Sensibilidade à Insulina
• DM-2 → Perda progressiva de secreção insulínica combinada
com resistência à insulina
• DM-2 corresponde a 90-95% de todos os casos de DM
• Etiologia é complexa e multifatorial, envolvendo componentes
genéticos e ambientais
• Geralmente acomete indivíduos a partir da 4° década
• O desenvolvimento e perpetuação da hiperglicemia ocorrem
concomitantemente com hiperglucagonemia, resistência dos
tecidos à ação da insulina, aumento da produção hepática de
glicose, disfunção incretínica, aumento de lipólise e ácidos graxos
livres, além do aumento da reabsorção renal de glicose.
• Na maioria das vezes é assintomática por longos períodos, sendo
o diagnóstico realizado por dosagens laboratoriais de rotina
• Com menor frequência pode apresentar os “4Ps”
• Fatores de Risco para DM-2
o História Familiar da doença
o Idade avançada
o Obesidade e sedentarismo
o Sd. Metabólica – HAS e dislipidemia
Diabetes Mellitus 2 (DM) – Rastreamento
• >45 - Todos
• <45 anos com sobrepeso ou obesidade +
o Pré-diabetes// História familiar de DM// HAS
o Raça/etnia de alto risco para DM (negros, hispânico, índios)
o Mulheres com DMG
o História de DCV// Sedentarismo// Acantose nigricans
o HDL-c <35mg/dL e/ou triglicérides >250mg/L
• Testes Utilizados
o GJ// TOTG// HbA1c
• Rastreamento de 3 a 4 anos para baixo risco
• Rastreamento em 3 a 6 meses em médio-alto risco
Prevenção ou Retardo do DM-2
• Pré-diabetes → Alto risco para desenvolvimento
• Medidas não farmacológicas
o Modificação da dieta e atividade física = MEV
o Diabetes prevention program -MEV reduziu a incidência de
DM-2 em 58% em 3 anos, de 34% ao longo de 10 anos e de
27% ao longo de 15 anos.
o Estudos afirmaram que a ingestão de nozes, iogurte, frutas
vermelhas, café ou chá estão associados a um menor risco
de desenvolver DM2, Dieta prescrita**
o Atividade física → Em associação com a dieta. Atividade física
aeróbica moderada por 150 min/semana, por pelo menos
3x/semana. Cada sessão mais de 10min e menos de 75.
• Medidas farmacológicas
o Vários medicamentos foram efetivos em diminuir a incidência
de DM2 em pré-diabetes
o Glitazonas – maior redução. Actos Now For the Prevention of
Diabetes – Pioglitazona reduziu em 60% a evolução.
• É um parâmetro quantificável, medido como a quantidade
de glicose depurada do sangue em resposta a uma [] de
insulina. Trata-se de um termo relativo, visto que existe uma
variedade inerente da SI entre células, tecidos e indivíduos.
• É afetado por idade, peso, atividade física, doença,
medicamentos e ciclo circadiano
Resistência à Insulina
• É a incapacidade da insulina, em quantidade normais, de
produzir a resposta esperada. Estado de sensibilidade
reduzida dos tecidos responsivos a ela.
• Alterações genéticas
o Mutações no receptor
o Mutações a jusante ao receptor (após a via de
sinalização)
• Alterações epigenéticas.
o Disfunção Imunológica
o Excesso de nutrientes
o Alterações nos componentes da via de sinalização.
▪ Alteração na fosforilação de proteínas
▪ Ativação de fosfatases
▪ Ativação de serina/treonina quinase
▪ Alteração na expressão de subunidades ou proteínas
• Estresse do retículo endoplasmático + Disfunção
mitocondrial + Aumento do estresse oxidativo. Estão
por trás das doenças crônicas, só diferem no local de
estresse
Papel do Excesso de Substrato
• Hiperglicemia crônica ou Hiperlipidemia podem causar
toxicidade pancreática e morte destas células.
• Muito liberação de insulina para compensar a resistência a
insulina → Disfunção das células B.
• O excesso de substrato (já saturado pelo armazenamento)
gera inflamação → Excesso desencadeia o catabolismo e a
inflamação é um mecanismo catabólico.
• Excesso de Ác. Graxos livres, glicose, endotoxicas ativam os
receptores TOLL LIK E → NK-B → Polipeptídeo amilóide
(Alzheimer) e produção de citocinas e quimiocinas pró-
inflamatórias
• Células B e fígado são os mais afetados pelo excesso
Hiperglicemia Crônica
• Músculo pode contribuir para hiperglicemia quando ele
diminui a captação de glicose → Resistencia a insulina
• Tecido adiposo: contribui quando diminui a captação de
glicose, aumenta AGL – Ácidos graxos exportados, diminui
adiponectina (citocina que melhora a sensibilidade a insulina)
e aumento de citocinas pró-inflamatória – TNF-A, IL-6. →
Resistência à insulina e inflamação

• Rim: quando aumenta a gliconeogênese e quando reabsorve
demasiadamente a glicose → Resistência à insulina
• Adrenal: Aumenta a liberação de glicocorticoide e catecolaminas.
→ Resistência a insulina
• Intestino: Diminuição da secreção de GLP (peptídeo relacionado ao
glucagon); disbiose → Disbiose
• Pâncreas: Diminui a liberação de insulina, mais glucagon liberado →
Disfunção imunológica
• Fígado: Mais gliconeogênese, Glicogenólise → Resistência à insulina
• Cérebro: Menor saciedade e mais secreção de GH → Resistência
a insulina e a leptina
Estresse Oxidativo, UPCs e Insulina
• Normoglicemia
o Glicose entra e é processada e produz ATP que atuará
fechando o canal de K, Ca2+ entra e libera as vesículas de
insulina
o Quanto mais glicose ingerida, mais insulina será liberada.
• Hiperglicemia
o Há o desacoplamento mitocondrial.
o É colocada uma proteína que permite a passagem de H+ e
em vez de produzir ATP, há a produção de calor e espécies
reativas de O2
o Alta taxa de glicose, mas não há a liberação de insulina •
• Alteração da sensibilidade da Cél. B à glicose
o Excesso de calorias
o Alta produção de EROs (espécie reativa de O2)
o Disfunção da produção de ATP mitocondrial
o Menor produção de ATP a uma dada carga de glicose
o Menor secreção de insulina a uma dada carga de glicose
o Menor sensibilidade à glicose pela célula B
Mecanismos de Resistência à Insulina (Apostila Farmaco 2 -pag 31)
Mecanismo das Lesões Diabéticas
• Toxicidade da Hiperglicemia – Glicotoxicidade
o Aumenta os fatores AGEs → Disfunção mitocondrial e aumentam
o estresse oxidativo → Via dos Polióis (Disfunções celulares) →
Isso leva a um dano celular.
o O dano pode ser em um Nervo – Neuropatia; Nefropatia;
Retinopatia → Principais tecidos sensíveis a lesão pela glicose.
o Via dos Polióis: Aumentada quando há muita glicose. Produzirá
álcoois com intensa capacidade osmótica, inchaço, produção de
ATP baixa. Maior produção de EROs.
o AGEs: Produtos finais de glicação avançada. Glicose em excesso
começa a se ligar em outras proteínas e reagir. *Hemoglobina
glicada. Aumenta inflamação, EROs., menos NO → Aterogênico,
pró-trombótico e mais contraído.
o Ativação da via DAG-PKC: Esta via fica ativada em excesso.
Aumenta permeabilidade vascular/ angiogênese; anormalidades
no fluxo sanguíneo; aumenta colágeno e fibronectina no vaso;
Aumenta citocinas inflamatórias.; Mais EROs
• Toxicidade de Hipertrigliceridemia – Lipotoxicidade
o Os ác. Graxos livres ativam os TOLL LIK E – ativam o
inflamassoma.
o Estresse do retículo endoplasmático e Disfunção mitocôndria
Tratamento DM-2
• Tratamento DM-2 em Jovens
o Preconiza a entrada de Metformina desde o início + MEV
se A1c <8,5%
o Metforma – DM2 pediátrico efetiva. Adversos: Diarreia e
dor abdominal
o A1c >8,5% → Metformina + Insuli na basal
• Tratamento DM-2 em Adultos
o Escolha de acordo com os mecanismos de resistência à
insuli na; falência progressiva de células B; múltiplos
transtornos metabóli cos e repercussão vascular.
o Meta a HbA1c <7%
• Sensibili zadores de Insuli na
o Biguanidas – Diminuem a produção hepática de gli cose→
Metformina (AMPK melhora sensibili dade I): 500 a 2250mg
----- 2 a 3x/d às refeições - AR
o Tiazoli nedionas – Aumenta sensibili dade à insulina
perifericamente→ Piogli tazona. 15 a 45mg/d
• Secretagogos
o Sulfoniureias – Aumento da secreção de insuli na. →
Gli benclamida 2,5 a 20mg -------- 1-2x/d antes da refeição
(A.R) (engorda)
• Incretinas
o Inibidores de DPP4 – deixa mais GLP-1 estimulando o
pâncreas → Gli ptinas: Sitagli ptina 50-100mg ---- 1-2x/dia A.R
• Inibidores de SGLT-2
o Gli fozinas – li beração de gli cose pelo rim → Dapagli flozina
5 a 10mg 1x ao dia. (Reduz peso, PA, DCV)
Recomendações Gerais
• Pacientes diagnosticados recente →MEV + Metformina
• Pacientes com Manifestações Leves (<200mg/dL
glicemia)
o Medicações que não aumentem a secreção de insulina
o Metformina* ou Preparações de ação prolongada
• Pacientes com Manifestações Moderadas (>200 e
<300mg/dL)
o MEV + Metformina + Hipoglicemiante
o Inibidor da DPP-4, Acarbose, Análogo do GLP-1 e
Inibidores de SGLT2 podem constituir a 2° ou 3°
medicação
o Se perda ponderal → Sulfoniureia ou Glinidas
• Pacientes com Manifestações Graves (>300mg/dL)
o Insulinoterapia imediatamente