jPATOLOGIAS DA ADRENAIS

Fisiopatologia da glândula adrenal

- Partes embriológica e histologicamente distintas: o córtex e a medula.

-compreensão real da diferente fisiologia dessas partes só tenha se dado a partir dos estudos
de Thomas Addison em 1855.

- derivada do colesterol convertido em pregnenolona, ou seja, todos os esteroides têm em

comum a estrutura do ciclopentanoperidrofenantreno, sendo o colesterol o percursor.

- zona glomerular (ZG) do córtex adrenal(MAIS EXTERNAS) mineralocorticoides aldosterona

e deoxicorticosterona, e é a zona mais externa do córtex da glândula.

zona fascicular (ZF)  entre a ZG e a zona reticular (ZR)síntese e secreção do cortisol e da

corticosterona

ZR androstenediona, di-hidroepiandrosterona (DHEA) e DHEAS (sulfato de di-

hidroepiandrosterona).

- adrenarca(seis e oito anos de idade) ZR começa a se diferenciar das demais partes do

córtex adrenal.

Esteroidogênese cortical adrenal

- transporte do colesterol intracelular da parte externa para a interna da membrana

mitocondrial, onde numa reação catalisada pelo P450scc (enzima do citocromo P450) é
formada a pregnelonona.

-A proteína esteroidogênica regulatória aguda (stAR), importante mediadora na formação dos

esteroides adrenais, é induzida pelo aumento do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) que
ocorre após a ligadura do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) ao seu receptor.

- O ACTH é produzido pela hipófise anterior.

-Outras enzimas do complexo citocromo P450 são fundamentais para a formação dos diversos
esteroides adrenais a partir da conversão do co- lesterol à pregnenolona e, então, até a síntese
de DHEA, DHEAS, cortisol, cortisona, aldosterona, corticosterona e outros.

- A stAR, a partir do estímulo do ACTH, promove a passagem do colesterol de dentro para fora
da membrana mitocondrial iniciando do processo que culmina com a produção dos hormônios
acima.

- Medula adrenal ocupa a parte central da glândula( volume aproximado de 10% )células
cromafínicas (feocromócitos)reação do cromo com a epinefrina e norepinefrina produzindo
o pigmento melanina.

-Parte das células cromafínicas migra, durante o período embrionário, para os gânglios
paraórticos e se acumulam principalmente ao redor da artéria mesentérica inferior formando
o órgão de Zuckerkandl (maior fonte de catecolaminas no período fetal e no primeiro ano de
vida extrauterina).

- O termo catecolamina se refere às substâncias contendo catecol (orto- di-hidroxibenzeno) e

uma cadeia lateral com um grupo amino (núcleo catecol).
-A etapa autolimitante na síntese das catecolaminas envolve a conversão da tirosina a 3,4-di-
hidroxifenilanina (DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase.6

-As fontes de catecolaminas são, portanto, dependentes dessa enzima que é

predominantemente confinada a neurônios dopaminérgicos e noradrenégicos do sistema
nervoso central (SNC).

-A DOPA forma dopamina a partir da ação catalisadora da enzima L-aromatil aminoácido

descarboxilase.

-A dopamina forma então norepinefrina por meio da enzima dopamina β-hidroxilase (DBH).

- Sob a ação da enzima feniletanolamina N- metiltransferase (PNMT), existente somente na

adrenal, a norepinefrina forma epinefrina.

- Epinefrina é a catecolamina sintetizada e armazenada na glândula adrenal, a partir de onde é

liberada na circulação sistêmica.

- Já a norepinefrina não é apenas sintetizada na adrenal, mas também nos nervos simpáticos
pós-ganglionares.

- Dopamina, precursor da norepinefrina, ocorre na adrenal e nos nervos simpáticos, além de

ser um neurotransmissor primário do encéfalo.

-Além das catecolaminas propriamente ditas (epinefrina, norepinefrina e dopamina) três

metabólitos [metanefrina, normetanefrina, ácido vanilmandélico (VMA)] e duas enzimas
[catecol-O-metiltransferase (COMT) e monoamina-oxidase (MAO)] têm importância clínica.

- A COMT metila a epinefrina e a norepinefrina em seus respectivos metabótitos metanefrina e

normetanefrina.

- Acima de 90% da metanefrina e 20% da noremetanefrina plasmáticas são derivadas da

medula adrenal (onde a COMT catalisa a reação que forma esses metabólitos a partir das
catecolaminas).

- Na urina esses metabólitos são excretados na forma sulfonada.

-A MAO participa da conversão dos metabólitos das catecolaminas em VMA.

- O VMA é um produto final do metabolismo das catecolaminas, sendo que é formado

abundantemente no fígado.

- A maior rota de eliminação das catecolaminas e seus metabólitos é a via urinária. Entretanto,
antes da eliminação na urina, as catecolaminas são metabolizadas em VMA e HVA (ácido
homo- vanílico), esses sim, produtos finais do metabolismo das catecolaminas que são
excretados pelos rins.

- O hipercortisolismo

1. exógeno iatrogenico(corticosteroides)

2.endógeno

-Síndrome de Cushing  todas as causas de hipercortisolismo exógeno, tumores adrenais,

tumores hipofisários e tumores produtores de ACTH ectópico.
-Doença de Cushing ( síndrome de Cushing de origem hipofisária)

-Síndrome de Cushing endógena ACTH-independente primária da adrenal

AC- TH-dependente (secundária, com origem hipofisária ou

extra-hipofisária).

- Após a exclusão da síndrome de Cushing por uso exógeno de corticosteroides, testes diag-
nósticos devem ser feitos como cortisol urinário, teste de cortisol noturno salivar, teste de
supressão pela dexametasona, a fim de se chegar ao diagnóstico diferencial.

- Na síndrome de Addison ocorre insuficiência do córtex da glândula adrenal.

- hiperaldosteroismo primário

1. SRAA tem papel fundamental na regulação da pressão arterial sistêmica e do volume do

líquido extracelular.

2. A etapa limitante do SRAA é a secreção de renina pelas células justaglomerulares dos rins.

3. A secreção de renina é estimulada por diminuição da concentração do sódio sérico,

aumento do tônus simpático e pela diminuição da perfusão renal.

4. A renina transforma o angiotensinogênio em angiotensina I que, ao seu turno, é convertida

a angiotensina II pela enzima de conversão da angiotensina (ECA).

5. A angiotensina II estimula a secreção de aldosterona pela zona glomerulosa do córtex

adrenal, além de atuar diretamente como potente vasoconstritor.

6. a secreção do mineralocorticoide é independente do SRAA com os níveis plasmáticos de

renina suprimidos.

7. A dosagem de renina é, portanto, crucial no diagnóstico diferencial entre hiperaldostero

nismo primário e secundário.

A hiperplasia adrenal congênita compreende um grupo de doenças autossômicas recessivas

que levam a uma importante diminuição da biossíntese dos corticosteroides adrenais.3 Em
consequência ocorre aumento da se- creção adrenal de mineralocorticoides e também de an-
drógenos, já que não há um feedback negativo no ACTH pela concentração do cortisol.1,3 Na
maior parte dos ca- sos a enzima deficiente é a 21-hidroxilase ou 11-hidro- xilase. A hiperplasia
adrenal congênita causa virilização de meninas e em homens pode estar associada a maior
incidência de incidentalomas.9

Massas adrenais, incidentais ou não, podem estar re- lacionadas a neoplasias adrenais
benignas ou malignas. O feocromacitoma é um exemplo de massa adrenal fun- cionante que
em 90% dos casos é benigno. Está associa- do à síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL), à
neoplasia endócrina múltipla tipo 1, à neoplasia endócrina múltipla tipo 2A, à neoplasia
endócrina múltipla tipo 2B, à neuro- fibromatose tipo 1, ao paraganglioma familiar, e ainda a
outras síndromes neurocutâneas.5

Do ponto de vista fisiopatológico as massas adre- nais podem ser divididas em funcionantes e
não funcio- nantes. É bom lembrar que o funcionamento dos tumo- res adrenais pode ser
subclínico, ou seja, sem nenhuma manifestação clínica, porém com alteração em exames
laboratoriais que indiquem que a massa é funcionante. Os exames se baseiam
fundamentalmente nos mecanis- mos explorados acima. A distinção fundamental se dá entre
as massas funcionantes de origem cortical (corticosteroides, mineralocorticoides, andrógenos)
e medular (feocromocitoma)

A funcionalidade ou não e o caráter benigno ou maligno do tumor impacta no tratamento e no

prognóstico.

Carcinoma adrenocortical

- síndrome de Li- Fraumeni (HEREDITARIO)

- síndrome de Beckwith-Wiedmann(HEREDITARIO)

- aumento do IGF (fator de crescimento semelhante à insulina)

- não-funcionante ou funcionante (Cushing, virilização, feminilização, hiperaldosteronismo).

- os maiores tendem a ser malignos.

- a maior parte dos adenomas corticais adrenais além de benignos, são não funcionantes.

-A glândula adrenal também é um local frequente para ocorrência de neoplasias metastáticas

de outros sítios primários.

-lesões ADRENAIS SÃO extremamente raras e frequentemente malignas.

Existem ainda os mielolipomas, ganglioneuromas, e os cistos adrenais.

- Bases para a tumorogênese adrenal são desconhecidas: análise clonal sugere progressão do
normal para lesões adenomatosas e então carcinomatosas.

-Vários fatores têm sido associados à transformação maligna das células adrenocorticais, com
destaques para os genes p53, p57, IGF2, MC2R, α-inibina3, e outros ainda com as lesões
adrenomedulares.

Doenças da adrenal

Hiperfunção do córtex adrenal

Hiperplasia bilateral

Manifestações clínicas

- causa virilização.

- distintas manifestações clínicas serão determinadas de acordo com o tipo de bloqueio

enzimático e o momento em que o indivíduo tem a ação dos esteroides anabólicos e
androgênicos. Quanto mais precoce a exposição ao excesso de androgênios, mais acentuadas
serão as anomalias.

- Ao nascimento

o fenótipo de uma menina  genitália de um menino com hipospádia e criptorquidia. Se não

diagnosticada e tratada, geralmente se manifesta com hirsutismo, acne e aumento de massa
muscular com posterior amenorreia.
Fenótipo de meninos aumento peniano prematuro e desenvolvimento precoce de
características sexuais secundárias.Os testículos são geralmente atróficos com posterior
azoospermia.

Em ambos os sexos as taxas de crescimento inicialmente são aumentadas, porém, a fusão

precoce da

Exames bioquímicos

- deficiência da enzima 21-hidroxilase pode determinada pelo cariótipo

- aumento na dosagem de esteroides (17 alfa-hidroxiprogesterona e progesterona) no plasma

e urina.

- aumento dos níveis urinários de 17-cetosteroides e nos níveis plasmáticos de

androstenediona, DHEA, DHEA-S e testosterona plasmática.

- Níveis sérios elevados de ACTH também estão presentes.

Exames de imagem

- aumento das glândulas suprarenais (Tomografia Computadorizada e Ressonância Magnética)

- estudo radiológico demonstra a aceleração da idade óssea

Manifestações clínicas

A síndrome de Cushing é convenientemente classificada como ACTH-dependente ou ACTH-

independente
doença de Cushing

- 70% dos casos

-Manifestações:

-ganho de peso, especialmente na face, região supra- clavicular, parte superior das costas, e
dorso

-estrias violáceas, facilidade em desenvolver hematomas e outros sinais de atrofia cutânea.

- fraqueza muscular proximal progressiva(dificuldade em subir escadas, levantar-se de

assentos baixos e levantar os braços).

Irregularidades menstruais, amenorreia, infertilidade e diminuição da libido podem ocorrer em

mulheres, em consequência da inibição da secreção pulsátil do LH/FSH, o que provavelmente
ocorre apor causa da interrupção da geração de impulsos do LHRH. Nos homens, a inibição da
função de LHRH e FSH / LH pode levar à diminuição da libido e impotência.13

Problemas psicológicos, como depressão, disfunção cognitiva, e labilidade emocional podem

estar associados.

Fraturas, desencadeamento ou agravamento da hiper- tensão e de diabetes mellitus,

dificuldade de cicatrização de feridas, aumento de infecções, osteopenia, osteoporose
também podem ser sintomas apresentados.16

Os pacientes com um tumor hipofisário produtor de ACTH (doença de Cushing) podem

desenvolver dores de cabeça, poliúria e noctúria, problemas visuais, ou galac- torreia.

O início rápido dos sintomas em conjunto com virili- zação em mulheres ou feminização em
homens sugere um carcinoma adrenal, como a causa subjacente da síndrome de Cushing. Para
o urologista a queixa inicial pode estar relacionada ao hipogonadismo hipogonadotrófico ou a
urolitíase (hipercalciúria).1
A presença de pelo menos três dos seguintes achados sugere fortemente a síndrome de
Cushing