DIABETES
diabetes
O diabetes melito (DM) refere-se a um grupo de
distúrbios metabólicos comuns que compartilham
o fenótipo da hiperglicemia. Vários tipos distintos
de DM são causados por uma interação complexa
de fatores genéticos e ambientais.
Dependendo da etiologia do DM, os fatores que
contribuem para a hiperglicemia incluem secreção
reduzida de insulina, menor utilização de glicose e
maior produção de glicose.
A desregulação metabólica associada ao DM
acarreta alterações fisiopatológicas secundárias em
muitos sistemas orgânicos que impõem uma
enorme sobrecarga aos indivíduos com diabetes,
assim como ao sistema de assistência de saúde.
Nos Estados Unidos, o DM constitui a principal
causa de doença renal em estágio terminal
(DRET), de amputações dos membros inferiores
não traumáticas e de cegueira em adultos. Além
disso, predispõe a doenças cardiovasculares. Com
uma incidência crescente mundial, o DM
provavelmente continuará sendo uma importante
causa de morbidade e mortalidade no futuro.
CLASSIFICAÇÃO E ETIOLOGIA
O DM é classificado tendo como base o processo
patogênico que resulta em hiperglicemia, em
oposição aos critérios precedentes, como a idade
por ocasião do início ou o tipo de terapia.
Existem duas grandes categorias de DM,
designadas como tipo 1 ou tipo 2. Entretanto, há
um reconhecimento cada vez maior de outras
formas de diabetes cuja patogênese molecular está
mais bem elucidada e que podem estar associadas
a um defeito monogênico. Essas formas
alternativas podem compartilhar características do
DM tipo 1 e/ou tipo 2.
O DM tipo 1 desenvolve-se em consequência de
autoimunidade dirigida contra as células beta
produtoras de insulina, resultando em deficiência
completa ou quase total de insulina.
O DM tipo 2 é um grupo heterogêneo de distúrbios,
caracterizados por graus variáveis de resistência à
insulina, comprometimento da secreção de
insulina e aumento na produção hepática de gli-
cose. Defeitos genéticos e metabólicos distintos na
ação e/ou na secreção da insulina dão origem ao
fenótipo comum da hiperglicemia no DM tipo 2 e
comportam importantes implicações terapêuticas
potenciais agora que estão disponíveis agentes
farmacológicos cujos alvos são desarranjos
metabólicos específicos.
Tanto o diabetes tipo 1 quanto o tipo 2 são
precedidos por um período de piora progressiva da
homeostase da glicose, seguido de
desenvolvimento de hiperglicemia, que ultrapassa
o limiar para o diagnóstico clínico. No diabetes tipo
2, essa fase é designada como pré-diabetes e é
mais especificamente classificada como glicemia
em jejum alterada (GJA) ou tolerância à glicose
diminuída (TGD). Recentemente, esses estágios
distintos do DM tipo 1 foram definidos com base no
desenvolvimento de autoanticorpos contra
antígenos das células beta pancreáticas ou
ocorrência de disglicemia progressiva.
Duas características da classificação atual do DM
merecem ênfase em relação às classificações
anteriores. Em primeiro lugar, as expressões
diabetes melito insulinodependente (DMID) e
diabetes melito não insulinodependente (DMNID)
não são mais utilizadas. Sabendo-se que muitos
indivíduos com DM tipo 2 eventualmente
necessitarão de um tratamento insulínico para o
controle da glicemia, o uso da expressão DMNID
gerou considerável confusão.
Uma segunda diferença é a de que a idade ou a
modalidade de tratamento não constituem um
critério. Embora o DM tipo 1 se desenvolva mais
comumente antes dos 30 anos de idade, a
autoimunidade contra as células beta pode
instalar-se em qualquer idade. Estima-se que entre
5 e 10% dos indivíduos que desenvolvem DM após
os 30 anos de idade terão DM tipo 1. Embora o DM
tipo 2, em geral, se instale em uma idade mais
avançada, ele hoje está sendo diagnosticado com
maior frequência em crianças e adultos jovens, em
particular em adolescentes obesos.
Classificação etiológica do diabetes melito
I. Diabetes tipo 1 (destruição imunomediada das
células beta, levando geralmente à deficiência absoluta
de insulina)
II. Diabetes tipo 2 (pode variar predominantemente
desde uma resistência à insulina com deficiência
relativa de insulina até um defeito predominantemente
secretor da insulina com resistência à insulina)]
III. Tipos específicos de diabetes
A. Defeitos genéticos no desenvolvimento ou na função
das células beta, caracterizados por mutações em:
1. Fator de transcrição nuclear dos hepatócitos (HNF) 4-
alfa (MODY 1)
2. Glicocinase (MODY 2)
3. HNF-1alfa (MODY 3)
4. Fator promotor da insulina 1, HNF-1beta, NeuroD1 e
outros, resultando em outras formas de MODY
5. Insulina, subunidades do canal de potássio sensível
ao ATP, levando ao diabetes neonatal permanente
6. DNA mitocondrial
7. Outros reguladores/proteínas das ilhotas
pancreáticas, como KLF11, PAX4, BLK, GATA4, GATA6,
SLC2A2 (GLUT2), RFX6, GLIS3
B. Diabetes neonatal transitório
C. Doenças do pâncreas exócrino - pancreatite,
pancreatectomia, neoplasia, fibrose cística,
hemocromatose, pancreatopatia fibrocalculosa,
mutações da carboxil-éster-lipase
D. Defeitos genéticos na ação da insulina, incluindo
insulinorresistência tipo A, leprechaunismo, síndrome
de Rabson-Mendenhall, síndromes de lipodistrofia
E. Endocrinopatias - acromegalia, síndrome de
Cushing, glucagonoma, feocromocitoma,
hipertireoidismo, somatostatinoma, aldosteronoma
F. Induzido por fármacos ou substâncias -
glicocorticoides, vacor (um rodenticida), pentamidina,
ácido nicotínico, diazóxido, agonistas beta-
adrenérgicos, tiazídicos, calcineurina e inibidores do
mTOR, hidantoínas, asparaginase, alfainterferona,
inibidores da protease, antipsicóticos (atípicos e outros),
epinefrina
G. Infecções - rubéola congênita, citomegalovírus,
coxsackievírus
H. Formas incomuns de diabetes imunomediado -
síndrome da pessoa rígida, anticorpos antirreceptor de
insulina
I. Outras síndromes genéticas algumas vezes
associadas ao diabetes - síndrome de Wolfram,
síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome
de Turner, ataxia de Friedreich, coreia de Huntington,
síndrome de Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotônica,
porfiria, síndrome de Prader-Willi
IV. Diabetes melito gestacional (DMG)
Siglas: MODY, diabetes de início na maturidade do jovem; ATP,
trifosfato de adenosina; mTOR, alvo da rapamicina em mamíferos.
Fonte: Adaptado da American Diabetes Association.
Espectro da homeostase da glicose e do diabetes melito (DM). O
espectro da tolerância normal à glicose para o diabetes no DM tipo 1,
no DM tipo 2, em outros tipos específicos de diabetes e no DM
gestacional é mostrado da esquerda para a direita. Na maioria dos
tipos de DM, o indivíduo passa de uma tolerância à glicose normal para
a tolerância à glicose diminuída para diabetes manifesto (essas
passagens não devem ser consideradas como categorias abruptas,
mas como um espectro). As setas indicam que as alterações na
tolerância à glicose podem ser bidirecionais em alguns tipos de
diabetes. Por exemplo, os indivíduos com DM tipo 2 podem retornar à
categoria de tolerância à glicose diminuída, com perda de peso; no DM
gestacional, o diabetes pode reverter para a tolerância à glicose
diminuída ou, até mesmo, para uma tolerância à glicose normal após o
parto. A glicose plasmática em jejum (GPJ), a glicose plasmática (GP)
de 2 horas após a administração de uma sobrecarga de glicose e a
hemoglobina A1c (HbA1c) para as diferentes categorias de tolerância à
glicose são mostradas na parte inferior da figura. Esses valores não se
aplicam ao DM gestacional. *Alguns empregam o termo risco
aumentado de diabetes ou hiperglicemia intermediária (Organização
Mundial da Saúde) em lugar de pré-diabetes. (Adaptada da American
Diabetes Association, 2017).
Outros tipos de DM
Outras etiologias de DM incluem defeitos
genéticos específicos na secreção ou na ação da
insulina, anormalidades metabólicas que
prejudicam a secreção de insulina, anormalidades
mitocondriais e inúmeras condições que
prejudicam a tolerância à glicose.
O diabetes de início na maturidade do jovem
(MODY, de maturity-onset diabetes of the young) e
o diabetes monogênico constituem subtipos de
DM que se caracterizam por herança autossômica
dominante, início precoce de hiperglicemia (em
geral, com < 25 anos de idade; algumas vezes no
período neonatal) e comprometimento da secreção
de insulina. As mutações no receptor de insulina
causam um grupo de distúrbios raros,
caracterizados por grave resistência à insulina.
O DM também pode se desenvolver em
consequência de fibrose cística ou pancreatite
crônica, em que as ilhotas são danificadas, devido a
um processo patológico primário que se origina no
tecido do pâncreas exócrino.
Os hormônios que antagonizam a ação da
insulina podem levar ao DM. Assim, com bastante
frequência, o DM é uma característica de
endocrinopatias como a acromegalia e a doença
de Cushing.
As infecções virais foram implicadas na destruição
das ilhotas pancreáticas, mas constituem uma
causa extremamente rara de DM.
Uma forma de início agudo do diabetes tipo 1,
denominada diabetes fulminante, foi observada no
Japão e pode estar relacionada com uma infecção
viral das ilhotas.
DM Gestacional
A intolerância à glicose que se desenvolve durante
o segundo ou terceiro trimestre da gravidez é
classificada como diabetes melito gestacional
(DMG).
A resistência à insulina está relacionada com as
alterações metabólicas da gestação, durante a qual
o aumento das demandas de insulina pode levar à
TGD ou ao diabetes.
A American Diabetes Association (ADA)
recomenda que o diabetes diagnosticado no
primeiro trimestre seja classificado como diabetes
pré-gestacional preexistente, em lugar de DMG.
Em 2015, a International Diabetes Federation (IDF)
estimou que 1 em cada 7 gestações no mundo
inteiro era afetada por DMG ou DM preexistente. Na
maioria das mulheres com DMG, ocorre
normalização da tolerância à glicose no pós-parto,
porém essas pacientes correm risco substancial (35-
60%) de desenvolver DM nos próximos 10 a 20 anos.
Além disso, as crianças nascidas de uma mãe com
DMG também correm risco aumentado de
desenvolver síndrome metabólica e DM tipo 2
posteriormente durante a vida. Atualmente, a ADA
recomenda que as mulheres com história de DMG
sejam submetidas a rastreamento durante toda a
vida para o desenvolvimento de diabetes ou pré-
diabetes, pelo menos a cada 3 anos.
A tolerância à glicose é classificada em três
EPIDEMIOLOGIA grandes categorias: homeostase normal da
glicose, comprometimento da homeostase da
A prevalência mundial do DM aumentou
glicose ou DM. A tolerância à glicose pode ser
drasticamente no decorrer das últimas décadas,
determinada com o uso da glicose plasmática em
de um número estimado de 30 milhões de casos
em 1985 para 415 milhões em 2017. Com base nas
tendências atuais, a IDF estima que, no ano de
2040, 642 milhões de indivíduos terão diabetes.
Apesar de a prevalência do DM tanto tipo 1
quanto tipo 2 estar aumentando em todo o
mundo, a prevalência do DM tipo 2 está subindo
muito mais rapidamente devido,
presumivelmente, à obesidade crescente, aos
níveis de atividade reduzidos à medida que os
países se tornam mais industrializados e ao
envelhecimento da população.
A incidência do diabetes tipo 1 está aumentando
em uma taxa de 3 a 5% por ano no mundo
inteiro. A causa desse aumento não está bem
definida, porém o DM tipo 1 está sendo cada vez
mais diagnosticado em idades mais jovens.
Os países com maior número de indivíduos
portadores de diabetes em 2015 foram a China
(109,6 milhões), a Índia (73 milhões), os Estados
Unidos (30,3 milhões), o Brasil (14 milhões) e a
Federação da Rússia (9 milhões).
A prevalência do DM aumenta com a idade
(0,25% em indivíduos com < 20 anos; 4,1%
naqueles com 20 a 44 anos; 16,2% naqueles com
45 a 64 anos e 25,9% naqueles com > 65 anos).
A prevalência do diabetes é semelhante entre
homens e mulheres, porém as taxas de
mortalidade relacionadas com o diabetes são
maiores nos homens, em comparação com as
mulheres.
O diabetes é uma importante causa de
mortalidade. Vários estudos indicam que,
provavelmente, há uma subnotificação das
mortes relacionadas com o diabetes. Dados da
IDF sugerem que o diabetes foi responsável por
quase 5 milhões de mortes no mundo inteiro,
respondendo por 14,5% da mortalidade global
por todas as causas em adultos de 20 a 79 anos
de idade.
O diabetes também tem implicações
econômicas importantes. Em 2015, foi estimado
que o diabetes foi responsável por 673 bilhões de
dólares ou 12% dos gastos com os cuidados de
saúde (faixa de 5 a 20%). Até 75% dos indivíduos
diabéticos vivem em países de renda média ou
baixa.
DIAGNÓSTICO
jejum (GPJ), a resposta a uma sobrecarga de A homeostase anormal da glicose é definida por (1)
glicose oral ou a hemoglobina A1c (HbA1c). GPJ = 5,6 a 6,9 mmol/L (100-125 mg/dL), que é
definida como glicemia em jejum alterada (IFG); (2)
Uma GPJ < 5,6 mmol/L (100 mg/dL), uma glicose níveis plasmáticos de glicose entre 7,8 e 11
plasmática < 7,9 mmol/L (140 mg/dL) após uma mmol/L (140 e 199 mg/dL) após uma carga de
sobrecarga de glicose oral e uma HbA1c < 5,7% são glicose oral, que é denominada tolerância à
consideradas para definir a tolerância à glicose glicose diminuída (TGD), ou (3) HbA1c de 5,7 a
normal. 6,4%.

O International Expert Committee publicou
critérios diagnósticos para o DM com base nas
seguintes premissas: (1) a GPJ, a resposta a uma
sobrecarga de glicose oral (teste oral de tolerância à
glicose [TOTG]) e a HbA1c diferente entre os
indivíduos, e (2) o DM é definido como o nível de
glicemia no qual ocorrem complicações específicas
do diabetes, e não como desvios em relação a uma
média de base populacional. Por exemplo, a
prevalência de retinopatia em nativos americanos
(população de índios Pima) começa a aumentar
com uma GPJ > 6,4 mmol/L (116 mg/dL).
Critérios para o diagnóstico de diabetes melito
Sintomas de diabetes mais concentração
aleatória de glicose sanguínea maior ou igual à
a teste, mas não para outro). O TOTG, apesar de ainda
11,1 mmol/L (200 mg/dL) ou
Glicose plasmática em jejum maior ou igual à
b
7,0 mmol/L (126 mg/dL) ou
c rotina.
Hemoglobina A1c maior ou igual à 6,5% ou
Glicose plasmática de 2h maior ou igual à 11,1
mmol/L (200 mg/dL) durante um teste oral de
tolerância à glicose
d implicações para o indivíduo tanto do ponto de
a
Aleatório é definido como sem considerar o período desde a última
refeição. b O jejum é definido como a ausência de aporte calórico
durante pelo menos 8h.
c
O teste da hemoglobina A1c deve ser
realizado em um laboratório que utilize um método aprovado pelo
National Glycohemoglobin Standardization Program e correlacionado
com o ensaio de referência do Diabetes Control and Complications
Trial. A hemoglobina A1c realizada no local de assistência do paciente
d
não deve ser usada para fins diagnósticos. O teste deve ser realizado
utilizando uma sobrecarga de glicose que contenha o equivalente de
75g de glicose anidra dissolvida em água; não é recomendado para uso
clínico de rotina.
Nota: Na ausência de hiperglicemia inequívoca e de descompensação
metabólica aguda, esses critérios devem ser confirmados pela
Uma HbA1c de 5,7 a 6,4%, IFG e TGD não identificam
os mesmos indivíduos, porém os indivíduos
incluídos em todos os três grupos correm maior
risco de progredir para o DM tipo 2, correm maior
risco cardiovascular e devem ser aconselhados
sobre maneiras de diminuir esses riscos. Alguns
utilizam o termo pré-diabetes, risco aumentado de
diabetes ou hiperglicemia intermediária
(Organização Mundial da Saúde) para essa
categoria. Esses valores são variáveis contínuas, e
não categorias isoladas. Os critérios atuais para o
diagnóstico de DM ressaltam que a HbA1c ou a GPJ
constituem os testes mais confiáveis e
convenientes para a identificação de DM em
indivíduos assintomáticos (todavia, alguns
indivíduos podem preencher os critérios para um
ser um meio válido para o diagnóstico de DM, não é
frequentemente usado na assistência clínica de
O diagnóstico de DM comporta profundas
vista médico quanto do financeiro. Por
conseguinte, as anormalidades nos testes de
triagem para diabetes devem ser repetidas antes
de se estabelecer um diagnóstico definitivo de DM,
a não ser quando estão presentes distúrbios
metabólicos agudos ou uma acentuada elevação
da glicose plasmática. Esses critérios também
permitem que o diagnóstico de DM seja revogado
em situações em que a intolerância à glicose se
normaliza.

repetição do teste em outra oportunidade.
Fonte: Adaptada da American Diabetes Association.
Uma GPJ maior ou igual à 7,0 mmol/L (126 mg/dL),
uma glicose 11,1 mmol/L (200 mg/dL) 2 horas após a
carga de glicose oral ou uma HbA1c maior ou igual
à 6,5% justificam o diagnóstico de DM. Uma
concentração plasmática de glicose aleatória maior
ou igual à 11,1 mmol/L (200 mg/dL), acompanhada
de sintomas clássicos de DM (poliúria, polidipsia,
perda de peso), também é suficiente para o
diagnóstico de DM.
TRIAGEM
O uso disseminado da GPJ ou da HbA1c como teste
de triagem para o DM tipo 2 é recomendado
porque (1) um grande número de indivíduos que
preenchem os critérios atuais para DM é
assintomático e não tem conhecimento de que
sofre desse distúrbio, (2) os estudos
epidemiológicos sugerem que o DM tipo 2 pode
estar presente por até uma década antes do
estabelecimento do diagnóstico, (3) alguns indiví-
duos com DM tipo 2 apresentam uma ou mais assim como uma deficiência de insulina.
complicações específicas do diabetes por ocasião
do diagnóstico, (4) o tratamento do DM tipo 2 pode O DM tipo 1, que pode surgir em qualquer idade,
alterar favoravelmente a história natural do DM, de desenvolve-se mais comumente antes dos 20 anos
modo que o diagnóstico de pré-diabetes deve de idade. No mundo inteiro, a incidência de DM
estimular esforços para a prevenção do diabetes. tipo 1 está aumentando em uma taxa de 3 a 4% por
ano por razões incertas.
A ADA recomenda a triagem de todos os
indivíduos com > 45 anos de idade a cada três O DM tipo 1 resulta da destruição autoimune das
anos e a triagem de indivíduos em uma idade células β, e a maioria, porém nem todos os
mais jovem quando apresentam sobrepeso (IMC indivíduos, tem evidência de autoimunidade
> 25 mg/m² ou definição etnicamente relevante dirigida contra as ilhotas pancreáticas.
de sobrepeso) e apresentam um fator de risco
adicional para diabetes. Alguns indivíduos que possuem o fenótipo clínico
do DM tipo 1 carecem de marcadores imunológicos
Ao contrário do DM tipo 2, um longo período indicativos de um processo autoimune envolvendo
assintomático de hiperglicemia é raro antes de ser as células β e os marcadores genéticos do diabetes
feito o diagnóstico de DM tipo 1. Diversos tipo 1. Acredita-se que esses indivíduos
marcadores imunológicos para o DM tipo 1 estão se desenvolvam uma deficiência de insulina por
tornando disponíveis, porém seu uso rotineiro fora mecanismos não imunes desconhecidos e possam
de um ensaio clínico não é incentivado, enquanto ser propensos à cetose; muitos são de ascendência
se aguarda a identificação de intervenções afro-americana ou asiática.
clinicamente benéficas para os indivíduos com alto
risco de desenvolver DM tipo 1. O desenvolvimento temporal do DM tipo 1 é
mostrado esquematicamente como uma função da
Fatores de risco para o diabetes melito tipo 2
massa de células β na figura abaixo.
História familiar de diabetes (i.e., progenitor ou
irmão com diabetes tipo 2)
Obesidade (IMC maior ou igual à 25 kg/m² ou
definição etnicamente relevante de sobrepeso)
Inatividade física
Raça/etnicidade (p. ex., afro-americano, latino,
nativo americano, asiático-americano, nativo
das Ilhas do Pacífico)
Previamente identificado com IFG, TGD ou
hemoglobina A1c de 5,7-6,4%
História de DMG ou de parto de um lactente
com peso > 4 kg
Hipertensão (pressão arterial maior ou igual à
140/90 mmHg)
Nível de HDL-colesterol < 35 mg/dL (0,90
mmol/L) e/ou nível de triglicerídeos > 250
Modelo temporal para o desenvolvimento do diabetes tipo 1. Os
mg/dL (2,82 mmol/L) indivíduos com predisposição genética são expostos a um
Síndrome dos ovários policísticos ou acantose desencadeante imunológico, que inicia um processo autoimune,
resultando em um declínio gradual na massa de células β. A inclinação
nigricans
descendente da massa de células β varia entre indivíduos e pode não
História de doença cardiovascular ser contínua. Esse comprometimento progressivo na liberação de
insulina resulta em diabetes quando cerca de 80% da massa de células
Fonte: Adaptada da American Diabetes Association.
β são destruídos. Pode-se observar uma fase de “lua de mel” nos

PATOGÊNESE
primeiros 1 ou 2 anos após o início de diabetes, que está associada a
uma redução das necessidades de insulina.
Acredita-se que os indivíduos com suscetibilidade
Diabetes melito tipo 1 genética apresentem uma massa normal de células
O DM tipo 1 resulta de interações de fatores β no nascimento, porém começam a perder essas
genéticos, ambientais e imunológicos que acabam células em consequência da destruição autoimune
acarretando a destruição das células β pancreáticas, que ocorre ao longo de meses a anos. Admite-se
que esse processo autoimune seja desencadeado
por um estímulo infeccioso ou ambiental e
sustentado por uma molécula específica da célula
β. Na maioria dos pacientes, marcadores
imunológicos aparecem após o evento
desencadeante, porém antes de o diabetes se
tornar clinicamente manifesto. A seguir, a massa de
células β começa a diminuir, e a secreção de
insulina declina progressivamente, apesar de ser
mantida uma tolerância à glicose normal. O ritmo
de declínio da massa de células β varia
amplamente entre os indivíduos, com alguns
pacientes progredindo rapidamente para diabetes
clínico e outros evoluindo mais lentamente. As
características do diabetes só se tornam
evidentes depois que a maioria das células β já
foi destruída (70-80%). Nesse ponto, existem
células β funcionantes residuais, mas seu número é
insuficiente para manter a tolerância à glicose.
Os eventos que induzem a transição da intolerância
à glicose para o diabetes franco estão associados,
com frequência, a maiores demandas de insulina,
como poderia ocorrer durante infecções ou na
puberdade.
Após a manifestação clínica inicial do DM tipo 1,
pode seguir-se uma fase de “lua de mel”, durante a
qual o controle glicêmico é conseguido com doses
moderadas de insulina ou, raramente, a insulina é
necessária. Entretanto, essa fase transitória de
produção endógena de insulina pelas células β
residuais desaparece, e o indivíduo torna-se
deficiente em insulina. Muitos indivíduos com DM
tipo 1 de longa duração produzem uma pequena
quantidade de insulina (refletida pela produção de
peptídeo C), enquanto outros com mais de 50 anos
de DM tipo 1 apresentam células positivas para
insulina no pâncreas à necropsia.
CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS
A suscetibilidade ao DM tipo 1 envolve múltiplos
genes. A concordância do DM tipo 1 em gêmeos
idênticos varia entre 40 e 60%, indicando que
fatores modificadores adicionais provavelmente
participam para determinar se o diabetes irá se
instalar.
O principal gene de suscetibilidade ao DM tipo 1
fica localizado na região HLA no cromossomo 6.
Os polimorfismos no complexo HLA são
responsáveis por 40 a 50% do risco genético para o
surgimento de DM tipo 1. Essa região contém genes
que codificam as moléculas do complexo de histo-
compatibilidade principal (MHC, de major
histocompatibility complex) de classe II, que
apresentam os antígenos às células T auxiliares
(helper) e, dessa forma, participam do
desencadeamento da resposta imune.
A maioria dos indivíduos com DM tipo 1 possui o
haplótipo HLA DR3 e/ou DR4. Os aperfeiçoamentos
na genotipagem dos loci HLA mostraram que os
haplótipos DQA1*0301, DQB1*0302 e DQB1*0201
estão mais fortemente associados ao DM tipo 1.
Esses haplótipos estão presentes em 40% das
crianças com DM tipo 1, em comparação com 2% da
população norte-americana normal. No entanto, a
maioria dos indivíduos com haplótipos
predisponentes não desenvolve diabetes.
Além das associações do MHC de classe II, estudos
de associação de genoma identificaram pelo
menos 20 loci genéticos diferentes que contribuem
para a suscetibilidade ao DM tipo 1 (polimorfismos
na região promotora do gene da insulina, gene
CTLA-4, receptor da interleucina 2, CTLA4 e PTPN22,
etc). Existem também genes que conferem
proteção contra o surgimento da doença. O
haplótipo DQA1*0102, DQB1*0602 é extremamente
raro em indivíduos com DM tipo 1 (< 1%) e parece
proporcionar uma proteção contra o DM tipo 1.
O risco de desenvolver DM tipo 1 é 10 vezes maior
nos parentes de indivíduos com a doença, porém
esse risco é relativamente baixo: de 3 a 4% se o
progenitor sofre de diabetes tipo 1 e de 5 a 15% em
um irmão (dependendo de quais haplótipos HLA
são compartilhados). Consequentemente, a maioria
dos indivíduos com DM tipo 1 não tem um parente
de primeiro grau com esse distúrbio.
FISIOPATOLOGIA
Apesar de outros tipos de células das ilhotas
(células α [produtoras de glucagon], células δ
[produtoras de somatostatina] ou células PP
[produtoras do polipeptídeo pancreático]) serem
funcional e embriologicamente semelhantes às
células β e expressarem a maioria das mesmas
proteínas das células β, elas são poupadas da
destruição autoimune.
Do ponto de vista patológico, as ilhotas
pancreáticas apresentam infiltração modesta de
linfócitos (um processo denominado insulite). Após
a destruição das células β, acredita-se que o
processo inflamatório diminua, e as ilhotas se tor-
nam atróficas.
Estudos do processo autoimune em seres humanos
e em modelos animais de DM tipo 1 (camundongo
NOD e rato BB) identificaram as seguintes
anormalidades nos ramos humoral e celular do
sistema imune: (1) autoanticorpos contra células
das ilhotas; (2) linfócitos ativados nas ilhotas, nos
linfonodos peripancreáticos e na circulação
sistêmica; (3) linfócitos T que proliferam quando
estimulados por proteínas das ilhotas e (4) liberação
de citocinas dentro da insulite.
As células β parecem ser particularmente
suscetíveis ao efeito tóxico de algumas citocinas
(fator de necrose tumoral α [TNF-α, de tumor
necrosis factor a], interferon γ e interleucina 1 [IL-
1]).
Os mecanismos precisos da morte das células β são
desconhecidos, mas podem envolver a formação de
metabólitos do óxido nítrico, apoptose e
citotoxicidade direta da célula T CD8+.
A destruição das ilhotas é mediada por linfócitos T,
e não pelos autoanticorpos dirigidos contra células
das ilhotas, pois esses anticorpos em geral não
reagem com a superfície celular das células das Em combinação com a secreção prejudicada de
ilhotas e não são capazes de transferir o DM para os insulina após o teste de tolerância à glicose IV, eles
animais. permitem prever um risco superior a 50% de
desenvolver DM tipo 1 em cinco anos.
Os esforços para suprimir o processo autoimune
por ocasião do diagnóstico de diabetes têm sido,
em grande parte, ineficazes ou apenas
temporariamente efetivos para diminuir a
velocidade de destruição das células β.
As moléculas das ilhotas pancreáticas que
funcionam como alvo para o processo autoimune
incluem insulina, descarboxilase do ácido
glutâmico (GAD, de glutamic acid decarboxylase, a
enzima biossintética para o neurotransmissor
GABA), ICA-512/IA-2 (homologia com tirosina-
fosfatases) e um transportador de zinco específico
da célula β (ZnT-8).
A maioria dos autoantígenos não é específica da
célula β, o que levanta a questão de como essas
células são seletivamente destruídas. As teorias
atuais apontam para o início de um processo
autoimune dirigido para uma única molécula da
célula β, que a seguir se propaga para outras
moléculas das ilhotas à medida que o processo
imune destrói as células β e cria uma série de
autoantígenos secundários.
As células β dos indivíduos que desenvolvem DM
tipo 1 não diferem das células β dos indivíduos
normais, pois as ilhotas transplantadas de um
gêmeo geneticamente idêntico são destruídas por
uma recidiva do processo autoimune do DM tipo 1.
MARCADORES IMUNOLÓGICOS
Os autoanticorpos contra as células das ilhotas
(ICAs, de islet cell autoantibodies) são uma
combinação de diferentes anticorpos dirigidos
contra moléculas das ilhotas pancreáticas, como
GAD, insulina, IA-2/ICA-512 e ZnT-8, e funcionam
como marcadores do processo autoimune do DM
tipo 1.
Os ICAs estão presentes na maioria dos indivíduos
(> 85%) diagnosticados com DM tipo 1 de início
recente, em uma minoria significativa de indivíduos
com DM tipo 2 diagnosticados recentemente (5-
10%) e ocasionalmente nos indivíduos com DMG (<
5%). Os ICAs estão presentes em 3 a 4% dos
parentes de primeiro grau dos indivíduos com DM
tipo 1.
Atualmente, a mensuração dos ICAs em indivíduos
que não são diabéticos constitui um instrumento
de pesquisa, pois nenhum tratamento foi aprovado
para prevenir a ocorrência ou a progressão para DM
tipo 1.
FATORES AMBIENTAIS
Foram propostos inúmeros eventos ambientais
como desencadeantes do processo autoimune em
indivíduos geneticamente suscetíveis; contudo,
nenhum deles foi associado de maneira conclusiva
ao diabetes. A identificação de um desencadeante
ambiental tem sido difícil, pois o evento pode
preceder o início do DM em vários anos.
Os desencadeantes ambientais hipotéticos incluem
vírus (Coxsackie, rubéola, enterovírus mais
proeminentemente), proteínas do leite bovino e
compostos de nitrosureia.
Há um interesse crescente no microbioma e no
diabetes tipo 1.
 PREVENÇÃO DO DM1 tais (como obesidade, nutrição e atividade física)
modulam o fenótipo. O ambiente in utero também
Várias intervenções evitaram a ocorrência de contribui, e o peso ao nascer aumentado ou
diabetes em modelos animais. Entretanto, reduzido eleva o risco de DM tipo 2 na vida adulta.
nenhuma dessas intervenções teve sucesso na
prevenção do DM tipo 1 nos seres humanos. A identificação dos genes que predispõem ao DM
tipo 2 não está completa, mas recentes estudos de
Por exemplo, o Diabetes Prevention Trial - Type 1 associação ampla de genoma identificaram um
concluiu que a administração de insulina (por via grande número de genes que transmitem um risco
intravenosa [IV] ou oral [VO]) a indivíduos que relativamente pequeno de DM tipo 2 (> 70 genes,
correm risco de desenvolver DM tipo 1 não impediu cada um com risco relativo de 1,06-1,5).
sua ocorrência. Trata-se de uma área de
investigação clínica ativa. Ainda mais proeminente é uma variante do gene 2
Diabetes melito tipo 2 semelhante ao fator de transcrição 7, que foi
associado ao DM tipo 2 em várias populações e à
A resistência à insulina e a secreção anormal de TGD em uma população com alto risco de diabetes.
insulina são essenciais para o surgimento do DM
tipo 2. Apesar de o defeito primário ser controverso, Polimorfismos genéticos associados ao diabetes
a maioria dos estudos apoia a opinião de que a tipo 2 também foram encontrados nos genes que
resistência à insulina precede um defeito na codificam o receptor γ ativado pelos proliferadores
secreção de insulina, mas que o diabetes se do peroxissomo, o canal de potássio retificador
instala somente quando a secreção de insulina se interno, o transportador de zinco, o IRS e a calpaína
torna inadequada. 10. Os mecanismos pelos quais esses loci genéticos
aumentam a suscetibilidade ao diabetes tipo 2 não
O DM tipo 2 tende a abranger uma variedade de estão esclarecidos, porém acredita-se que a maioria
distúrbios com o fenótipo comum de hiperglicemia. altere a função ou o desenvolvimento das ilhotas ou
A maior parte de nossa compreensão atual da a secreção de insulina. Embora a suscetibilidade
fisiopatologia e da genética baseia-se em estudos genética ao DM tipo 2 esteja em fase de
de indivíduos de origem europeia. Fica cada vez investigação ativa (estima-se que < 10% do risco
mais evidente que o DM em outros grupos étnicos genético sejam determinados por loci identificados
(asiáticos, africanos e latino-americanos) possui até o momento), atualmente não é possível utilizar
uma fisiopatologia diferente, mas que ainda não foi uma combinação de loci genéticos conhecidos
definida. para prever o desenvolvimento de DM tipo 2.

Em geral, os latinos apresentam maior resistência FISIOPATOLOGIA

à insulina, enquanto os indivíduos no Leste e no Sul O DM tipo 2 caracteriza-se por menor secreção de
da Ásia têm mais disfunção das células β, embora insulina, resistência à insulina, produção hepática
ambos os defeitos sejam observados em ambas as excessiva de glicose e metabolismo anormal das
populações. gorduras.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS
O DM tipo 2 tem um poderoso componente
genético. A concordância do DM tipo 2 em gêmeos
idênticos fica entre 70 e 90%. Os indivíduos com um
progenitor com DM tipo 2 correm maior risco de
diabetes; se ambos os pais sofrem de DM tipo 2, o
risco aproxima-se de 40%.
A resistência à insulina, conforme demonstrado por
uma utilização reduzida da glicose no músculo
esquelético, está presente em muitos parentes de
primeiro grau não diabéticos de indivíduos com DM
tipo 2. A doença é poligênica e multifatorial, pois
além da suscetibilidade genética, fatores ambien-
A obesidade, particularmente visceral ou central
(conforme evidenciada pela relação quadril-
cintura), é muito comum no DM tipo 2 (80% ou
mais dos pacientes são obesos). Nos estágios
iniciais do distúrbio, a tolerância à glicose continua
sendo quase normal, não obstante a resistência à
insulina, pois as células β pancreáticas realizam
uma compensação aumentando a produção de
insulina. Com a progressão da resistência à insulina
e da hiperinsulinemia compensatória, as ilhotas
pancreáticas de certos indivíduos tornam-se
incapazes de preservar o estado hiperinsulinêmico.
Instala-se a seguir uma TGD, caracterizada por
elevações da glicose pós-prandial. Um declínio adi-
cional na secreção de insulina e um aumento na
produção hepática de glicose resultam em diabetes
manifesto com hiperglicemia de jejum. Por fim,
instala-se falência das células β.

Embora tanto a resistência à insulina quanto a

secreção diminuída de insulina contribuam para
a patogênese do DM tipo 2, a contribuição
relativa de cada uma varia de um indivíduo para
outro.

Alterações metabólicas durante o desenvolvimento do diabetes

melito (DM) tipo 2. A secreção de insulina e a sensibilidade à insulina
estão relacionadas, e, à medida que um indivíduo torna-se mais
resistente à insulina (ao deslocar-se do ponto A para o ponto B), a
secreção de insulina aumenta. A incapacidade de realizar uma
compensação pelo aumento da secreção de insulina resulta
inicialmente em tolerância à glicose diminuída (TGD; ponto C) e,
finalmente, em DM tipo 2 (ponto D). TGN, tolerância à glicose normal.