Grupo de doenças metabólicas com etiologias diversas,

caracterizado por hiperglicemia, que resulta de uma

secreção deficiente de insulina pelas células beta,
1. Diabetes melito tipo 1 (90 - 95%)
resistência periférica à ação da insulina ou ambas
2. Diabetes melito tipo 2 (5 - 10%)
3. Diabetes melito gestacional
4. Tipos específicos de DM devido a outras causas

- Trata-se de doença causada por deficiência absoluta de insulina, devido à destruição autoimune ou, bem mais raramente, idiopática das células beta pancreáticas.
- Paciente com DM1 apresentam:
IMC normal.
• Sobrepeso/obesidade não exclui o diagnóstico de DM1.
Tendência à cetoacidose.
Necessidade de insulinoterapia.

- Predomínio em crianças e adolescentes (pico entre 10-14 anos). PROTETORES

DR4
Pode surgir em qualquer idade, inclusive em octogenários.
DRB1*0403 e DRB1*0402

- Agressão das células beta por fator ambiental em indivíduos geneticamente suscetíveis:
Polimorfismos no complexo antígeno leucocitário humano (HLA), localizado no cromossomo 6
• HLA-DR3, DQB1*0201 (HLA DR3-DQ2) ou HLA-DR4, DQB1*0302 (HLA-DQ8).
Somente 5% dos indivíduos com
Polimorfismos do gene da insulina.
alelo de alto risco desenvolvem DM
Polimorfismos no gene de uma fosfatase específica dos linfócitos.
- Agressão indireta das células beta:
Anticorpos produzidos contra antígenos virais acabam lesionando as células beta, devido ao mimetismo molecular entre antígenos virais e antígenos dessas células.
• Velocidade de destruição variável. Rápida em alguns indivíduos (principalmente crianças) e lenta em outros (sobretudo adultos).
Hiperglicemia permanente se manifesta quando 90% das ilhotas são destruídas.
- Autoanticorpos identificados como marcadores da destruição autoimune da célula beta:
Autoanticorpos anti-ilhotas (ICA).
Geralmente, precedem a hiperglicemia por meses a anos (estágio pré-diabético), e um ou
Autoanticorpos anti-insulina (IAA).
mais deles estão presentes em 85 a 90% dos pacientes na ocasião do diagnóstico.
Autoanticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD).
Podem persistir por até 10 anos ou mais após o mesmo, em especial o anti-GAD
Autoanticorpos antitirosinofosfatases IA-2 e IA-2b.
Em crianças com < 10 anos de idade, os IAA podem preceder os demais
Autoanticorpos antitransportador de zinco 8 (anti-Znt8). anticorpos.
Em adultos que desenvolvem DM1, anti-GAD apresenta maior sensibilidade. Anti-Znt8 eventualmente pode ser o único anticorpo positivo.
- Fatores ambientais:
Infecções virais (rubéola congênita*, enterovírus*, parotidite e sarampo).
Deficiência de vitamina D.
Exposição precoce ao leite bovino e ao trigo.
- História familiar:
10 a 15% das crianças diagnosticadas.
Risco maior quando o pai é afetado, em comparação à mãe.
Concordância média entre gêmeos homozigóticos fica em torno de 59%, o que reforça a importância de fatores não genéticos no desenvolvimento da doença.
- Idiopático:
4 a 7% dos pacientes com DM1 recém-diagnosticados.
Casos de deficiência absoluta de insulina que não são imunomediados.
Trata-se de forma de diabetes fortemente herdade e não está associada ao HLA.
Cursa com cetoacidose episódica e apresenta diferentes graus de deficiência de insulina entre os episódios.
Maioria dos pacientes descritos até o momento é de ascendência africana ou asiática.
Patogênese desconhecida, porém já foi relatado que mutações no gene da insulina.
QUADRO 01. Estágios do diabetes melito tipo 1. GJA: glicemia de jejum alterada (100-125 mg/dL); TDG: tolerância diminuída à glicose (glicemia de 2h no teste oral de tolerân-
cia à entre 140-199 mg/dL).

- Forma de diabetes autoimune em que a velocidade da destruição das células beta pancreáticas é mais lenta do que a habitualmente observada na DM1.
- Diagnóstico entre 30-50 anos de idade.
- Apresenta características do Diabetes melito tipo 1:
• Marcadores de autoimunidade.

Diabetes melito tipo 2:

• Excesso de peso.
• Resistência à insulina.
- Corresponde cerca de 3 a 12% dos casos de DM em adultos, sendo mais frequente na Europa.

- Surge habitualmente após os 49 anos de idade, e a maioria dos pacientes é obesa.

No Brasil, de 38.000 adolescentes avaliados: O diabetes autoimune em adultos (LADA) é definido por:
Anti-GAD
• 8% apresentavam obesidade. • Início do diabetes na idade adulta (> 30 anos).
é o marcador
• 20% apresentavam síndrome metabólica. • Independência da insulina por pelo menos 6 meses após o diagnóstico.
mais sensível
• 3,3% apresentavam DM2. • Presença de pelo menos um autoanticorpo contra células beta positivo.
• 22% apresentavam pré-diabetes.
NOTA: aproximadamente, 70 a 90% dos pacientes com DM2 têm também síndrome metabólica.

- Principais mecanismos fisiopatológicos que levam a hiperglicemia no DM2 são:

Resistência periférica à ação insulínica nos adipócitos e, principalmente, no músculo esquelético.
Secreção deficiente de insulina pelo pâncreas.
Aumento da produção hepática de glicose, resultante da resistência insulínica no fígado.
- Octeto ominoso DeFronzo:

FIGURA 01. Patogênese do diabetes melito tipo 2 (“octeto nefasto”).

- Obesidade.
Sobretudo aquela com distribuição predominantemente abdominal da gordura.
NOTA: quantos maiores a circunferência abdominal e o IMC, maior o risco para DM2.
- Síndrome metabólica. Obesidade central, dislipidemia, hiperglicemia e hipertensão.

Incidência de DM2 é 5x maior em pacientes com síndrome metabólica em comparação a um grupo de pacientes sem a síndrome.
- Sedentarismo.
- História familiar de DM2.
Principalmente em parentes do 1º grau, predispõem maior do que no DM1.
- Raça/etnia (negros, hispânicos, índios Pima, indivíduos oriundos de ilhas do Pacífico, etc.).
- Idade > 40 anos.
- Diagnóstico prévio de intolerância à glicose.
- Hipertensão arterial.
- Dislipidemia (HDL-c < 35 mg/dL ou TG > 250 mg/dL).
- História de diabetes melito gestacional ou macrossomia fetal.
- Síndrome dos ovários policísticos.
- Tabagismo.
Crianças que nascem pequenas para a idade gestacional têm risco aumentado de desenvolver, na vida adulta, síndrome metabólica e DM2. A desnutrição uterina faz com
que ocorram no feto alterações metabólicas que vão modificar os mecanismos reguladores da tolerância a carboidratos, aumentado a disponibilidade de nutrientes com benefício
a curto prazo. Porém, essas adaptações metabólicas poupadoras de glicose ficariam programadas permanentemente e persistiriam por toda a vida, levando ao aumento da resis-
tência insulínica (hipótese do fenótipo econômico). Também têm risco aumentado para futuro desenvolvimento de DM2 crianças nascidas de gestação que tenha ocorrido DMG.

- Geralmente, os pacientes são:

Obesos.
Com idade média de 40 anos (variação entre 33 a 53).
NOTA: mais comum no sexo masculino.

Distinção entre DM1 e DM2 baseia-se em dados clínicos e epidemiológicos. DM1, geralmente, surge na infância e adolescência, enquanto DM2 predomina em adultos com
excesso de peso e idade > 30 a 40 anos. A classificação é importante para definir terapia.
Os sintomas clássicos de DM1 (poliúria, polidipsia, polifagia) estão presentes em praticamente 100% dos casos. Em contraste, muitos pacientes com DM2 são assintomá-
ticos ou oligossintomáticos, sendo diagnosticados ao acaso em exames de rotina. Quando o DM1 tem início já na vida adulta, os sintomas não se apresentam de forma clássica,
como visto nas crianças; ocasionalmente, pacientes com DM2 podem ter cetoacidose diabética (CAD) como manifestação inicial.

TABELA 01. Principais diferenças entre diabetes melito tipo 1 e tipo 2.

- Diabetes melito tipo 1:

Presença de sintomas clássicos.
Obesidade não descarta o diagnóstico.
- Diabetes melito tipo 2:
Sintomas inespecíficos:
• Tonturas, dificuldade visual, astenia e/ou cãibras, bem como vulvovaginite de repetição e disfunção erétil.
 Excesso de peso (80% dos pacientes).

- Exceto se houver um diagnóstico clínico claro, o diagnóstico requer:

Dois resultados anormais de glicemia em jejum, Hb1Ac ou glicemia de 2h no TOTG da mesma amostra ou em duas amostras de teste separadas.
NOTA: se o paciente apresentar resultados discordantes de dois testes diferentes, deve-se repetir o teste que estiver acima do valor do ponto de corte para o diagnóstico.

- Diagnóstico: dois valores ≥ 126 mg/dL obtidos em dias diferentes.

70 - 99 mg/dL: normal. Realizar o TOG

100 - 125 mg/dL: glicemia de jejum alterada.

NOTA: glicemia ao acaso > 200 mg/dL + glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL (em paciente sintomático).

- Como o exame é realizado:

Coletar amostra de sangue para a dosagem da glicemia em jejum.
Administrar 75 g de glicose anidra (equivalente a 82,5 g de glicose monoidratada [Dextrosol]), dissolvidos em 250 a 300 mL de água.
• Em crianças, a sobrecarga de glicose deve ser de 1,75 g/kg, até um máximo de 75 g.
Após 2h, obter uma nova amostra para medir a glicemia.
NOTA: o exame deve ser realizado pela manhã, após 8 a 14h de jejum e pelo menos 3 dias de dieta sem restrição de carboidratos (ingestão > 150 g/dia).
- Interpretação:
< 140 mg/dL: normal.
140 - 199 mg/dL: tolerância diminuída à glicose.
≥ 200 mg/dL: diabetes melito.

- Principais indicações para o teste oral de tolerância à glicose:

Diagnóstico do diabetes melito (quanto GJ propiciar resultados dúbios).
Diagnóstico do diabetes melito gestacional.
Diagnóstico do diabetes pós-transplante.
Pacientes com GJ alterada (100 - 125 mg/dL).

Valores acima desse patamar implicam elevação progressiva no

- Padrão-ouro na avaliação do controle glicêmico. risco para as complicações micro e macrovasculares, bem
- Meta: níveis < 7%. como nas mortalidades cardiovasculares, por doença arterial
coronariana e por outras causas

Hb1Ac < 5%
risco relativo = 1

FIGURA 02. Risco relativo de morte por doença cardiovascular e doença arterial coronariana, e por todas as causas, de acordo com os níveis de Hb1Ac.

FIGURA 03. Relação entre os níveis de Hb1Ac e risco relativo de complicações microvasculares observada no “Diabetes Control and Complications Trial”. Valores ≥ 7 implicam
elevação no risco para as complicações micro e macrovasculares.
- Na avaliação do tratamento, a dosagem da Hb1Ac:
Em pacientes com controle glicêmico estável e dentro dos objetivos do tratamento: 2x por ano.
Em pacientes quando o controle glicêmico ideal ainda não tiver sido alcançado: a cada 3 - 4 meses.
- Diagnóstico: Hb1Ac ≥ 6,5%.
Maior risco de ocorrência de retinopatia diabética a partir desse valor.
5,7 - 6,4%: pré-diabetes (elevado risco de progredir para diabetes).
- Interpretação dos resultados da Hb1Ac: Falsa elevação da Hb1Ac
Hb1Ac é uma medida indireta dos níveis médios de glicose no sangue.
Outros fatores podem afetar a glicação da hemoglobina independentemente da glicemia. • Insuficiência renal crônica
• Hb1Ac inapropriadamente elevada: • Hipertrigliceridemia.
a • Álcool.
- Situações que aumentam a sobrevida das hemácias. Anemias por carência de
• Esplenectomia.
- Uremia. ferro, vitamina B12 ou folato
• Deficiência de ferro.
- Hipertrigliceridemia.
• Toxidade por chumbo.
- Alcoolismo crônico. • Toxidade por opiáceos.
- Uso crônico de salicilato e opiáceos.
• Hb1Ac inapropriadamente baixa: Falsa diminuição da Hb1Ac
B

- Situações que encurtam a sobrevida das hemácias. Anemia hemolítica e

ğ

• Qualquer condição que diminua a meia-vida das hemácias.

- Altas doses de vitamina C e E: estados hemorrágicos
• Hemorragia.
• Inibem a glicação da hemoglobina.
• Transfusão de sangue recente.
• Gravidez ou parto recente.
- Proteína glicada, constituída principalmente por albumina, que reflete o controle glicêmico nos últimos 7 - 14 • Altas doses de vitamina C ou E (1 g/dia).
dias, visto que a meia-vida da albumina é de 7 a 20 dias. • Hemoglobinopatias (não com HPLC)

- Determinação da frutosamina NÃO é considerada equivalente à da Hb1Ac, apesar de existir uma correlação • Hemoglobina F com imunodetecção.
• Dapsona.
entre esses parâmetros.
- Método alternativo para avaliar o controle glicêmico:
De pacientes que tenham condições que alteram os valores da Hb1Ac.
Quando se deseja avaliar mudanças a curta prazo no controle glicêmico (gravidez).

- Apresenta baixa especificidade diagnóstica.

Glicosúria costuma surgir apenas em glicemias > 180 mg/dL.
Pode ocorrer glicosúria na ausência de DM:
• Gestação (em até 50% das gestantes).
• Tubulopatias renais.
• Insuficiência renal crônica.
Condição benigna, assintomática e autossômica Diagnóstico da CAD:
• Glicosúria familiar. recessiva, em que a glicose aparece na urina, a despeito dosagem do beta-hidroxibutirato no sangue capilar
da normoglicemia
⑱
I ⑱
a

e
N
⑱...

- Paciente com DM e hiperglicemia, o achado de cetonemia e cetonúria é característico de CAD. • < 0,6 mmol/L: normal.
- Uso do nitroprussiato para fornecer uma estimativa semiquantitativa dos níveis de acetoacetato e acetona no sangue e na urina. I
Não identifica o beta-hidroxibutirato, principal, produto metabólico na CAD (75% do total das cetonas formadas).
⑳ 1g N •
•
> 1,0 mmol/L: hipercetonemia.
> 3,0 mmol/L: CAD.

NOTA: corpos cetônicos na urina durante o jejum ocorrem em mais 30% dos indivíduos normais na 1ª urina da manhã.
- Resultados falsamente positivos:
Uso de medicamentos que contenham o grupo sulfidrila (captopril).
- Resultados falsamente negativos:
Urina exposta ao ar por longo período ou quando muito ácida (ingestão de grandes quantidades de vitamina C).

- Capacidade secretória do pâncreas analisada por meio da dosagem no plasma do peptídeo C.

Secretado na circulação porta em
- Método: concentrações equimolares com a insulina
Determinar o peptídeo C basal.
Peptídeo C e insulina originados a
Administrar injeção intravenosa de 1 mg de glucagon.
partir da clivagem da pró-insulina
Após 6 min, determinar nova dosagem.
- Interpretação:
e DM1 - valores inferiores.
DM2 - peptídeo C basal > 0,9 mg/dL e peptídeo C após glucagon > 1,8 mg/dL.
 Anti-GAD65 / ICA /
- Encontrados no DM1 e no LADA.
IAA / IA-2 / Anti-Znt8A
- Principal autoanticorpo: anti-GAD65.
Presente em cerca de 80% dos casos de DM1 de instalação recente, sendo detectado em 50% dos pacientes após 10 de diagnóstico.
- Outros autoanticorpos são encontrados em 70 a 80% dos pacientes diabéticos tipo 1 logo após o diagnóstico.
Tendem a desaparecer após 2 a 3 anos de curso da doença.
Eventualmente, o anti-Znt8A pode ser o único autoanticorpo positivo, e sua não interpretação pode levar ao errôneo diagnóstico de DM1 idiopático.

- Todo indivíduo com idade ≥ 45 anos. Se glicemia normal, repetí-la a cada 3 anos ou mais frequentemente, quando houver fatores de risco para DM
- Indivíduo com idade < 45 anos, IMC ≥ 25 kg/m e fatores de risco adicionais para diabetes:
Sedentarismo.
História familiar de diabetes (parentes de 1º grau).
História de macrossomia fetal ou diagnóstico prévio de diabetes gestacional.
Hipertensão (PA ≥ 140/90 mmHg).
História de doença cardiovascular.
Dislipidemia (HDL-c < 35 mg/dL ou TG > 250 mg/dL).
Diagnóstico prévio de intolerância à glicose (em jejum ou ao TOG).
Síndrome dos ovários policísticos.
Esteatose hepática e outras condições clínicas associadas à resistência insulínica (acantose nigricans).
Uso prolongado de glicocorticoides ou antipsicóticos atípicos.
- Pacientes com fibrose cística:
Triagem anual para DM, com um TOTG a partir dos 10 anos de idade.
- Em crianças, o DM2 deve ser pesquisado 2x ao ano, a partir dos 10 anos de idade ou início da puberdade, quando houver sobrepeso e, no mínimo, 2 dos fatores de risco:
História familiar de DM2 em parentes de 1º e 2º.
Determinadas raças ou etnias (índios norte-americanos, negros, latino-americanos,etc.).
Sinais de resistência insulínica ou condições associadas à resistência insulínica (acantose nigricans, HAS, dislipidemia, SOP ou recém-nascido com baixo peso para a
idade gestacional.
História materna de DM ou DMG na gestação da criança.

- Objetivo principal: diminuir ao máximo as complicações micro e macrovasculares.

Controle glicêmico, lipídico e pressórico.

QUADRO 02. Metas do controle glicêmico para os diabéticos.

* Metas mais rigorosas (Hb1Ac < 6,5%), se alcançáveis com segurança, devem ser vislumbradas para pacientes com curta duração de doença e longa expectativa de vida, sem
doença cardiovascular significativa. Por outro lado, metas menos restritivas (Hb1Ac < 7,5 a 8,5%) são aceitáveis para idosos frágeis e pacientes com histórico de hipoglicemi-
as graves de repetição, doença de longa duração, expectativa de vida limitada, complicações avançadas, etc.
- Conduta mais agressiva com relação à hiperglicemia nem sempre está indicada mano DM2, sendo, pois, de fundamental importância individualizar as metas terapêuticas.

- DM2 é uma doença complexa e metabólica, caracterizada por alterações metabólicas:

Diminuição da sensibilidade à insulina no músculo.
Excessiva produção hepática de glicose por resistência insulínica no fígado.
Declínio progressivo da função das células beta.
- Adicionalmente, outros componentes desempenham importante papel na patogênese da DM2:
Adipócitos - lipólise acelerada.
Trato gastrointestinal - deficiência/resistência incretínica.
Células alfa pancreáticas - hiperglucagonemia. Resistência insulínica
Rim - reabsorção aumentada de glicose pelos túbulos renais.
Cérebro - resistência insulínica e disfunção de neurotransmissores.
~ • Fígado: produção excessiva de
glicose durante estado basal.
NOTA: alterações na microbiota intestinal também têm sido sugeridas no surgimento de resistência insulínica (RI), obesidade e DM2.

• Músculo: captação deficiente de

glicose.

• Adipócitos: lipólise exagerada e

aumento dos ácidos graxos livres
(AGL) circulantes.

Há dados que apoiam a terapia

combinada inicial para alcançar
controle glicêmico mais

- Modificações no estilo de vida (MEV): dieta, atividade física, perda de peso, cessão do tabagismo, etc. ⑧ rapidamente

- Administração de medicamentos com diferentes mecanismos hipoglicemiantes. Após 2 a 3 anos de monoterapia, poucos pacientes
- Tratamento inicial de escolha para DM2: permanecem bem controlados, devido à redução da capacidade
MEV + metformina (na ausência de contraindicação). secretória de insulina pelas células beta do pâncreas

- Adicionar um 2º fármaco com mecanismo de ação diferente e de acordo com as características/necessidades do paciente, se o controle glicêmico permanecer inadequado a-
pós 3 meses de tratamento ou venha se deteriorar durante o seguimento:
Minimizar ganho de peso ou promover perda ponderal - iSGLT-2 ou GLP-1RA.
Minimizar a ocorrência de hipoglicemias - inibidores da DPP-4 ou do SGLT-2, pioglitazona e GLP-1RA (evitar sulfonilureias e insulina).
Diante de limitações econômicas - metformina, sulfonilureias e pioglitazona.
- Terapia dual inicial na presença de maior descontrole glicêmico (Hb1Ac exceder em 1,5% ou mais da meta desejada ou Hb1Ac ≥ 7,5%).
- Em pacientes com:
DCV ou DRC estabelecidas ou com alto risco para desenvolvimento, independe dos níveis de Hb1Ac ou das metas individualizadas:
• GLPI-1RA ou iSGLT-2 + metformina.
Predomínio de DCV aterosclerótica
• GLPI-1RA ou iSGLT-2 (comprovado benefício cardiovascular) + metformina.
Predomínio de IC:
• iSGLT-2. be 1. Benefício CV comprovado significa que tem indicação para redução de eventos CV.
2. A rotulagem do SGLT2i varia de acordo com a região e em relação ao nível de TFG para início e continuo uso.
3. Empagliflozina, canaglifozina e dapaglifozina demonstram redução da IC e redução da progressão da DRC em CVOTs: canaglifozina tem desfechos renais no
CREDENCE. Dapaglifozina tem desfechos primários na IC do DAPA-HF.
4. Degludeca e glargina U100 demonstram segurança CV.
5. Dose baixa pode ser mais bem tolerada, embora seja menos estudada quanto aos efeitos CV.
6. Escolha a última geração de SU para reduzir o risco de hipoglicemia. Glimepirida demonstrou segurança CV semelhante a iDPP-4.
7. Degludeca / glargina U100 > determir < insulina NPH.
8. Semaglutida > liraglutida > dulaglutida > exenatida > lixisenatida.
9. Se não houver comorbidades específicas (sem DCV estabelecida, baixo risco de hipoglicemia ou sem comorbidades relacionadas ao peso).
10. Considere o custo específico de cada país e região. Em alguns países, as TZD são relativamente mais caras e o iDPP-4, relativamente mais barato.

FIGURA 04. Tratamento medicamentoso do diabetes melito tipo 2, de acordo com as diretrizes da “American Diabetes Association” / “European Association for the study of
Diabetes”.
- Diretrizes luso-brasileiras para o manejo da hiperglicemia no DM2:
Pacientes sem complicações cardiovasculares ou renais, DCV ou DRC:
• Hb1Ac entre 6,5 e 7,5%
Monoterapia com metformina.

e
Metformina + inibidor da DPP-4.
Reduzir a taxa de
falha do tratamento
• Hb1Ac entre 7,5 e 9%:
- Terapia dupla - metformina + fármaco com comprovado benefício cardiovascular e renal (iSGLT-2 ou um dos análogos do GLP-1)
NOTA: se necessário, durante o tratamento do paciente, pôde-se lançar mão de terapia tríplice ou quádrupla.
• Hb1Ac > 9 %:
- Na presença de sintomas (poliúria, polidipsia e perda de peso) - insulina. Após resolução da hiperglicemia aguda, pôde-se suspender a insulino terapia.
- Introduzir terapia em combinação dupla, tríplice ou quádrupla, se necessário.
Pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica clinicamente significativa, IC ou DRC:
• Recomendações similares às da ADA/EASD.
- Em pacientes muito sintomáticos, diante de marcante hiperglicemia (glicemia ≥ 300 mg/dL e/ou Hb1Ac > 10%) ou na vigência de fator de estresse metabólico inequívoco:
Insulina (terapia inicial).

- Metformina.
Mecanismo de ação:
• Não tem efeito sobre as células beta.
• Reduz a glicemia capilar:
- Melhora da sensibilidade periférica à insulina (redução da insulinemia).
- Inibição da gliconeogênese hepática (75% da ação anti-hiperglicêmica).
• Em nível celular, a metformina:
- Aumenta a atividade da tirosinoquinase do receptor de insulina, estimulando a translocação do GLUT-4 e a atividade da glicogênio sintase.
- Inibe as vias de sinalização hepática do glucagon, diminuindo a produção de AMP cíclico nos hepatócitos.