão das manifestações metabólicas. Quando os sinto-
mas do diabetes se manifestam a destruição ainda não é to­tal, mas
já é suficientemente grave para requerer tratamento insu­línico.
Um ou mais desses anticorpos estão presentes no soro de 85 a
90% dos pacientes por ocasião do diagnóstico. Alguns anos após,
a destruição é completa, levando ao quadro de diabetes depen-
dente de insulina exógena e instável.
Esse tipo de diabetes, se não tratado adequadamente, evolui
para cetoacidose diabética, coma diabético e êxito letal. Os sintomas
característicos são a poliúria, a polidipsia e a perda de peso. O dia­
betes tipo 1 é sempre dependente do tratamento com insulina.
A retinopatia, a nefropatia e a neuropatia são as complica­
ções crônicas mais freqüentes nesse tipo de diabetes. Tem sido de­
finitivamente demonstrado que o controle rigoroso da glicemia
previne a instalação e progressão dessas complicações, com redu­
ção de 76% na retinopatia, 60% na neuropatia, 54% na albuminú­
ria e 39% na microalbuminúria (Estudo DCCT -DIABETES CONT­ ROL
AND COMPLICATION TRIAL, 1994).
318 • ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •
Diabetes tipo 2
Esse tipo, anteriormente denominado diabetes melito não in-
sulino-dependente (DMNID ou, pela sigla em inglês, NIDDM) ou
diabetes tipo adulto ou diabetes com início na maturidade, com-
pre­ende conjunto de distúrbios que apresentam em comum a pre-
sença de hiperglicemia e graus variados de complicações crônicas.
Nos Estados Unidos da América e em alguns páises da Euro­
pa, devido ás mudanças no estilo de vida e da alimentação hiperca­
lórica têm surgido casos de diabetes do tipo 2 no jovem. No nos-
so País, por razões ainda não determinadas e apesar de não termos
estatísticas oficiais, a prevalência do DM2 no jovem parece ser in­
ferior à relatada naqueles paises.
Em aproximadamente 90% dos casos está associado à obesi­
dade, apresenta alterações na primeira fase de secreção de insulina
e nos primeiros anos exibe estado paradoxal de hiperinsulinemia e
hiperglicemia (resistência insulínica). Essa resistência à ação da in­
sulina deve-se em grande parte à obesidade visceral, quase sempre
presente nesse tipo de diabetes. Após cinco ou dez anos de evolu­
ção, a secreção de insulina pela célula beta diminui, podendo ha­ver
a hipoinsulinemia absoluta ou relativa, e os pacientes posteriormen-
te necessitam de tratamento insulínico (Quadro 3).
O diabetes tipo 2 pode ser assintomático no início e o
diagnóstico se estabelece pela dosagem da glicemia solicitada por
diversos motivos. A prevalência aumenta com idade, obesidade, dis-
lipidemia e história familiar para diabetes. É fortemente asso­ciado
com doença cardiovascular e hipertensão.
É importante, portanto, considerar o diabetes tipo 2 não só
do ponto de vista da presença de hiperglicemia, mas também co­
mo parte da assim chamada síndrome de resistência insulínica ou
síndrome metabólica (diabetes, obesidade, hiperlipidemia, e hiper­
tensão arterial). A sindrome metabólica é importante fator de ris­
co para doença aterosclerótica.
A morbidade e a mortalidade do diabetes tipo 2 decorrem
principalmente da macroangiopatia (doença vascular ateroescleró­
tica) e de suas diferentes manifestações: doença coronariana, aci­
dente vascular cerebral e insuficiência vascular periférica.
O diabetes tipo 2 é bastante comum e compreende cerca de
90% de todos os casos de diabetes. Auto-imunidade não é demons­
trável (ICA e anti-GAD são negativos), não existindo correlação
com os antígenos do sistema HLA. A concordância para diabetes
em gêmeos idênticos é de quase 100%, sugerindo, portanto, com­
ponente genético importante. Estudos nesse sentido mostram que
o diabetes tipo 2 é doença poligênica. O Quadro 3 mostra a his­
tória natural do diabetes melito.
Diagnóstico
A presença de sintomas marcantes de diabetes, tais como po­
liúria e emagrecimento, juntamente com a detecção ao acaso de
nível plasmático elevado de glicose (≥200 mg/dL) são suficientes
para estabelecer o diagnóstico de diabetes. Contudo, na ausência
de tais sinais ou quando a glicemia de jejum não está inequivoca­
mente elevada, a análise da glicemia de duas horas, após sobrecar­
ga padronizada oral de glicose, é o método de escolha para confir­
mar o diagnóstico de diabetes.
Baseado em grandes estudos populacionais com indivíduos
e pacientes com vários graus de intolerância à glicose e nas compli­
cações crônicas microangiopáticas do diabetes melito, novo crité-
rio diagnóstico para essa doença foi recentemente (2003) estabeleci­
do. De acordo com esse novo critério são considerados diabéticos
os indivíduos que apresentarem:
1) Sintomas clássicos do diabetes tais como, poliúria, poli­
dipsia e emagrecimento inexplicado e glicemia ao acaso
(independente do período desde a última refeição) ≥ 200
mg/dL (11,1 mmol/L), ou
2) Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L). O je­
jum é o período de 8 a 12 horas desde a última inges­tão
calórica, ou
3) Glicemia ≥ 200 mg/dL duas horas após sobrecarga de
glicose via oral equivalente a 75g de glicose.
Na ausência de sinais ou sintomas de descompensação aguda do
diabetes, exige-se a confirmação laboratorial em dias subseqüentes.
Os indivíduos que tiverem glicemia de jejum < 100 mg/dL
são considerados normais. Por outro lado, aqueles que apresenta­
rem glicemias que não preencham os critérios para DM, mas gli­
cemia de jejum com valores acima do normal, isto é, ≥100 porém
≤126 mg/dL, denominam-se portadores de glicemia de jejum al­
terada (GJA). Tolerância à glicose diminuída é definida quando a
glicemia de jejum for <100 mg/dL e a glicemia duas horas após a
sobrecarga de glicose (75 g de glicose por via oral) ≥140 mg/dL
e ≤200 mg/dL. Tanto os pacientes com glicemia de jejum altera­
da (GJA) como aqueles com tolerância à glicose diminuída (TGD)
apresentam risco maior de desenvolverem diabetes e devem, por­
tanto, ser monitorados com mais freqüência.
Para o diagnóstico de DM durante a gestação deve-se fazer
pesquisa entre a 24a e a 28a semana de gravidez. Nesse período po-
de-se coletar glicemia uma hora após a paciente ter ingerido 50 gra­
mas de glicose, a qualquer hora do dia, isto é, independentemente
do jejum. As pacientes que nessas condições apresentarem glicemia
> 140 mg/dL devem ser submetidas a teste de tolerância à glicose.
Após 8 a 12 horas de jejum, são coletadas amostras de sangue antes
e uma, duas e três horas após a administração de dose de glico­se,
via oral, igual a 100 g . Os valores da glicemia limítrofes no teste
são: jejum -95 mg/dL, primeira hora -180 mg/dL, segunda hora
­155 mg/dL e terceira hora -140 mg/dL. Dois ou mais valores su­
periores a esses níveis críticos estabelecem o diagnóstico de diabe-
tes gestacional (intolerância à glicose que surge na gestação).
Por último, os indivíduos com maior risco de desenvolve­rem
diabetes, com possibilidade de estarem em fase assintomática e que
deveriam ser investigados nesse sentido são:
1. Indivíduos com idade ≥45 anos;
2. Indivíduos com índice de massa corporal [≥ peso(kg)/
altura(m)2] ≥27 kg/m2;
3. Parentes em primeiro grau de diabéticos;
4. Mulheres que tiveram diabetes gestacional ou deram à luz
crianças com peso ≥ que 4 kg;
5. Pacientes com hipertensão arterial e/ou displidemia;
6. Indivíduos com testes anteriores demonstrando tolerân­
cia à glicose diminuída (TGD) ou glicemia de jejum al­
terada (GJA).
O novo critério para o diagnóstico do diabetes não teve co­
mo objetivo principal aumentar o número de pacientes diabéticos,
mas sim iniciar o tratamento e o seguimento dos pacientes com
graus mais leves de hiperglicemia e com isso reduzir as complica­
ções crônicas da doença.
Objetivos do tratamento
O diabetes é fundamentalmente estado de deficiência ou de
falta de ação da insulina, havendo concomitância de excesso de glu­
cagon. Nessas circunstâncias existe diminuição da utilização perifé­
 • ENDOCRINOLOGIA •
QUADRO 3 - História natural do diabetes melito
Prevenção Primária
Início do diabetes
Desenvolvimento fetal
Tipo 1 e Tipo 2 Pré-diabetes
Susceptibilidade genética
Tipo 1 ICA +
IAA +
Anti-GAD +
Tipo 2 Nutrição, obesidade
Sedentarismo
Envelhecimento
Complicações Ausentes
rica da glicose (glicólise diminuída) e aumento da glicogenólise e
da gliconeogênese (produção hepática de glicose), fatores respon­
sáveis pela hiperglicemia. Na ausência de insulina (hormônio arma­
zenador de energia) diminui a síntese de ácidos graxos e aumenta
a lipólise. Esse estado catabólico acarreta também diminuição da
captação de aminoácidos pelas células e, portanto, diminuição da
síntese protéica. A correção e a normalização desses processos re­
querem suprimento adequado de insulina.
Nos diabéticos tipo 2, nos quais obesidade e resistência in­
sulínica estão presentes em mais de 80% dos casos, o tratamento é
dirigido principalmente para o manuseio dietético, com dieta hipo­
calórica e implementação da atividade física. Quando tais medidas
são insuficientes para controlar as alterações metabólicas está indi­
cado o tratamento farmacológico com agentes orais. Em contraste,
o diabetes tipo 1, caracterizado por deficiência absoluta de insuli­na,
não apresentará melhora pela administração de agentes orais e nem
será substancialmente influenciado apenas pela dieta.
A terapêutica do paciente diabético tem os seguintes ob-
jetivos:
a) normalização do metabolismo dos carboidratos, lipí­dios
e proteínas e conseqüente compensação dos sinto­mas
clínicos;
b) p revenção das complicações metabólicas agudas: cetoaci­
dose, coma hiperosmolar e hipoglicemia;
c) adaptação psicossocial (educação do paciente diabético);
d) prevenção das complicações crônicas. A doença não é
curável, porém controlável.
O tratamento com insulina, associado a melhor compreen­
são do distúrbio eletrolítico na cetoacidose, e o advento dos anti­
bióticos, permitiram aumentar consideravelmente a sobrevida do
paciente diabético. Não tem sido possível, contudo, prevenir as
complicações crônicas, cuja prevenção se baseia no controle rigo­
roso da glicemia, e a morbidade e a mortalidade a elas devidas são
bastante elevadas.
O tratamento específico depende do quadro clínico e da for­
ma como o diabetes se apresenta; o espectro de manifestações clí­
nicas é muito amplo, compreendendo desde pacientes com discre­
ta intolerância à glicose até quadros fulminantes de cetoacidose e
coma hiperosmolar. Depende ainda da presença de outros fato-
res: gestação, obesidade, infecção, estresse, complicações vascu­
319
Secundária Terciária
MORTE
Diabetes
Hiperglicemia
Dependência de insulina Insuficiência de órgãos
Resistência insulínica
Secreção insulínica<
Podem estar presentes Aumentam progressivamente
lares e neuropáticas e concomitância de outras moléstias endócri­
nas e não-endócrinas.
É fundamental, portanto, caracterizar em determinado pa­
ciente o seu grau de resistência a insulina e de insulino-dependên-
cia não só de acordo com a forma do diabetes mas também com
a circunstância apresentada, uma vez que disso dependerá a orien­
tação terapêutica: dieta apenas, dieta e insulina, ou dieta e agente
oral, ou combinações terapêuticas.
Dieta
A dieta constitui ponto fundamental no tratamento do diabe­
tes, seja em pacientes em que insulina ou agentes orais são utiliza­
dos, seja naqueles em que medidas dietéticas associadas com exer­
cícios constituem a única forma de terapia empregada.
Levando-se em consideração a atividade física do paciente, a
dieta será hipercalórica nos pacientes com peso abaixo do normal,
normocalórica quando o peso for normal e hipocalórica quando
estiver acima do normal. Portanto, a fim de estabelecer a dose de
insulina ou hipoglicemiante oral, o número de calorias da dieta e a
quantidade de exercício devem ser fixados previamente.
No diabetes tipo 1, os pacientes são freqüentemente ma-
gros, principalmente por ocasião do diagnóstico. A associação de
dieta hipercalórica com administração de insulina restaurará o pe­
so normal. Após atingi-lo, a dieta deve aproximar-se o mais possí­
vel da dieta normal para a idade e a atividade física do paciente. A
criança e o adolescente diabéticos devem, portanto, estar adequa­
damente tratados com insulina e, além disso, com dieta apropria­
da para promover o crescimento e o desenvolvimento normais. É
comum encontrarmos pacientes magros, com diabetes tipo 1, pa­
ra os quais foram prescritas dietas hipocalóricas. Isso constitui erro
injustificável. Se o paciente estiver com peso normal, a dieta deve­
rá conter número normal de calorias. Não é necessária a proibição
total de açúcares, desde que administrados com parcimônia, den­
tro do contexto da dieta e, quando necessária, suplementação com
insulina. A reposição de insulina nessas situações tem como orien­
tação inicial a contagem de carbohidratos (1U de insulina de ação
rápida ou ultra-rápida para cada 15 gramas de hidratos de carbono)
e o fator de sensibilidade (1 U de insulina de ação rápida ou ultra­
rápida diminui em torno de 50 mg/dL a glicemia). Estes são parâ­
320 • ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •
metros iniciais, pois podem variar de paciente para paciente.
No indivíduo normal, a secreção de insulina se ajusta natu­
ralmente à ingestão calórica. No diabético, em que a insulina apli­
cada vai agir continuamente, é necessário ajustar a ingestão calórica
à insulina administrada. De importância fundamental é, portanto,
além de fixar o número total de calorias diárias, fornecer número
similar de calorias em cada refeição. É recomendável, e mesmo ne­
cessário, aumentar o número de refeições, acrescentando-se, além
das refeições principais, duas ou três refeições menores, a fim de
se evitarem episódios de hipoglicemia.
No diabetes tipo 2, a maioria dos pacientes são obesos (90%).
A obesidade é acompanhada por resistência à ação da insulina e, por-
tanto, o tratamento é dirigido para reduzir o peso do paciente e em
conseqüência a resistência insulínica, melhorando a tolerância à gli­
cose. Esse objetivo é alcançado com dieta hipocalórica e aumento da
atividade física, podendo-se eventualmente usar drogas antio­besidade
(vide o capítulo Obesidade). O conteúdo total de carboi­dratos da
dieta não deve ser desproporcionalmente restringido, po­rém, à se-
melhança do diabetes tipo 1, a ingestão de açúcares deve ser limita-
da. Do total de calorias, 15 a 20% devem ser providas na forma de
proteína, 40% na forma de gordura, e 40 a 45% na forma de carboi-
dratos complexos (batata, feijão, pão, massa).
Insulina
A insulina é obrigatoriamente indicada no diabetes tipo 1,
com predisposição à cetose, insulino-dependente, e obviamente
nos estados de descompensação: cetoacidose e coma hiperosmo­lar.
Em pacientes com diabetes tipo 2, nos quais medidas dietéti­cas,
exclusivas ou em associação com agentes orais, foram insufi­cientes
para controlar a glicemia, também é indicada a terapêutica insulí-
nica. No diabetes gestacional, não sendo suficiente a dieta, é indi-
cada insulina e nunca agentes orais.
A insulina regular ação rápida é indicada no tratamento da
cetoacidose, do coma hiperosmolar, durante certas intercorrên­cias
como cirurgia, infecção, trauma, ou sempre que houver ne­cessidade
de controle mais rápido da glicemia. Ainda em pacientes ambula-
toriais, as insulinas de ação rápida (regular) ou ultra-rápida (lispro
ou aspart) é muitas vezes associada à insulina de ação inter­mediária,
além de ser amplamente utilizada no tratamento inten­sivo (múlti-
plas doses de insulina).
A dose de insulina é extremamente variável de paciente pa­
ra paciente, e mesmo em determinado paciente pode variar de um
período para o outro. São necessários, portanto, vigilância e con­
trole constantes por meio da automonitoração da glicemia capi­lar,
empregando-se glicosímetros (atualmente de fácil manuseio e bas-
tante precisos). A avaliação da glicoemoglobina é empregada no se-
guimento do diabetes, pois reflete a variação dos níveis glicê­micos
nos últimos três meses.
A determinação da glicemia capilar deve ser realizada antes
de cada refeição e à noite; os períodos que antecedem o café da ma­
nhã e o jantar são críticos para avaliar a dose ideal da insulina. Gli­
cemia elevada antes do café indica que a dose de insulina aplicada
á noite ao deitar está insuficiente ou que o paciente está receben­
do grande número de calorias à noite. Antes do jantar, a glicemia
elevada pode significar também que a quantidade de insulina len-
ta administrada pela manhã está insuficiente; se muito baixa, po-
de indicar que o número de calorias do almoço e do lanche foi pe­
queno ou a dose de insulina foi muito elevada.
Fixando-se o padrão de variação da glicemia é possível pro­
gramar determinados esquemas terapêuticos de administração de
insulina, tais como o “esquema de dose dividida”, pela manhã e
à noite, ou esquemas associando insulina regular ou ultra-rápida
à insulina lenta.
A quantidade de insulina administrada deve ser ajustada de
acordo com o número de calorias recebidas diariamente na dieta, a
atividade física diária e níveis de glicemia pré e pós-prandiais. No-
te-se que alguns pacientes excepcionalmente podem exibir amplas
flutuações nos níveis glicêmicos, o que torna difícil estabelecer pa­
drão diário de variação (apesar do número constante de calorias
e da atividade física), havendo necessidade de controle intensivo,
com administrações mais freqüentes de insulina rápida ou ultra­
rápida. As “canetas” injetoras de insulina têm tornado mais práti­
cas as aplicações, principalmente as suplementações com insulina
rápida ou ultra-rápida.
Esquemas de insulinoterapia. Estudo que causou tremendo
impacto no tratamento do diabetes foi o chamado DCCT -Diabetes
Control and Complications Trial. Esse trabalho multicêntrico reali­
zado nos Estados Unidos da América do Norte comparou o trata­
mento convencional (uma ou duas doses de insulina) com o trata­
mento intensivo (múltiplas doses de insulina ou infusão contínua
de insulina subcutânea por meio de bombas especiais). Apesar de
não se conseguir a normalização completa da glico-hemoglobina,
os pacientes submetidos ao tratamento intensivo mostraram subs­
tancial redução no risco de aparecimento ou na progressão das com­
plicações tardias do diabetes (retinopatia, nefropatia e neuropatia).
A recomendação final é que a maioria dos pacientes diabéticos tipo
1 realize a monitoração da glicemia com o uso de fitas reagentes e
aplique doses de insulina rápida ou ultra-rápida de acordo com o
necessário, para assim obter melhor controle glicêmico, prevenin­
do a eclosão ou progressão das complicações crônicas.
O esquema de tratamento intensivo exige melhor nível so-
cioeconômico e cultural do paciente, alto grau de adesão e capa­
cidade de aprendizado, pois será ele a monitorar o tratamento e
a decidir sobre doses de insulina, presença de hipoglicemia, pre­
venção de complicações agudas. Há que se adquirir conhecimen-
to bastante grande de diabetes e será necessário estímulo constan-
te, tanto da parte do paciente como do médico. É importante a
par­ticipação do educador em diabetes (enfermeira, nutricionista,
psi­cólogo e fisiologista), constituindo todos uma equipe, inclusive
o paciente, principal interessado.
Como já foi mencionado, o tratamento intensivo de diabe­
tes (dieta, monitoração da glicemia/glicosúria, múltiplas doses de
insulina) ou o uso de bomba de infusão contínua de insulina sub­
cutânea são as únicas maneiras de que dispomos para prevenir as
complicações crônicas do diabetes, as quais constituem causa im­
portante de morbidade e mortalidade na população diabética.
O trabalho do DCCT foi realizado com pacientes porta­
dores de diabetes tipo 1, mas resultados recentemente publicados
(1998) do UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS)
mostraram que também se aplica aos pacientes com diabetes tipo
2, na prevenção da microangiopatia (retinopatia e nefropatia) e
da neuropatia diabéticas. O estudo demonstrou que o controle in­
tensivo da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2 reduziu em
25% o risco de desenvolver retino ou nefropatia. Do mesmo mo­
do, foi observado nesse estudo que para cada redução em 1% do
nível de glico-hemoglobina houve redução de 35% na ocorrência
de retino, nefro ou neuropatia e de 25% nos óbitos relacionados
ao diabetes. Os inconvenientes principais do tratamento intensivo
da glicemia são ocorrência de hipoglicemia e ganho de peso, prin­
cipalmente em adolescentes.
Não está totalmente demonstrado que a normalização da gli­
cemia previna complicações como a macroangiopatia (doença dos
vasos grandes, principalmente doença coronariana), mesmo por­
 • ENDOCRINOLOGIA • 321

que outros fatores interagem: hipertensão, hiperlipidemia, fumo,
obesidade, sedentarismo.
Mais recentemente, tem sido enfatizada a glicemia pós-pran-
dial como fator de risco para doença cardiovascular. Novas estraté­
gias para correção da hiperglicemia pós-prandial têm sido introdu­
zidas (drogas como a repaglinida, a nateglinida, a acarbose e novas
preparações insulínicas como Humalog Mix® 25 e NovoMix®30).
No estudo do UKPDS a glicemia pós-prandial não foi suficiente­
mente avaliada e nem estratégias para correção de picos glicêmi­cos
elevados pós-prandiais foram utilizados.
Por outro lado, o UKPDS demonstrou o efeito altamen­te
benéfico do controle da pressão arterial nos pacientes diabéti­cos.
O controle agressivo da pressão arterial nesses pacientes co­mo tam-
bém em grupo que utilizou metformina houve redução na ocor-
rência de eventos coronarianos, de acidente vascular cerebral e de
óbito por diabetes.
Preparações insulínicas
Existe atualmente grande número de preparações insulíni­cas
disponíveis para o tratamento do diabetes, incluindo as várias pré-
misturas, além das apresentações em cartuchos utilizadas nas ca-
netas injetoras. Isso pode, aparentemente, tornar o tratamento do
diabetes mais complexo. O médico clínico e os profissionais de saú-
de envolvidos no tratamento do diabetes devem portanto familiari-
zar-se com as diferentes insulinas e aprender a obter o maior bene-
fício possível do seu emprego. O Quadro 4 apresenta as insu­linas
humanas e animais disponíveis no Brasil (ano 2000).
Espécies de origem e pureza das preparações. A insulina po-
de ser de origem animal (pâncreas de boi ou porco, ou mistas, de
ambas as espécies) ou humana, obtida por modificação da insulina
suína (semi-sintética) ou por síntese pela técnica de DNA recom­
binante (biossintética), a qual constitui a maioria das preparações
atualmente utilizadas.
Todas as insulinas de origem animal atualmente disponíveis
são altamente purificadas e contêm menos de uma parte por um
milhão de impurezas. Esse grau de purificação reduziu a incidên-
cia de anticorpos antiinsulinas, alergia à insulina e lipoatrofia no
local da aplicação. Vale lembrar, contudo, que toda proteína es-
tranha é antigênica.
A insulina bovina difere da insulina humana em três ami­
noácidos, e é mais antigênica que a insulina porcina, a qual difere
da humana apenas por um aminoácido. A insulina humana teori­
camente não é antigênica. A insulina porcina, por ser mais próxi­
ma da humana, pode ser modificada em laboratório e transforma­
da em insulina humana.
A insulina humana apresenta pico de ação mais precoce e
tempo de duração menor que as insulinas animais. No futuro,
provavelmente as insulinas humanas substituirão a insulina de ori­
gem animal.
Duração e pico de ação. O manuseio da terapêutica insu­
línica implica no conhecimento de certas características de cada
preparação, como tempo de ação e pico da ação (Quadro 5). As
insulinas, de acordo com essas características, podem ser de ação
ultra-rápida, rápida, intermediária e prolongada. O Quadro 6 apre­
senta as características dos diferentes tipos de insulina.
As insulinas ultra-rápidas disponíveis são a lispro e a aspart,
análogos da insulina humana obtidos por síntese e modificado es­
truturalmente na seqüência dos aminoácidos. As insulinas ultra-rápi-
das são absorvidas mais rapidamente e são utilizadas, principalmente
antes das refeições para correção da glicemia pós-prandial. São apli­
cadas cinco minutos antes das refeições. A insulina rápida tem sido

QUADRO 4 - Insulinas Humanas e Animais disponíveis no Brasil - 2004

Insulinas Humanas Aventis Lilly Novo Nordisk
Ultra rápida (UR) Humalog Novo Rapid
Rápida (R) Insuman R Humulin R Novolin R e Biohulin R
Intermediária
NPH (N) Humulin N Novolin N e Biohulin N
Insuman N
Lenta (L) Humulin L Novolin L
Prolongada
Ultra lenta (U)
Novolin U
Glargina Lantus
Pré-Misturas
(N + R)
90/10 Novolin 90/10
85/15
Insuman Comb 85/15
80/20 Novolin 80/20
75/25
Insuman Comb 75/25
70/30 Novolin 70/30
Humulin 70/30
(UR + N)
75/25
Humalog Mix 25
70/30 Novo Mix 30
Insulinas Animais
Neosulin R (suína)
Rápida
Iolin R (bovina + suína)
Neosulin N (suína)
Intermediária
Iolin N (bovina + suína)
322 • ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •

QUADRO 5 - Perfil médio de ação das insulinas humanas e animais - 2004

Insulinas Humanas Perfil de Ação (horas)
Início Pico Duração Efetiva Duração Máxima
Ultra-rápida (UR)* < 0,25 0,5 - 1,5 3 - 4 4 - 6
Rápida (R) 0,5 - 1,0 2 - 3 3 - 6 6 - 8
NPH (N) 2- 4 6 - 10 10 - 16 14 - 18
Lenta (L) 3 -4 6- 12 12 - 18 16 - 20
Ultralenta (U) 6 - 10 10 -16 18 - 20 20 - 24
Glargina 2-4 Sem pico 20 - 24
Pré-Misturas**
70%N / 30%R 0,5 - 1,0 Duplo 10 - 16
75%NPL / 25 % Humalog < 0,25 Duplo 10 - 16
70% NP / 30% aspart < 0,25 Duplo 10 -16
Insulinas Animais
Rápida (R)* 0,5 -2,0 3 - 4 4- 6 6 - 10
NPH (N) 4-6 8 - 14 16 - 20 20 - 24
Lenta (L) 4-6 8 -14 16 - 20 20 - 24
Ultralenta 8 - 14 Mínimo 24 - 36 24 - 36
* Medical Management of Type 1 Diabetes Third Edition (American Diabetes Association - 1998).
** JAMA, May 7, 2003(17): 2254 - 2264.

QUADRO 6 - Apresentação resumida de vários tipos de insulina

NPH Insulina com protamina. que atua como retardante no tempo de ação da insulina. Insulina de ação
(Intermediária) intermediária, que se utiliza isoladamente ou misturada com insulina regular.

Lenta Suspensão de insulina com zinco, que atua como retardante. Insulina de ação intermediária, que se
(Intermediária) utiliza isoladamente.

Ultra-rápida Análogo da insulina de ação imediata, administrada logo antes das refeições, permite melhor controle
(Ultra-rápida) e maior comodidade para o paciente.

Regular Insulina solúvel, sem adição de substâncias retardantes. Para todo tipo de terapia que necessite de
(Rápida) insulina de ação rápida, especialmente para casos de coma diabético.

80/20 Mistura composta de 80% de insulina NPH e 20% de insulina regular. Indicada para pacientes com
(Rápida + Intermediária) necessidade moderada de insulina pela manhã e aumento excessivo de glicemia pós-prandial.

70/30 Mistura composta de 70% de insulina NPH e 30% de insulina regular. Indicada para o tratamento de
(Rápida + Intermediária) pacientes com necessidade de insulina pela manhã e aumento considerável de glicemia pós-prandial.

Glargina Insulina humana modificada que forma microprecipitados no tecido subcutâneo que são liberados
lentamente praticamente sem pico, com ação de 20 a 24 horas na maioria dos pacientes

também amplamente utilizada para correção da hiperglicemia pós­
prandial, mas deve ser aplicada 30 minutos antes da refeição, sen-
do o seu tempo de ação maior que o da lispro e da aspart.
A automonitoração da glicemia capilar é essencial para se es­
tabelecer qual preparação deve ser utilizada e qual combinação de
insulinas deve ser indicada.
A determinação da glicemia pode ser realizada antes e 2 ho-
ras após cada refeição e à noite ao deitar, como também em fa-
ce de sintomas clínicos de hiper ou hipoglicemia. Fixando-se o pa­
drão de variação da glicemia é possível programar determinados
esquemas terapêuticos de administração da insulina, tais como o
“esquema de dose dividida”, de manhã e à noite, utilizando-se in­
sulina de ação intermediária isoladamente ou em combinação com
insulina de ação rápida ou ultra-rápida.
Descrevem-se três tipos de resposta a uma dose única de
insulina de ação intermediária (NPH ou Lenta). No tipo “A” de
resposta o paciente apresenta hiperglicemia pela manhã e à noite
e normoglicemia ou hipoglicemia à tarde. Nesse tipo de resposta
 • ENDOCRINOLOGIA • 323

não se deve aumentar a dose de insulina, pois isso acarretará hipo­
glicemia mais grave à tarde. Aqui se indica dividir a dose, adminis-
trando-se 60 a 70% da dose total pela manhã e 30 a 40% à noite
ao deitar. Muitas vezes é ainda necessário acrescentar insulina sim­
ples nas refeições.
No tipo “B” ou normal de resposta o paciente apresenta
normoglicemia durante as 24 horas. Atenção especial deve ser da­
da para possível hipoglicemia no começo da noite, quando então
deve-se reduzir a dose de NPH.
No tipo “C” de resposta, também dita resposta retardada, o
paciente é hiperglicêmico durante o dia, com normo ou hipoglice­
mia à noite. Nesses pacientes que apresentam início retardado da
ação da NPH indica-se diminuir a dose de NPH e acrescentar in­
sulina rápida nas proporções 3N:1R ou 2N:1R ou em outras pro­
porções, dependendo do padrão alimentar (número de calorias re­
cebidas na dieta) e de atividade física do paciente.
Alguns pacientes excepcionalmente podem exibir amplas flu­
tuações nos níveis glicêmicos, o que torna difícil estabelecer um
padrão diário de variação (apesar do número constante de calo­rias
e da atividade física), fazendo-se necessários ajustes constan­tes. As
“canetas” injetoras de insulina têm tornado mais práticas as apli-
cações, principalmente as suplementações com insulina re­gular ou
ultra-rápida.
Concentrações da insulina. As preparações insulínicas po-
dem ser apresentadas em diferentes concentrações. No Brasil, contu­
do, todas as preparações são U-100 ou seja, 100 unidades por mi­
lilitro. Deve-se usar seringa apropriada para aplicação de insulina
com escala U-100 ou “canetas” injetoras de insulina, nas quais o
cartucho de insulina já está acoplado ao injetor, facilitando a apli­
cação. As prescrições de insulina devem sempre indicar qual insu­
lina, o tipo e a dosagem exata em unidades.
A dose de insulina é variável de paciente para paciente e mes­
mo em determinado paciente pode variar de um período para ou­
tro, o que determina ajustes freqüentes. São necessários, portanto,
vigilância e controle constantes por meio da automonitoração da
glicemia capilar. O Quadro 7 apresenta as doses médias de insuli­
na para pacientes que recebem insulina pela primeira vez.
A avaliação da hemoglobina glicada (A1c) é também funda­
mental e é empregada no seguimento do diabetes, uma vez que refle­
te a variação dos níveis glicêmicos nos últimos dois a três meses.
Pré-misturas. Existem diversas preparações disponíveis que
apresentam combinação variada de insulina de ação intermediária
com insulina de ação rápida. Mais recentemente foram introduzi­
das as pré-misturas Humalog Mix® 25 (lispro associada a prota­
mina, forma de ação lenta) e a Novo Mix®30 (aspart, associada a
protamina, forma de ação lenta). Essas combinações são práti­cas,
mas só podem ser utilizadas após se fixarem as quantidades de in-
sulina de ação intermediária e de ação rápida a serem aplicadas.
Aparentemente, são mais úteis no diabetes tipo 2 do que no dia­
betes tipo 1, visto que a variação das glicemias é menor no tipo 2,
havendo possibilidade de fixar a dose de rápida e intermediária. As
diferentes preparações insulínicas de pré-misturas disponíveis do
Brasil são apresentadas no Quadro 4.
Efeitos adversos da insulina
O principal efeito adverso da insulina é a eventual ocorrên­
cia de hipoglicemia. Outros efeitos incluem:
Efeito Somogyi - Embora a insulina possa causar hipogli­
cemia, paradoxalmente o excesso de insulina pode estar associado
com hiperglicemia. O paradoxo, conhecido como efeito Somogyi,
é primariamente conseqüência de hipoglicemia aguda com libera­
ção secundária de fatores hiperglicemiantes (cortisol, glucagon,
catecolaminas), resultando em hiperglicemia com glicosúria e às
vezes com cetonúria. Essa hiperglicemia de rebote é ainda agrava­
da pelo excesso de calorias recebidas pelo organismo que freqüen­
temente acompanha os episódios de hipoglicemia. O tratamen­to
consiste obviamente em diminuir a dose de insulina. Na nossa ex-
periência, o efeito Somogyi é raro; a maioria dos pacientes que
apresenta hiperglicemia necessita seguramente doses maiores e não
menores de insulina.
Lipodistrofia é complicação benigna do tratamento com in­
sulina e consiste em hipertrofia ou, mais freqüentemente, atrofia
do tecido celular subcutâneo no local da aplicação. O tratamen­
to consiste na troca da insulina para preparações mais purificadas,
principalmente insulina humana, a qual deve ser administrada no

QUADRO 7 - Doses médias de insulina para primeira administração em pacientes diabéticos

PESO MANHÃ* NOITE* TOTAL

20 5 3 8
25 7 3 10 Base de cálculo: 0,4 unidade/kg/dia
30 8 4 12 Exemplo: Paciente com 70 kg
35 9 5 14 Administração: 2 vezes ao dia
40 11 5 16
45 12 6 18 1. A Dose Total Diária (DTD) calcula-se multiplicando 0,4
50 13 7 20 unidade dose pelo peso do paciente em kg
55 15 7 22 Ex.: 0,4 unidade/kg x 70 kg = 28 unidades DTD
60 16 8 24
65 17 9 26 2. Cálculo de doses para um regime de administração de
70 19 9 28 duas vezes por dia: 2/3 DTD antes do desjejum,
75 20 10 30 1/3 DTD antes de deitar
80 21 11 32 Ex.: 2/3 x 28 unidades DTD = 19 unidades antes do
85 23 11 34 desjejum*
90 24 12 36 1/3 x 28 unidades DTD - 9 unidades antes de deitar*
95 25 13 38
100 27 13 40 * Valores aproximados.
324 • ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •
próprio local onde se desenvolve a lipoatrofia, obtendo-se exce­
lentes resultados.
Resistência insulínica - Consiste em necessidade insulíni­ca
maior que 100 unidades por dia ou 2 U/kg de peso corpóreo, por
alguns dias consecutivos e na ausência de outras condições clíni-
cas que possam causar resistência periférica à ação da insuli­na (ce-
toacidose, tirotoxicose, acromegalia, hipercortisolismo, in­fecção
e obesidade).
O tratamento da resistência insulínica é a mudança para in­
sulina humana que, de maneira geral, não causa resistência.
Alergia à insulina - Manifestações alérgicas locais podem
re­gredir com o tempo e indicam-se apenas antialérgicos comuns.
Não se deve interromper o tratamento insulínico; com o uso mais
difundido de insulina humana e de preparações mais purificadas, a
alergia à insulina tem sido extremamente rara.
Novas preparações insulínicas
Novas insulinas estão ou estarão proximamente disponíveis,
ampliando os esquemas terapêuticos de insulinização.
Insulina glargina -As insulinas de ação intermediária, e mes­
mo de ação ultralenta, apresentam picos de ação extremamente va­
riáveis, principalmente quando utilizadas em combinação com insu-
lina de ação rápida. A insulina glargina é novo análogo da insulina
de longa ação (24 horas), não apresenta variações (ação constante),
e já está disponível. O uso dessa nova insulina, em combinação com
insulina de ação rápida ou ultra-rápida, seguramente tornará não só
mais prático como mais eficaz o tratamento insulínico.
Insulina detemir é um análogo de insulina de ação ultralen­ta
que é solúvel em pH neutro. Essa insulina é um derivado aci­lado
(foi acrescentado um ácido graxo ao residuo lisina da cadeia beta
da insulina) da insulina humana, com o objetivo de facilitar a sua
ligação a albumina circulante. Os estudos iniciais mostraram que
as oslilações nos níveis plasmáticos de insulina com a detemir são
inferiores ás encontradas com a insulina NPH.
Insulina inalada - Constitui avanço no tratamento insulí­
nico. A insulina é absorvida nos alvéolos pulmonares, e a admi­
nistração é realizada por meio de dispositivo especial que libera a
insulina (em pó) por via oral, com posterior inalação e absorção
via pulmonar. O pico e a duração da ação são intermediários en­
tre a insulina rápida e a ultra-rápida (quando administradas por
via subcutânea).
A apresentação, em blisters de 1 mg ou 3 mg, será bastan-
te útil no diabetes tipo 2 para correção da hiperglicemia pós-pran-
dial. Poderá ser associada a agentes orais, à insulina de ação interme­
diária ou à insulina glargina. A insulina inalada, contudo, só esta­rá
disponível dentro de dois ou três anos.
Antidiabéticos orais
O tratamento do diabetes tipo 2, não-dependente da insu­
lina, é fundamentalmente dietético, acompanhado de aumento da
atividade física. Persistindo a hiperglicemia apesar da redução do
peso está indicado o uso de antidiabéticos orais: sulfoniluréia, bi­
guanida, glitazonas, repaglinida, nateglinida e inibidor de α-gli-
cosidase (Quadro 8).
As sulfoniluréias apresentam estrutura molecular comum, di­
ferindo uma da outra pela substituição de determinados radicais,
o que acarreta diferença na potência, metabolização e duração da
ação de cada um desses compostos. Atuam estimulando a libera­
ção de insulina endógena, não tendo ação em pacientes que não
apresentem função residual de células beta. São principalmente in­
dicadas no diabetes tipo 2 não obeso. As sulfoniluréias são contra­
indicadas no diabetes tipo 1, no diabetes lábil, instável, na acidose
diabética, no coma hiperglicêmico hiperosmolar e em determina­
das intercorrências: infecções, cirurgia, gestação, trauma, doença
renal e hepática.
A principal biguanida em uso atualmente é a metformina, in­
dicada principalmente no diabetes tipo 2 com excesso de peso. A
metformina aumenta a sensibilidade dos tecidos periféricos (prin­
cipalmente hepático) à ação insulínica (insulin sensitizer) e melho­
ra consideravelmente a hiperglicemia. É a droga de escolha para o
diabético obeso no qual medidas dietéticas e exercício já tenham
sido tentados.
A fenformina, biguanida muito utilizada no passado, susci­
tou discussões quanto à possibilidade de causar acidose lática. Já
com a metformina, estudos epidemiológicos de países onde a dro-
ga tem sido usada por mais de quarenta anos sugerem que o risco
de acidose lática é muito menor (três casos por 100.000 pacien-
tes-ano, em comparação a 64 casos por 100.000 pacientes-ano
com a fenformina).
A metformina é antidiabético de ação periférica, cujo me­
canismo de ação não está totalmente esclarecido. Apresenta cer­
ta ação anorexígena, reduz a absorção intestinal de glicose, ini-
be a produção hepática de glicose e aumenta a captação periférica
de glicose. A metformina reduz a hiperglicemia sem aumentar a
se­creção insulínica; por isso é considerada a droga anti-hiperglice-
miante com menor risco de provocar hipoglicemia.
A metformina é contra-indicada na cetoacidose diabética,
no coma hiperosmolar hiperglicêmico, em cirurgia, infecção, insufi­
ciência hepática, insuficiência renal, história pregressa de acidose
lática, em concomitância com a ingestão de álcool, em emergên­
cias clínicas, particularmente colapso periférico, insuficiência car­
díaca congestiva, insuficiência coronariana aguda, septicemia, desi­
dratação, em qualquer condição associada a hipóxia ou em qualquer
outra condição que predisponha à acidose lática.
Os efeitos adversos do tratamento com a metformina são
diminuição do apetite, náusea e diarréia. Os sintomas diminuem
com o tempo e/ou com a diminuição da dose e podem requerer
suspensão do tratamento em 3 a 5% dos casos. Os pacientes não
ganham peso, e alguns até perdem, principalmente devido à di­
minuição da ingestão de alimento. A metformina é utilizada tam­
bém em combinação terapêutica com sulfoniluréia e/ou inibidor
de α-glicosidase, com repaglinida e com nateglinida, compostos
discutidos a seguir.
Os inibidores da α-glicosidase (acarbose) são indicados no
tratamento do diabetes tipo 2 obeso e não obeso. A acarbose é oli­
gossacarídeo complexo; administrado por via oral imediatamente
antes das refeições, retarda a digestão dos carboidratos, reduzin­
do o aumento da concentração de glicose no sangue após as re­
feições. Como conseqüência da redução da glicemia pós-prandial
(por isso é chamado de droga anti-hiperglicemiante, não causan­
do portanto hipoglicemia) reduz a médio prazo o nível da hemo­
globina glicada.
Ao contrário das sulfoniluréias, a acarbose não aumenta a
secreção de insulina. A ação anti-hiperglicemiante advém de inibi­
ção competitiva e reversível da α-amilase pancreática e das enzimas
hidrolisantes da α-glicosidase ligada à membrana intestinal. Acar­
bose pode ser utilizada com as sulfoniluréias, fazendo diminuir os
efeitos insulinotrópicos e o efeito de ganho ponderal das sulfoni­
luréias. Foi aprovado no Brasil apenas para uso no diabetes tipo 2.
Como a acarbose inibe a absorção da sacarose (açúcar comum),
cautela deve ser tomada em pacientes do tipo 2 que estejam com
insulina ou sulfoniluréias, dado que a ocorrência de hipoglicemia
 • ENDOCRINOLOGIA • 325

QUADRO 8 - Dosagem dos antidiabéticos orais

APRESENTAÇÃO DOSE
NOME NOME DOSE
CLASSE COMERCIAL MÁXIMA
QUÍMICO COMERCIAL MÍNIMA(mg)
(mg) (mg)

Sulfoniluréias Clorpropamida Diabinese Comp. 250 62,5 500

Glibenclamida Daonil Comp. 5 1,2 20

Lisaglucon Comp. 5

Glipizida Minidiab Comp. 5 2,5 20

Gliclazida Diamicron Comp. 80 40 160

Glimepirida Amaryl Comp. 1, 2 e 4 1 8

Biguanida Metformina Dimefor Comp. 850 425 2550

Glifage Comp. 500 e 850

Glucoformin Comp. 850 e 500

Acido carbamoil- metilbenzóico Repaglinida NovoNorm Comp. 0,5, 1 e 2 1,5 16

Prandim Comp. 0,5, 1 e 2 1,5 16

Inibidor de α-glicosidase Acarbose Glucobay Cáps. 50 e 100 75 300

Derivado da D-fenil-alanina Nateglinida Starlix Comp. 120 180 540

Tiazolidinadionas (glitazonas) Rosiglitazona Avandia Comp. 4 e 8 4 8

Pioglitazona Actos Comp. 15, 30 e 45 15 45

Combinados Glucovance Metformina / 250 mg / 1,25 mg

Biguanida + Sulfonilurea Glibenclamida
Metformina + Glibenclamida

500 mg / 2,50mg

500 mg / 5 mg

Glitazona + Rosiglitazona + Rosiglitazona / Metformina 2mg / 500 mg

Avandamet Biguanida

4mg / 500 mg

não poderá ser tratada com sacarose. Deve-se, nessas circunstâncias,
administrar glicose oral. Dor abdominal, diarréia e flatulência são
os efeitos adversos principais. Deve-se iniciar com doses pequenas
(25 mg imediatamente antes da refeições) e aumentá-las progres­
sivamente. Doses excessivas não causam hipoglicemia.
As tiazolidinadionas, das quais fazem parte as glitazonas, dro-
gas que atuam quebrando a resistência insulínica, fator patogené­
tico principal do diabetes tipo 2, são outro grupo de agentes orais
recentemente introduzido no Brasil.
As tiazolidinadionas foram inicialmente estudadas no Japão,
onde se demonstrou que reduziam a resistência insulínica em roe­
dores e em pacientes com diabetes tipo 2. As tiazolinadionas se li­
gam a receptores intracelulares (peroxisome proliferator-activator re-
ceptor-γ, PPAR-γ), resultando em complexo que regula a expressão
de vários genes nos tecidos musculares e adiposo, melhorando a ação
insulínica, de modo que as glitazonas diminuem a resistência insulí­
nica (melhora a sensibilidade insulínica), o que promove redução da
glicemia e da hiperinsulinemia no diabetes tipo 2. Outros fatores de
risco cardiovasculares, tais como a hiperproinsulinemia e os triglicé­
rides, também são reduzidos com o uso das glitazonas.
Os dois componentes do grupo das glitazonas disponíveis
no mercado nacional são o maleato de rosiglitazona e o cloridra­
to de pioglitazona.
A rosiglitazona é agonista altamente seletivo e potente do re­
ceptor do ativador da proliferação do peroxissoma gama (PPARγ).
Um dos mecanismos pelos quais a rosiglitazona melhora a sensi­
bilidade à insulina é melhorando a captação da glicose nos tecidos
por meio da proteína transportadora de glicose, GLUT-4. A ati­
vação do PPAR-γ pela rosiglitazona resulta na maior expressão e
translocação da GLUT-4 para a superfície dos adipócitos, em res­
326 • ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •
posta à insulina. Conseqüentemente, há maior captação de glico-
se, e portanto redução da hiperglicemia. Os dados pré-clínicos mos­
traram que a rosiglitazona é consideravelmente mais potente do
que a troglitazona e a pioglitazona na redução da hiperglicemia, o
que relaciona à maior afinidade de ligação da rosiglitazona com o
PPAR-γ, em comparação com as outras glitazonas.
A rosiglitazona administrada por via oral é absorvida rapi­
damente, atingindo pico de concentração plasmática em média
uma hora após a ingestão. A rosiglitazona pode ser administrada
com ou sem alimentos. A meia-vida plasmática da rosiglitazona,
após dose única, varia de três a quatro horas e independe da do­
se administrada. O metabolismo da rosiglitazona é amplo e todos
os metabólitos circulantes são significamtemente menos poten­tes
do que o composto original. A farmacocinética da rosiglita­zona
não é influenciada pela idade, mas não deve ser iniciada caso o pa-
ciente apresente evidência clínica de doença hepática ativa ou ní-
veis das transaminases séricas duas vezes e meia o limite su­perior
do normal.
A rosiglitazona pode ser utilizada como monoterapia ou em
associação com metformina, sulfoniluréia ou insulina para melhorar
o controle glicêmico em pacientes com diabetes do tipo 2. A dose
inicial recomendada de rosiglitazona é de 4 mg uma vez ao dia e
pode ser aumentada para 8 mg/dia em dose única ou dividida.
O outro componente deste grupo de drogas, a pioglitazo­
na, além de ativar o receptor PPAR-γ tem mostrado alguma ativa­
ção secundária do receptor PPAR-γ. A ativação PPAR-γ tem sido
relacionada com alguns aspectos do metabolismo lipídeo. Em mo­
noterapia, ou quando adicionada a sulfoniluréia, metformina ou
insulina, a pioglitazona pode diminuir também os níveis de trigli­
cerídeos e promover aumento do HDL colesterol.
A pioglitazona é indicada como adjunto à dieta e ao exer­cício
no tratamento do diabetes do tipo 2. Pode ser usada como mono-
terapia ou em combinação com sulfoniluréia, metformina ou insu-
lina quando necessário para o controle glicêmico. A pioglita­zona
deve ser tomada uma vez ao dia e independentemente das refei-
ções, na dose de 15 a 45 mg/dia.
Os principais efeitos colaterais que podem ocorrer com es­sas
duas tiazolinadionas são edema e ganho de peso.
Devido a possibilidade dos pacientes poderem desenvolver
uma retenção hidrica com o uso das glitazonas esta estão contra­
indicadas, também naqueles com insificiência cardiaca tipo fun­
cional II para cima.
Uma das drogas hipoglicemiantes orais recentemente in­
troduzidas no Brasil para o tratamento do diabetes tipo 2 é a re-
paglinida. Pertence ao grupo do acido carbamoilmetilbenzóico. A
repaglinida estimula a secreção de insulina pelas células be­ta pan-
creáticas, fechando os canais de K+ sensíveis ao ATP na membra-
na dessas células. Isso inibe o efluxo de íons potássio e despolariza
a membrana celular, causando influxo dos íons de cálcio extrace-
lular para o meio intracelular. O aumento no cálcio intracelular es-
timula a secreção de insulina. A repaglinida se liga a receptor dife-
rente dos das sulfoniluréias nas células beta. A ação in­sulinotrópica
da repaglinida é glicose-dependente. Após a ingestão via oral da
repaglinida esta atinge a concentração máxima após 30 minutos e
tem meia-vida plasmática de 60 a 90 minutos.
A repaglinida é metabolizada no fígado e assim excretada:
90% pelas vias biliares, nas fezes, e 8% pelos rins, na urina. Apenas
traços da repaglinida podem ser detectados em circulação cinco
horas após a administração via oral em indivíduos normais. A re-
paglinida está indicada para o tratamento dos diabéticos do tipo 2
quando a hiperglicemia não pode mais ser controlada satisfatoria­
mente com dieta, redução do peso e exercício. Pode ser usada co­
mo monoterapia ou associada às biguanidas e às glitazonas. A do­
se inicial recomendada é de 0,5 mg antes das principais refeições.
Quando o paciente é transferido de outro hipoglicemiante oral, a
dose inicial recomendada é de 1 mg antes das principais refeições.
A dose máxima preconizada é de 4 mg antes cada refeição e a do­
se máxima diária não deve exceder 16 mg.
A repaglinida tem perfil de segurança semelhante ao das
sulfoniluréias, mas com menor incidência de hipoglicemias gra-
ves quando uma refeição é retardada ou abolida. Os efeitos adver-
sos mais freqüentemente relatados em estudos controlados foram
hi­poglicemias leves, distúrbios visuais transitórios e alterações gas­
trintestinais leves (diarréia ou náuseas).
Uma das vantagens preconizadas para o uso da repaglinida
é a sua flexibilidade na relação dose-refeição, isto é, uma refeição
- uma dose; nenhuma refeição - nenhuma dose.
A nateglinida é composto derivado da fenilalanina e tem
como ação principal o restabelecimento da primeira fase de secre­
ção de insulina. A ação, mediada por interação rápida e transitória
com os canais de K+ das células β pancreáticas, provoca aumen-
to significativo na secreção de insulina durante os primeiros 15 mi­
nutos após uma refeição. O resultado final é a redução nos picos
de glicemia pós-prandiais.
Duas propriedades importantes da nateglinida são a sua sele­
tividade, 300 vezes superior para as células β pancreáticas em rela­ção
aos canais de K+ATP cardiovasculares, e o seu potencial reduzido
em estimular a secreção de insulina em meios com baixas concen­
trações de glicose. Aquela pode resultar em menor interação com
mecanismos de proteção à isquemia do miocardio e esta em me-
nor risco de hipoglicemia interprandial ou noturna.
A nateglinida após a ingestão oral atinge a sua concentração
máxima na circulação dentro de 30 a 60 minutos. A administração
pode ser feita 30 minutos ou imediatamente antes das refeições. Os
principais metabólitos são três a seis vezes menos potentes do que
o composto principal. A maior parte da nateglinida e de seus me­
tabólitos é excretada pela urina (83%) e pelas fezes (10%). A meia­
vida da nateglinida é em média de uma hora e meia, e não há acú­
mulo do composto após doses múltiplas diárias.
A nateglinida pode ser utilizada, à semelhança da repaglini­
da, como monoterapia ou em terapia combinada com metformi­
na, glitazonas ou insulina. A dose habitual é de 120 mg antes das
principais refeições. A monitoração da dose é realizada por meio
da medida da glicemia duas horas após as refeições, e também da
HbA1c. Quando a resposta adequada não for obtida, a dose pode
ser aumentada para 180 mg antes das refeições. Por outro lado, em
alguns pacientes com menor grau de descompensação meta­bólica
podem ser suficientes 60 mg de nateglinida antes das refei­ções.
O perfil de segurança da droga é o mesmo entre a popula­ção ge-
ral e em idosos.
Nos últimos com o objetivo de melhorar a adesão do pa­
ciente ás combinações de antidiabéticos orais tem surgido prepa­
rações com dois componentes no mesmo comprimido como Glu­
covance® (250 mg de metformina + 1,25 mg de glibenclamida
ou 500 mg de metformina + 2,5 mg de glibenclamida e 500 mg
de metformina + 5,0 mg de glibenclamida), Avandamet (2 mg de
rosiglitazona + 500 mg de metformina ou 4 mg de rosiglitazona
+ 500 mg de metformina). Temos também o Starfor® que tem a
nateglinida e a metformina mas em comrpimidos separados. Estas
preparações já estão disponíveis no mercado nacional.
Falência primária aos agentes orais ocorre seis meses ou me-
nos após o início do tratamento, quando mesmo com doses má­
ximas das drogas os pacientes permanecem hiperglicêmicos. Esses
pacientes geralmente são magros, ou não obesos, com menos de
 • ENDOCRINOLOGIA • 327

40 anos e, em alguns casos, com diabetes erroneamente diagnos­
ticado como tipo 2. História pregressa de cetose e pacientes mui­
to sintomáticos freqüentemente apresentam falência primária. A
falência secundária aos antidiabéticos orais ocorre comumente
após cinco a dez anos de evolução. A combinação terapêutica de
sulfoniluréia, biguanida e acarbose pode ser útil, mas o paciente
acaba evoluindo para necessidade de insulina, principalmente após
vários anos, quando passa a apresentar perda espontânea de peso
(às vezes lenta e progressiva, por meses ou anos e glicemia de je­
jum >200 mg/dL. Persistindo os sintomas, há necessidade da in­
dicação de insulina.
A combinação terapêutica de metformina e insulina é bastante
útil, principalmente com o esquema de bed time (insulina NPH em
doses pequenas, à noite, ao deitar), o qual inibe a produção hepá­
tica de glicose, uma das características do diabetes tipo 2.
Finalmente, em relação ao tratamento do diabetes tipo 2 é
importante frisar que devemos tratar concomitantemente os outros
componentes associados (síndrome plurimetabólica): hipertensão,
hiperlipidemia, macroangiopatia e tendência a hipercogulabilidade
sangüínea. O Quadro 9 apresenta parâmetros bioquímicos e cri­
térios de controle metabólico global nos diabéticos.
Atenção especial deve ser dada à educação do paciente, prin­
cipalmente em relação à prevenção do pé diabético. É necessário
controle anual do fundo de olho (retinopatia diabética), relação
microalbuminúria/creatinina (nefropatia diabética), eletrocardio­
grama, perfil lipídico. Avaliação pelo menos trimestral da pressão
arterial e semestral da glicoemoglobina também estão indicados
no acompanhamento dos pacientes diabéticos.
Adequação do tratamento do diabetes tipo 2
às diferentes fases da história natural da moléstia
Adequação do tratamento do diabetes tipo 2 às diferentes
fases da história natural da moléstia
Os agentes orais são tradicionalmente utilizados e reconhe­
cidos como a primeira opção no tratamento do diabetes tipo 2.
Muitos desses pacientes, porém, necessitam ou virão a necessitar de
insulina durante a evolução da moléstia. A necessidade de insulina
pode se manifestar já por ocasião do diagnóstico ou, como acon­
tece mais freqüentemente, após algum tempo (meses ou anos) do
reconhecimento da hiperglicemia. O papel da deficiência de insu­
lina como fator patogenético do diabetes acentua-se progressiva­
mente como o decorrer dos anos.
O diabetes tipo 2 está freqüentemente associado ao excesso
de peso, e grande maioria dos pacientes tem índices de massa cor­
pórea elevados, compatíveis com o diagnóstico de sobrepeso ou
obesidade. Nessas circunstâncias, o defeito principal é a presença
da resistência insulínica, fator que predomina nas fases iniciais da

QUADRO 9 - Parâmetros de avaliação do controle metabólico global nos diabéticos

PARâmetro grau de controle

Bom Aceitável Mau

Glicemia (mg/dL)
de jejum 80 - 115 116 - 140 >140
pós-prandial 1,5 a 2 hs 80 - 140 141 - 180 >180

Hemoglobina
glicolisada (%)
Hba 1 <8 8,1 - 10 >10
­Hba 1c <6,5 6,6 - 7,5 >7,5

Glicosúria 0 <5 g/l >5 g/l

Cetonúria (-) (-) (+)

Colesterol total <200 200 - 239 >240

(mg/dL)

HDL (mg/dL)
em homens >35 >35 <35
em mulheres >45 >45 <45
LDL <100 130 - 159 >160

Triglicérides <150 150 - 200 >200

(mg/dL)

Índice de massa
corporal
em homens 20 - 25 kg/m2 27 <27
em mulheres 19 - 24 kg/m2 26 <26

Pressão arterial 135/85 mmHg 140/90 mmHg >140/90 mmHg

328 • ATUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA • MANUAL PRÁTICO DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO •

doença - o tratamento deve ser dirigido para medidas que aumen­
tem a sensibilidade à ação da insulina. As medidas incluem diminui­
ção do peso corpóreo, implementação da atividade física, eventual
uso de drogas antiobesidade e uso de agentes orais que façam di­
minuir a resistência insulínica (biguanidas e tiazolinedionas).
Com o decorrer dos anos, o diabetes passa por fases inter­
mediárias em que ambos os defeitos, resistência e deficiência de in­
sulina, podem coexistir, indicando-se então associar-se às drogas
sensibilizadoras da ação insulínica, drogas secretagogas de insuli­na
(sulfoniluréias, repaglinida, nateglinida). À medida que a de­ficiência
se acentua, as combinações terapêuticas de agentes orais podem
não ser mais eficazes em controlar a glicemia elevada e a adminis-
tração de insulina se impõe (Quadro 10).
Recente e importante estudo do UKPDS -UNITED KINGDOM
PROSPECTIVE DIABETES STUDY acompanhou por vários anos cerca de
4.500 pacientes com diabetes tipo 2, observando a história natu-
ral da moléstia. Foi concluído que realmente o diabetes tipo 2 é
doença progressiva e que com o decorrer dos anos os pacientes
acabam ne­cessitando de tratamento insulínico. Além da duração
do diabetes, outros indicadores da necessidade de insulina no dia-

QUADRO 10 - Estádios no tratamento do diabetes tipo 2

Estádio 1 • Tratamento dietético • Mudança de estilo de vida
• Programa de exercícios • Treinamento em automonitoração

Estádio 2 • Acrescentar antidiabéticos orais em monoterapia ou em combinações

Estádio 3 • Acrescentar insulina ao tratamento oral ou instituir definitivamente a insulina como

monoterapia

Estádio 4 • Intensificação do tratamento insulínico

betes tipo 2 com­preendem a idade de aparecimento e os níveis de
glicose sanguínea. Quanto maisjovem o paciente, mais possivel-
mente necessitará de in­sulina, principalmente os indivíduos não
obesos. A medição da gli­cose plasmática de jejum é indicador in-
direto da produção de insu­lina. Níveis de glicose plasmática em je-
jum acima de 180mg/dL em pacientes com diabetes tipo 2, que
sigam dieta adequada, estão asso­ciados a diminuição considerável
da produção de insulina.
Além dos níveis de glicose, a variação do peso pode ser indi­
cador da necessidade de insulina. Assim, pacientes que tenham
tido perda considerável de peso espontaneamente também têm
neces­sidade de insulina, principalmente quando o índice de mas-
sa cor­pórea estiver muito abaixo do normal. O estudo do UKPDS
de­monstrou ainda que a insulina não é aterogênica, esclarecendo
a controvérsia sobre os efeitos da insulina exógena no eventual de­
senvolvimento da aterogênese. O Quadro 11 apresenta o fluxo­
grama da conduta terapêutica no diabetes tipo 2. Os parâmetros de
controle glicêmico em pacientes com diabetes do tipo 2 são apre­
sentados no Quadro 12.
Quando a dieta e o exercício não forem suficientes para con­
QUADRO 11 - Conduta terapêutica no diabetes tipo 2
Dieta e Exercícios
Monoterapia Oral
Terapia Combinada de
Antidiabéticos Orais
Antidiabéticos Orais + Insulina
Insulinoterapia
Indicações do uso de insulina no diabetes tipo 2
trolar a hiperglicemia, a intervenção farmacológica primária no dia­
betes tipo 2 tem sido tradicionalmente o uso de agentes orais. Atual­
mente existem diferentes classes de agentes orais com diferentes
mecanismos de ação, os quais são utilizados isoladamente (mono­
terapia) ou em combinações terapêuticas diversas. Contudo, con-
forme já mencionado, com o decorrer dos anos o tratamento com
agentes orais passa a não mais ser eficaz e em conseqüência os ní­
veis glicêmicos aumentam, não sendo mais possível manter o con­
trole metabólico. Nesses casos está indicado o tratamento com in­
sulina, existindo duas condutas.
A primeira opção é suspender o tratamento com agentes
orais e iniciar insulina como monoterapia. Havendo falha secun-
dária aos agentes orais e sendo o diabetes já de longa duração (15
anos ou mais), o tratamento insulínico tem de ser mais agressivo,
visto que nessas circunstâncias a deficiência de insulina é mais pro-
nunciada, principalmente após a suspensão dos agentes orais, quan-
do a in­tolerância à glicose deteriora mais rapidamente. Dose única
de in­sulina pode não ser suficiente, devendo-se optar pelo esque-
ma de dose dupla de insulina de ação intermediária (NPH), ini-
ciando-se com 10 a 15 unidades duas vezes ao dia, pela manhã e à
noite. A dose deve ser aumentada de acordo com os níveis de gli-
cose medi­dos em intervalos regulares (automonitoração) e tam-
bém com outros parâmetros clínicos: variação de peso, diurese,
alívio dos sintomas.
Em muitos casos pode haver necessidade de associar insu­
lina de ação rápida, podendo-se utilizar as pré-misturas após es­
tabilização dos níveis de glicose e fixadas as proporções de insuli­
na NPH e rápida.
Quando não houver perda de peso espontânea e persistên-
cia de níveis elevados de glicose, a segunda opção ao se iniciar o tra­
tamento com insulina no diabetes tipo 2 é manter os agentes orais
e acrescentar a insulina. O melhor esquema é o chamado “esque­
ma da insulina ao deitar” (bed-time insulin) em que 10 unidades
de insulina NPH (de ação intermediária) são administradas à noi­
te, ao deitar, aumentando-se progressivamente a dose até 20 ou 30
unidades. Com esse esquema consegue-se controlar a hiperglice­mia
de jejum, fazendo diminuir a glicotoxidade, melhorando não só
a secreção endógena da insulina como também a ação da insulina
nos tecidos periféricos (diminuição da resistência insulínica causa-
 • ENDOCRINOLOGIA •
QUADRO 12 - Parâmetros de controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2
PARâMETRO bioquímico níveis desejados
Glicemia de jejum (mg/dL) 80 - 120
Glicemia ao deitar (mg/dL) 100 - 140
Glicohemoglobina (%) <1% acima do valor máximo
da pelo próprio aumento dos níveis de glicose).
O esquema tem sido utilizado com excelentes resultados, com
sulfoniluréia e metformina, e atualmente também com as tiazolina-
dionas, e apre­senta como vantagens menor ganho de peso e menor
incidência de hipoglicemia. Estudos são necessários em relação à pos-
sível com­binação de insulina com agentes orais mais recentemente
introdu­zidos (nateglimida e repaglimida). O esquema da combinação
de insulina com agentes orais pode ser feito também administrando-
­se pré-misturas 70N/30R ou 80N/20R antes do jantar.
O esquema combinado de insulina mais agentes orais pode,
eventualmente, com o passar do tempo, não mais funcionar, o que
é comprovado pelo aumento progressivo dos níveis de hemoglobi­
na glicada e também dos valores glicêmicos obtidos pela automo­
nitoração. Passam então a ser necessárias duas doses de insulina de
ação intermediária ou de pré-misturas. Pode haver necessidade de
quantidades maiores de insulina.
Finalmente, quando não há mais possibilidade de uso de es­
quemas combinados de insulina e agentes orais, devem estes últi­
mos ser suspensos e manter apenas a insulina (insulinização plena).
Os esquemas podem ser variáveis, desde o uso de duas doses fixas
(de manhã e à noite) de insulina intermediária (NPH ou Lenta) ou
de duas ou três doses de pré-mistura, até o uso de múltiplas doses
de insulina rápida ou ultra-rápida, ajustadas de acordo com os va­
lores glicêmicos obtidos na automonitoração, associado ao uso de
insulina de ação intermediária ou prolongada.
Além do uso da insulina em fases mais avançadas da história
natural de diabetes, a insulina pode ser usada em algumas circuns­
tâncias como primeira opção de intervenção farmacológica. De fa-
to, alguns autores preconizam até mesmo o uso direto da insulina
como primeira opção; não usam agentes orais, iniciam o tratamen­
to farmacológico com insulina, quando dieta e exercício não tive­
rem sido suficientes. Em alguns pacientes é obrigatória a insulina
como primeira opção: pacientes que por ocasião do diagnóstico de
diabetes tipo 2 apresentam grande perda de peso e/ou pacientes
muito sintomáticos e instáveis, com poliúria, polidipsia, glicosúria
acentuada, hiperglicemia considerável (acima de 250 mg/dL) e até
eventualmente com presença de cetonúria. Tais pacientes apresen­
tam deficiência importante de insulina e são, portanto, dependen­
tes da insulina. Muitos deles, na verdade, podem ser portadores de
diabetes tipo 1 de início tardio que cursam com insuficiência de cé­
lulas beta e diminuição importante da secreção de insulina.
O esquema de insulinização inicial nesses pacientes consis-
te na administração de duas doses de insulina de ação intermediá-
ria (NPH ou Lenta) e posterior acompanhamento dos aspectos
clí­nicos: regressão dos sintomas e ganho de peso. As doses de insu­
lina devem então ser ajustadas de acordo com as glicemias capila­
res (automonitoração).
A insulina como monoterapia no diabetes tipo 2 está in­
dicada sempre que houver contra-indicação ao uso dos agentes
orais, seja pela presença de alergia,efeitos colaterais e reações ad­
versas, seja pela presença de nefropatia diabética clínica ou insufi­
ciência hepática.
Outras circunstâncias em que está indicado o uso da insuli­
na no diabetes tipo 2 são presença de doenças intercorrentes co­
mo infecções graves, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular
cerebral, traumatismo, outras condições de estresse, diabete gesta­
329
PARâMETRO bioquímico
<80 ou >140
<100 ou >160
>2% acima do valor máximo
cional, endocrinopatias de hiperfunção como hipertiroidismo e hi­
persomatotropismo e durante o uso de glicorticóides.
Transplante de pâncreas, transplante de ilhotas
e pâncreas “artificial”
Com os meios disponíveis no momento para tratamento do
diabetes não conseguimos reproduzir a liberação fisiológica de in­
sulina e obter portanto controle rigoroso da glicemia. Outras solu­
ções têm sido propostas: “pâncreas artificial”, transplante de ilho­
tas pancreáticas, transplante do pâncreas total.
O transplante de pâncreas total poderia ser considerado co­
mo terapêutica alternativa à insulina exógena nos pacientes dia­
béticos com iminente ou estabelecida insuficiência renal terminal,
nos quais foi realizado ou está sendo planejado transplante renal.
Os pacientes devem preencher as indicações médicas e os critérios
para transplante renal. Durante a seleção desses pacientes é pon­to
importante a avaliação do risco cardiovascular, que muitas ve­zes
contra-indica o transplante. O transplante de pâncreas pode ser
feito simultaneamente ou após o transplante renal. Entretanto, a
sobrevida ao enxerto é melhor quando realizado simultâneamen­
te ao transplante renal.
Outra alternativa é o transplante de ilhotas. Até recentemen­
te os registros mostravam que dos pacientes com diabetes melito
tipo 1 submetidos a transplante de ilhotas apenas 8% permaneciam
livres da insulina exógena após um ano de seguimento. Entretanto,
em 1999 foram relatados os resultados de nova técnica para trans­
plante de ilhotas por embolização portal trans-hepática associada a
esquema de imunossupressão sem corticosteróide em pacientes com
diabetes do tipo 1 de longa duração. Com essa técnica obteve-se,
até o momento, com seguimento médio de um ano, condição de
independência de insulina exógena e excelente controle metabóli­
co nos pacientes transplantados. Entretanto, deve-se entender que
se trata de técnica experimental, que necessita de maior período de
seguimento, e que ainda é precoce a indicação de transplante de
ilhota para o tratamento do diabetes tipo 1 na rotina clínica.
O “pâncreas artificial” é dispositivo eletrônico que funcio­na
como célula beta artificial e que, implantado em algum local do
organismo, detecta as mínimas oscilações da glicemia (“sensor de
glicose”). Em contato com um microcomputador e um reservató­
rio de insulina (em elevada concentração), transmite impulsos, li­
berando insulina na medida necessária. O “pâncreas artificial” não
está, contudo, disponível para uso prático.
O que temos atualmente são as bombas de infusão contí­nua
de insulina, disponíveis comercialmente, inclusive no Brasil. As
bombas infundem a insulina por via subcutânea, devendo-se ajustar
a dosagem de acordo com os níveis glicêmicos e algoritmos adequa­
dos. Esses aparelhos foram bastante aperfeiçoados e constituem, na
atualidade, o melhor método de controle do diabetes tipo 1. Com
o uso das bombas de infusão previne-se hipoglicemia, o paciente
tem mais flexibilidade com relação às refeições, o ganho de peso
é menor, a quantidade total diária de insulina também é menor, e
melhores níveis de hemoglobina glicada são atingidos.