ex

2012

Sndromes
Paraneoplsicos

Ana Filipa Gonalves de Faria

Estgio de Medicina Intensiva UCIP HFF
Orientador: Dr Ana Paula Fernandes


Surgeons must be very careful

When they take the knife!
Underneath their fine incisions
Stirs the culprit - Life!

Emily Dickinson (1830-1886), poeta norte-americana



2
NDICE

1. Nota Introdutria 3
2. Sndromes paraneoplsicas - Definio 5

2.1. Sndromes paraneoplsicos endocrinolgicos 6

2.2. Sndromes paraneoplsicos hematolgicos 14
2.3. Sndromes paraneoplsicos renais 17
2.4. Sndromes paraneoplsicos dermatolgicos 18
2.5. Sndromes paraneoplsicos neurolgicos 26

3. Concluses 34
4. Referncias bibliogrficas 35


1 - Nota Introdutria 3

Ao pensar em temas para este trabalho, ocorreu-me abordar um assunto que

fosse simultaneamente novo dado que antes de mim, j outros colegas
haviam apresentado temas na rea da Oncologia (emergncias oncolgicas,
critrios de admisso do doente oncolgico nas unidades de Cuidados
Intensivos) e que se mantivesse dentro da minha rea.

Assim sendo, por sugesto da Dr. Ana Paula Fernandes, que me orientou
nesse propsito, optei por abordar as sndromes paraneoplsicas,
principalmente aquelas cuja gravidade se torna pertinente para quem trabalha
na rea dos Cuidados Intensivos. Esta deciso foi consolidada pelo facto de ter
presenciado, na Urgncia Externa e na enfermaria, trs casos de doena
neurolgica e um de patologia endocrinolgica de causa potencialmente
paraneoplsica, dois dos quais foram transferidos para UCIPs de outros
hospitais por falncia respiratria.

Este conjunto de entidades clnicas um desafio ainda hoje para os mdicos

oncologistas e internistas, pela sua raridade e difcil diagnstico, pelo que
espero que este trabalho contribua de alguma maneira para o meu
enriquecimento profissional e o de outros.

E juntando outra perspectiva, que no a habitual do mdico intensivista, mas

que tem de fazer parte da prtica mdica em qualquer especialidade: a
medicina , ainda hoje, falvel e nem sempre capaz de superar os desgnios
naturais e mais do que nunca a Cincia se agita e se expande dentro do tubo
de ensaio, sempre procura, no s da cura infalvel, no s dos anos extra de
vida, mas sempre e sobretudo do alvio dos sintomas, da vida digna e com
qualidade.


2 Sndromes Paraneoplsicas - Definio 4

As sndromes paraneoplsicas referem-se a distrbios clnicos que no podem

ser directamente atribudos aos efeitos fsicos do tumor primrio ou
metasttico. Podem ser causados por 1) produo de substncias pelas clulas
tumorais responsveis por efeitos sistmicos, 2) diminuio de substncias
habitualmente presentes no organismo, que leva ao aparecimento de sintomas
e 3) resposta imunitria do hospedeiro ao tumor.

O aparecimento do quadro clinico pode ser sncrono ao do tumor em si, mas

tambm pode preceder ou suceder o diagnstico do tumor; em algumas
situaes, o tratamento do tumor em si leva resoluo da sndrome
paraneoplsica. Noutros casos, possvel resolver os sintomas
paraneoplsicos, ainda que no seja possvel tratar a neoplasia.


2.1 Sndromes Paraneoplsicas Endocrinolgicas 5

Pela produo de citocinas, hormonas ou percursores hormonais, os tumores

podem ser responsveis por sndromes endcrinas. Neste tipo de quadro, o
tratamento do tumor de base costuma resultar na resoluo da sndrome
endcrina, pela reduo das substncias responsveis. Com relevncia na
Medicina Intensiva, os mais preocupantes e passveis de complicaes graves
so as sndromes cushingides paraneoplsicas, a sndrome da secreo
inapropriada de hormona anti-diurtica (SIADH), a hipoglicmia paraneoplsica
e a hipercalcmia maligna (embora esta ltima, por definio, no se trate de
uma sndrome paraneoplsica pura).

Sndrome da secreo ectpica de hormona adrenocorticotrpica (ACTH)

A sndrome de Cushing traduz-se por uma variedade de sinais e sintomas

resultantes de exposio prolongada a corticosterides. Esta produo anormal
deve-se principalmente a Doena de Cushing, produo ectpica de ACTH,
disfuno supra-renal ou sobreproduo de hormona libertadora de
corticotropina (CRH). A doena de Cushing a causa mais frequente (60 a
70% dos casos); contudo, 5 a 10% dos casos ocorrem por produo ectpica
de ACTH por tumores extra-pituitrios. O tumor mais frequentemente
1,2
associado o carcinoma de pequenas clulas do pulmo (CPCP) , mas
pode ocorrer noutras neoplasias como carcinomas da tiride, pncreas,
feocromocitomas e carcinomas do timo.

O processamento do gene responsvel pela expresso da ACTH nas clulas

tumorais (POMC, gene da proopiomelanocortina) habitualmente incompleto
3
nas clulas tumorais extra-pituitria , levando expresso de pptidos com
pouca ou nenhuma actividade biolgica; isto explica que, apesar da elevada
penetrncia deste gene no CPCP e tumores carcinides, apenas uma limitada
percentagem de doentes desenvolva sintomas.

Nos doentes com cancro, particularmente no CPCP, os sintomas de



hipercortisolismo clssicos obesidade central, estrias, hipertenso, fcies em

6
lua-cheia no so os mais prevalentes, devido ao estado consumptivo
muitas vezes induzido pela rpido turnover tumoral; ao invs, esto presentes
sintomas de wasting, como perda ponderal e de massa muscular,
4
hiperpigmentao, miopatia, hipocalimia, osteoporose .

Uma vez determinado o diagnstico de sobreproduo de ACTH, deve ser

determinada a sua origem. Os adenomas da pituitria podem ser investigados
por ressonncia magntica cerebral (RMN-CE), e a tomografia computorizada
(TC) ou ecografia das supra-renais pode ser esclarecedora da existncia de um
adenoma. Caso seja excluda existncia de adenomas funcionantes e se
suspeite de etiologia tumoral com produo ectpica, ou se o risco de
existncia de neoplasia latente for grande (por exemplo doente com factores de
risco para neoplasia de pulmo, com estado consumptivo e sintomas de
wasting), deve ser pedida TC trax (detecta> 90% de CPCP e tumores
5
carcinides do pulmo ). A cintigrafia dos receptores de somatostatina
(Otcreoscan), outro exame apropriado para a deteco de tumores com
6
produo ectpica de ACTH , podendo ainda viabilizar o tratamento com
anlogos da somatostatina a nica desvantagem o preo cerca de 1200
euros pelo que dever ser ponderada a sua realizao caso a caso.

A teraputica standard para estes doentes a exciso cirrgica dos tumores;

no entanto, no caso dos tumores irresecveis, a supresso de ACTH pode ser
provocada por administrao de creotido (20mg IM mensal, ou induo com
dosagem subcutnea as needed (administrado no Hospital de Dia de
Oncologia). A quimioterapia dirigida ao tumor de base, por citoreduo e assim
diminuio de expresso de ACTH, pode ser eficaz. O controlo sintomtico
pode ainda ser tentado com inibidores enzimticos adrenrgicos cetoconazol,
metiaperona, etomidato particularmente no caso de sintomatologia severa e
com necessidade de actuao emergente. Alguns estudos demonstram ainda
7
eficcia da adrenalectomia cirrgica laparoscpica ou mdica com mitotano
(utilizado no Hospital Fernando Fonseca) na resoluo sintomtica.


Sndrome da Secreo Inapropriada de Hormona Antidiurtica - SIADH

7

O CPCP o tumor mais frequentemente associado a SIADH (75% dos casos),
apesar de outros tumores poderem estar associados, particularmente tumores
da cabea e pescoo (13). Sigo em consulta 3 doentes (dois com diagnsticos
de CPCP e uma de adenocarcinoma do clon) a quem estabeleci o diagnstico
de SIADH paraneoplsico.

A maioria dos doentes est assintomtica na altura do diagnstico, detectando-

se hiponatrmia nas anlises de rotina pr-ciclo QT. Quando os sintomas
surgem, habitualmente traduzem repercusso neurolgica da hiponatrmia:
sintomas ligeiros como fadiga, anorexia, cefaleias, desorientao ligeira podem
progredir para delrio, confuso mental, convulses, coma e, em casos raros,
morte.

No diagnstico diferencial, devem estar incluidas outras causas de

hiponatrmia: primeiro, deve ser determinada a volmia. No SIADH a
hiponatrmia euvolmica, pelo que condies com sobrecarga de volume
como insuficincia cardaca congestiva, ascite maligna, sndrome nefrtico e
hepatopatia congestiva devem ser descartadas; a depleco de volume extra-
renal e as perdas de sdio tambm devem ser excludas. Uma vez
determinado o estado de euvolmia, devem ser descartadas causas de
hiponatrmia como hipotiroidismo, disfuno renal e doena de Addison.
Ateno particular deve ser prestada aos frmacos; agentes citostticos como
os alcalides da vinca, a ifosfamida e a cicflofosfamida podem estar associados
8,9,10
a SIADH iatrognico e no paraneoplsico .

O diagnstico, ento, faz-se pela determinao de hiponatrmia (Na

<135mmol/L) euvolmica e hipoosmolar, com Na urinrio> 20 mEq/L e
osmolaridade urinria superior srica.

Uma vez estabelecido o diagnstico de SIADH, necessrio determinar se a

causa paraneoplsica (de excluso, por definio). Assim sendo, causas
neurolgicas (AVC, doena desmielinizante, hemorragia, infeco), causas
respiratrias (infeco respiratria aguda, tuberculose, empiema, insuficincia
respiratria aguda), e causa farmacolgica (fenotiazidas, antidepressivos


tricclicos, desmopressiva, oxitocina, derivados opiides, inibidores da

8
11,12
recaptao da serotonina ) devem ser despistados.

O tratamento nos casos assintomticos passa por restrio hdrica (500 a 1000
13
cc dirios ).

Hiponatrmia grave (<129 mmol/L) ou sintomtica requer a administrao de

sdio; dado que as trocas de sdio no se alteram no SIADH, a administrao
de NaCl 0,9% pode provocar a excreo normal de sdio pelos rins com
alguma acumulao de gua, pelo que pode agravar a hiponatrmia. Assim
sendo, doentes com SIADH podem necessitar de correco com NaCl 3%, com
a administrao concomitante de um diurtico da ansa; esta correco deve
ser lenta, atendendo ao risco de mielinlise pntica causada por rpida
desidratao da mielina nas extremidades nervosas.

Se os nveis de sdio no normalizarem, demeclociclina ou outros agentes

farmacolgicos que impeam a aco da vasopressina a nvel dos rins esto
indicados, sempre com monitorao da funo renal.

O tratamento da doena de base, no caso de SIADH paraneoplstico

recorrente, o meio mais eficaz de controlo.

A ttulo de curiosidade, os doentes que sigo com diagnstico de SIADH

paraneoplsico, em adio ao esquema de quimioterapia, cumprem uma dieta
rica em sal (tremoo, adio de sal no prato, adio de caldos pre-preparados
na sopa), bebidas isotnicas como as desportivas, Isostar ou Aquarius e
fazem uma toma de 40mg furosemida p.o. dia. Apesar da progresso da
doena em dois casos, nenhum deles teve novamente hiponatrmia, em mais
de 5 meses de seguimento e anlises mensais.

Osteomalcia oncognica

Esta entidade rara, e define-se como osteomalacia na presena de

hipofosfatmia, hiperfosfatria e nveis muito reduzidos ou indetectveis de
calcitriol. A idade mdia de diagnstico de 35 anos; a expresso de factor de


crescimento dos fibroblastos (FGF-23) pelas clulas tumorais aumenta a

9
excreo de fosfato urinrio. Os sintomas principais so dor ssea com
aumento do ndice de fractura (no maligna, uma vez que no h metstase
associada). A calcmia e paratormona (PTH) so habitualmente normais. Esta
sindrome no se traduz habitualmente num aumento da mortalidade nem
implica admisso em cuidados intensivos.

Hipoglicmia

A hipoglicmia associada a tumores (excluindo insulinomas) uma sndrome

paraneoplsica rara. Caracteriza-se por hipoglicmias de repetio no doente
oncolgico, no explicadas por causa frequente subnutrio, tumor produtor
de insulina, diabetes sob insulinoterapia. Os tumores primrios do fgado,
GIST, linfomas e tumores do mesnquima so os principais responsveis pelos
14,15
casos descritos . As causas no esto inteiramente determinadas; pode
haver secreo aumentada de actor de crescimento insulin-like (IGF-II),
16,17
alterao da sua expresso e maior biodisponibilidade . O
hipermetabolismo, substncias que possam estimular libertao ectpica de
insulina, produo de inibidor de glicose pelo fgado so factores adicionais que
18,19
propiciam hipoglicmia .

Os efeitos da hipoglicmia, sobretudo a nvel neurolgico, podem ser

devastadores, se no for feita correco com glucose ev ou oral.

A abordagem cirrgica do tumor o tratamento standard; no sendo possvel,

a quimioterapia para citoreduo o mtodo mais eficaz. Caso os doentes no
sejam elegveis para teraputica dirigida, a utilizao de glucagons intra-
musculares de longa aco, corticosterides em alta dose ou anlogos da
somatostatina podem ser utilizados.


Hipercalcmia maligna
10

Apesar de no ser, por definio, uma sndrome paraneoplsica pura uma
vez que 1/5 dos casos so por metastizao ssea opto por abordar neste
trabalho a hipercalcmia, por se tratar de uma urgncia oncolgica de
pertinncia numa unidade de Cuidados Intensivos e por ser relativamente
20
comum ocorrendo de 20 a 30% de todas as neoplasias . Os tumores em
que esta entidade mais frequente so mama, pulmo, e mieloma mltiplo.
Est associada a um pior prognstico no doente oncolgico.

Os doentes com hipercalcmia podem ser assintomticos ou apresentar desde

sintomas ligeiros a sintomas e sinais graves gastrointestinais, nefrolgicos,
musculoesquelticos, neurolgicos e cardacos, em alguns casos fatais (tabela
1).

Renais Musculoesquelticos

Poliria Fraqueza muscular

Polidipsia Dor ssea

Nefrolitase Osteopenia/osteoporose

Nefrocalcinose Neurolgicos

Acidose tubular renal Letargia

Diabetes insipida nefrognica Confuso

Leso renal aguda Fatiga

Gastrointestinais Estupor, coma

Anorexia, nuseas e vmitos Cardiovasculares

Parsia intestinal e obstipao QT curto

Pancreatite Bradicardia

lcera pptica Hipertenso

Tabela 1 sintomas de hipercalcmia


H trs mecanismos principais associados a hipercalcmia maligna: 15 - 20%

11
por metstases sseas lticas; 80% por produo ectpica de protena
relacionada com a paratormona (PTHrP); os restantes casos por expresso
ectpica de calcitriol.

Nas metastases lticas, mais frequentes nos tumores da mama, mieloma

mltiplo e pulmo, o calcio srico aumenta por aumento da ressoro ssea,
por estimulao da actividade osteoclstica (para a qual tem enorme
importncia uma protena que induz a sua diferenciao, o ligando do RANK
RANKL); no caso particular da mama, a utilizao de tamoxifeno nos tumores
hormono-sensveis pode, por si s, causar hipecalcmia, por estimulao da
21
produo de citocinas que estimulam a ressoro ssea .

Na hipercalcmia por produo de PTHrP, mais comum nos carcinomas

pavimentosos pulmo, cabea e pescoo, esfago, e nos tumores urolgicos
e ginecolgicos bexiga, rim, ovrio, mama - existe ressoro ssea
aumentada, assim como reabsoro de clcio no tubo contornado distal do rim.
4,14-16]. H ainda casos raros descritos de tumores com produo ectpica (e
no tumoral) de PTH, em que aps remoo do tumor primrio, persiste a
hipercalcmia.
No caso da produo ectpica de calcitriol, (1,25-dihidroxivitamina D), cerca de
95% dos casos da hipercalcmia nos linfomas de Hodgkin, a hipercalcmia
resulta do aumento da ressoro ssea e de absoro intestinal de clcio
aumentada.
possvel haver casos de hiperparatiroidismo primrio associado ao cancro;
assim sendo, recomendvel medio de PTH srica nos doentes com
hipercalcmia maligna sem metstases sseas lticas comprovadas; se o valor
for normal ou baixo, a causa provvel ser por produo de PTHrP, ectpica ou
pelas clulas tumorais.
Deve ser medido o valor de clcio srico ionizado pela elevada ligao do
clcio a protenas plasmticas (principalmente albumina), mas se for
determinado o clcio total deve ser feita a correco pela frmula Clcio
ionizado = Clcio total + 0,8x (4 - albumina srica).
Doentes assintomticos ou com clcio srico <12mg/dl no requerem
tratamento imediato; no entanto, devem ser aconselhados a medidas que


evitem agravamento da calcmia, como reforo hdrico, evico de alimentos

12
ricos em clcio e exerccio moderado. Quando os doentes apresentam valores
sricos entre 12 e 14 mg/dl, quer assintomticos quer com sintomas ligeiros,
pode no ser necessrio tratamento dirigido imediato, mas devem ser
admitidos para monitorizao e hidratao, uma vez que a progresso para
hipercalcmia grave (> 14mg/dl) pode ser rpida e com consequncias graves.
Os esquemas de tratamento recomendados esto explicitados na tabela 2.

Tabela 2. Estratgias teraputicas da hipercalcemia associada a

22-25
malignidade

Efeitos
Tratamento Regime Modo de aco laterais/comentri
os

Restaura o Risco de
volume circulante; sobrecarga de
Soluo salina 200-500 mL/hora
aumenta a volume: cuidado
(0.9 %) (adultos)
filtrao e a nos idosos e na
calciurese IC

Cuidado na
Pamidronato (60 a
insuficincia renal;
90 mg IV) Inibe a actividade
reaces de fase
(adultos) osteoclstica e
Bifosfonatos aguda so
Zoledronato 4mg previne a
comuns
/15minutos IV reabsoro ssea
Inicio de aco
(adultos)
curta 48-72h

Inicio rpido
dentro de 2 horas,
reduo modesta
Inibe a
4-8 UI/kg cada 6 a no nvel de clcio.
reabsoro ssea
Calcitonina 12 horas SC ou Pode ocorrer
e aumenta a
IM taquifilaxia,
calciurese
hipersensibilidade
nuseas, vmitos
e dor abdominal

Pode ser til na

Hidrocortisona IV, Inibe a converso
hipercalcemia
Corticides 200 a 300 mg da 25-(OH) D3 a
mediada por
durante 3 a 5 dias calcitriol
calcitriol


100 a 200 mg /m2 13

Inibe a actividade Pode induzir
Nitrato de glio IV por 5 dias (24
osteoclstica nefrotoxicidade
horas de infuso)

Hepatotoxicidade,
Inibe a sntese do mielossupresso,
25 g/kg 4-6
Plicamicina ARN dos coagulopatia e
horas
osteoclastos disfuno
plaquetria

Reservado para o
tratamento da
sobrecarga de
No existe um
Furosemida Diurtico volume. Muito
regime padro
usado mas sem
prova do seu
papel

Abreviaturas: UI - unidade internacional; IV - intravenoso; SC - subcutneo; IM

intramuscular; IC Insuficincia cardaca.

Doentes com hipercalcmia grave - 18 a 20 mg/dl (4.5 a 5 mmol/L), com

sintomas neurolgicos e com disfuno cardaca ou renal que impea a
administrao de grandes volumes de fluidos, necessitam de dilise para
reduzir a calcmia; o mtodo escolhido geralmente hemodilise com
solues dialticas pobres em clcio. A hemodilise capaz de remover 682
mg de clcio por hora, por oposio dilise peritoneal (124 mg) e diurese
forada (82mg).


2.2 Sndromes paraneoplsicas hematolgicas 14

Eritrocitose

A elevao de eritrcitos no sangue, com hematcrito> 55%, est mais

associada ao carcinoma de clulas renais, mas pode estar associada ao
hepatocarcinoma, tumor de Wilms, hemangiomas, hemangioblastoma do
26-28
cerebelo, sarcomas, tumores ginecolgicos e tumores da supra-renal .

As causas so produo inapropriada de eritropoietina (EPO) pelas clulas

tumorais, reduo do volume plasmtico, alterao do fluxo renal e alteraes
29
entre a interaco renina, aldosterona e EPO .

Uma vez que vrias causas de hipoxia crnica tabagismo e doena pulmonar
obstrutiva crnica, por exemplo podem ser causa de eritrocitose, a sua
atribuio a sndrome paraneoplsico nem sempre simples. Raramente esta
condio requer tratamento alm de flebotomia ocasional e o controlo da
doena de base.

Granulocitose

A granulocitose, com valores de leucocitos no sangue> 15x10^9/l, estando

descartada hiptese infecciosa ou teraputica corticide concomitante,
bastante comum nos doentes oncolgicos (no considerando, por motivos
bvios, as leucemias agudas e crnicas). O linfoma de Hodgkin, tumores
gstricos, do pulmo, pncreas e cerebrais so alguns dos mais
30-32
frequentemente associados a esta condio . Na granulocitose
paraneoplsica, sobretudo neutrofilia, a produo de factores de crescimento
pelas clulas tumorais leva sobreexpresso de clulas maduras pela medula
ssea.

Granulocitopenia e anemia

A granulocitopenia e a anemia so habitualmente secundrias teraputica

citotxica ou invaso medular pelas clulas tumorais (a anemia pode resultar
ainda de perdas sanguneas, dfices de absoro de ferro, cido flico ou


vitamina B12); no entanto, os tumores podem produzir factores supressores da

15
granulopoiese. H ainda hiptese de desregulao do sistema imunitrio, com
produo de anticorpos contra granulcitos, em doentes com linfoma e
33
neutropenia no iatrognica .

O tratamento pode justificar utilizao de factores de crescimento exgeno,

como filgrastim (G-CSF- granulocyte colony stimulating factor).

Thrombocitose, tromboflebite e trombose venosa profunda

A trombocitose bastante frequente nos doentes oncolgicos, podendo estar

associada a uma enorme variedade de tumores. D-se pela produo de
trombopoietina e interleucina 6 pelas clulas tumorais. Geralmente, no
necessita de tratamento, mas pode predispor a outras complicaes, como
eventos trombticos vasculares.

Os doentes oncolgicos tm um estado basal de hipercoaguabilidade. O

tromboembolismo clnico sucede em cerca de 11% dos doentes e umas das
34-37
principais causas de mortalidade no doente oncolgico .

A manifestao de trombose requer um desequilibrio na produo ou

metabolismo de diversos factores envolvidos na coagulao sangunea; o
aumento do catabolismo do fibrinognio e plaquetas, nveis reduzidos de
protena C, S e anti-trombina, produo de trombina, trombocitose, activao
de factores de coagulao V, VII, IX e XI, secreo de activadores de
plasminognio.

Na maioria das vezes o diagnstico do tumor precede o evento trombtico; no

entanto, este pode ser a forma de apresentao do tumor, e levar ao seu
diagnstico, independentemente dos factores de risco prvios do doente;
qualquer doente com eventos trombticos recorrentes deve ser submetido a
uma extensa investigao para descartar uma neoplasia oculta. O risco
superior em tumors do ovrio, pancreas, mama e fgado.

A teraputica deve ser instituda, com a heparina de baixo peso molecular



(HBPM, como enoxaparina 1mg/Kg pelo BID ou 1,5mg/Kg peso dia), em

16
primeira linha teraputica; os estudos demonstraram uma maior eficcia face
varfarina na preveno de eventos trombticos. Os novos anticoagulantes
(dabigatrano e rivaroxabano) no tm estudos de comparao directa com a
HBPM. Contudo, na prtica clnica, tico ter-se em considerao as
preferncias do doente, no sendo de descartar a utilizao dos agentes orais.

A durao da anticoagulao deve ser revista de modo individual, podendo ser

semelhante da populao geral; no entanto, os estudos mais recentes
apontam para que, apesar do conceito se aplicar a doentes potencialmente
curveis, os doentes com neoplasia activa e incurvel devem manter
38-42
anticoagulao por tempo indefinido .

Endocardite trombtica no bacteriana (ETNB)

Esta entidade rara e de difcil diagnstico pode resultar em complicaes

trombticas ou hemorrgicas graves, estando mais associada a tumores
43
cardacos, produtores de mucina, pulmonares e pancreticas ; a manifestao
mais frequente so fenmenos emblicos arteriais isqumicos recorrentes.
Habitualmente, no so auscultveis sopros cardacos, e no existem
vegetaes no ecocardiograma, sendo o diagnstico extremamente complexo
e na maioria das vezes determinado post-mortem; a vlvula artica ou mitral
so as mais afectadas. A patologia no est inteiramente esclarecida, mas os
factores predisponentes mais comuns so coagulopatia (como coagulao
intravascular disseminada) e a degenerao do colagnio vascular. O
prognstico no favorvel; deve ser iniciada anticoagulao e tentado o
controlo da doena de base.


2.3 Sndromes paraneoplsicas renais 17

A glomerulonefrite membranosa com sndrome nefrtico tem sido claramente

associada a neoplasias. Apesar da maioria dos casos serem idiopticos,
44,45
calcula-se que cerca de 20% dos casos esto associados a cancro . Os
tumores mais frequentemente associados so estmago, pulmo e clon; na
grande maioria das vezes, a sndrome, caracterizada por proteinria nefrtica,
hipertenso e hematria microscpica, detectada aps o diagnstico do
tumor, no o precedendo. A deposio de complexos imunes mediada pelo
tumor nos glomrulos activa o complemento e leva leso epitelial, com
consequente proteinria. A sndrome nefrtica pode resolver com o tratamento
da doena de base. fundamental monitorizar fenmenos trombticos nos
casos de proteinria grave.

Outras patologias glomerulares associadas ao cancro, como glomerulonefrite

membranoproliferativa e glomerulosclerose focal e segmentar, ocorrem de
forma mais frequente nas patologias hematolgicas, como linfomas e
leucemias. A sua progresso est intimante ligada da doena de base.


2.4 - Sndromes paraneoplsicas dermatolgicas 18

A importncia das sndromes cutneas prende-se com o facto de estas serem,
muitas vezes, diagnsticos paraneoplsicos puros, com associao de fcil
determinao no s ao tumor como sua progresso; permitem ainda, no seu
46-69
diagnstico, suspeitar de neoplasia oculta associada. So mltiplos e
podem ser classificados de acordo com o tipo de leses ou de acordo com o
mecanismo subjacente; o interesse para quem trabalha em Cuidados
Intensivos prende-se com a potencial suspeita de neoplasia oculta num doente
admitido e com diagnstico desconhecido. Apesar da maioria no ser fatal,
alguns sndromes paraneoplsicos dermatolgicos, como o pnfigo, podem
resultar na morte em 30% dos casos.

Leses papuloscamosas

Tabela 3 leses papuloescamosas

Nome Descrio Tumores Causa Imagem

Carcinoma
pavimento
Acroqueratose
Hiperqueratose celular do
parameoplasic
simtrica esfago, Desconhecida
a ou doena
psorirtrica cabea e
de Bazex
pescoo,
pulmo

Placa
eritematosa Mama, tero, Extenso
Doena de peri-mamilar, ovrio, cutnea da
Paget peri-anal ou na prostata, neoplasia
zona nus primria
urogenital


19
Erythema Eritema anelar Pulmo,
gyratum com mama, trato Desconhecida
repens descamao GI

Mculas e
Eritema
ppulas que Aco do
necroltico Glucagonoma
progridem para glucagon
migratrio
necrose

Eritema de
agravamento Linfoma T
Dermatite progressive cutaneo,
desconhecido
esfoliativa com doena de
descamap Hodgkin
grave

Doena de
Hiperqueratose, Hodgkin,
Ictiose
pele seca, mieloma desconhecido
adquirida
descamao mltiplo,
Kaposi

Eritema ou
telangiectasias
Dermato dos ns dos
mltiplos desconhecido
miosite dedos, peito e
regio peri-
orbitria


Dermatoses neutroflicas
20

Tabela 4 dermatoses neutroflicas

Doena Descrio Tumores Causa Imagem

Placas
cutneas
Sndrome de
com Mltiplos desconhecida
Sweet
relevo,
dolorosas

Ppulas e Mieloma
lceras mltiplo,
Pyoderma dolorosas carcinomas
desconhecida
gangrenosum com pavimentosos,
exsudado linfoma T
purulento cutneo

Distrbios vesiculares

O pnfigo paraneoplsico est mais associado a patologia hematolgica,

incluindo linfomas e leucemia linfoctica crnica, podendo ainda associar-se a
timoma, macroglobulinemia de
Waldenstrom e carcinomas
fusiformes. Os doentes
desenvolvem ulceraes
graves a nvel das mucosas,
podendo nos casos mais
graves haver envolvimento das
vias areas, causando falncia
respiratria e morte em 30%
dos casos; este envolvimento
Fig 1 - Pnfigo paraneoplsico extenso generalizado e grave da
doena a que distingue de outros tipos de pnfigo. Apesar de teraputica
com corticides, cicloesporina e micofenolato mofetil estar indicado, a doena
extremamente refractria e de mau prognstico, independentemente do estadio


e evoluo da neoplasia subjacente. Os seus mecanismos so ainda

21
desconhecidos.

Sndromes hereditrias com manifestaes cutneas associadas a

neoplasias

Optei por incluir as sndromes hereditrias associadas a neoplasias no captulo

de manifestaes cutneas, uma vez que a sua principal marca diagnstica;
apesar de entidades independentes e com patologia prpria, a sua alta
associao ao desenvolvimento de neoplasias (por mecanismos, na maioria
das vezes, desconhecidos) permite classific-los como paraneoplsicas.

Tabela 5 Sndromas hereditrias

Tipo
Doena Descrio Tumor transmis Imagem
so

Neoplasia
Sndrome das Colon,
AD
Muir-Torre glndulas linfomas
sebceas

Fibromas da Tiroide,
mucosa oral mama,
Sndrome de com padro endometrio,
AD
Cowden pedra de carcinomas
calada da de clulas
lngua renais


Quistos
22
sebaceos e
da
epiderme,
Adenocarci
Sndrome de tumores
noma GI, AD
Gardner desmoides,
tiroide
lipomas,
fibromas,
osteomas
cranianos
Plipos
hamartomat
Sndrome osos GI, Adenocarci
Peutz- pigmentao noma GI, AD
Jeghers mucocutane pncreas
a pele e
mucosas

Hiperquerato
Sndrome
se palmas e esofago AD
HowelEvans
plantas

Neurofibrom
Doena von
as +
Recklinghaus Feocromocit
manchas
en oma, AD
caf-com
Neurofibroma leucemias
leite +
tose 1
sardas


23
Mltiplos

basaliomas,
Sndrome quistos Meduloblast
AD
Gorlin-Goltz mandibulare oma
s, anomalias
sseas

Angiofibrom
as faciais, Neoplasias
Doena de
mculas, benignas AD
Bourneville
adenomas, SNC
fibromas

Equimoses
Carcinoma
cutaneas,
de clulas
Sindrome von ma-
renais, AD
Hippel-Lindau formao
feocromocit
retiniana,
oma
papiledema

Manchas
vinho do
Neoplasias
Sndrome Porto na
neurolgica Somtica
Sturge-Weber distribuio
s raras
do nervo
trigmio

Ataxia- Telangiectas Linfomas e

AR
telangiectasia ias leucemias


Fotosensibili 24
dade, Linfomas e
Sndrome de telangiectasi leucemias,
AR
Bloom as, eritema vrios
em asa de tumores
borboleta

Hiperpigmen
Anemia
tao por leucemias AR
Fanconi
manchas
Pioderma
recorrente,
Chdiak-
melanossom linfomas AR
Higashi
as,
albinismo
Esclerodemi
a,
envelhecime Sarcomas,
Werner nto meningioma AR
premature, s
baixa
estatura
Ligada ao
Wiskott- Dermatite
linfomas X,
Aldrich eczematosa
recessiva
Agamaglobuli Ligada ao
Infeces Linfomas e
nmia de X,
recorrentes leucemias
Bruton recessiva
AD, autossmica dominante; AR: autossmica recessiva

Outras sndromes paraneoplsicas dermatolgicas

Para alm das abordadas previamente, outras patologias cutneas podem

estar associadas ao aparecimento de uma neoplasia. As suas causas so
muitas vezes desconhecidas. Na tabela abaixo abordam-se algumas das mais
importantes.


Tabela 6 Outras patologias associadas a cancro

25

Doena Descrio Tumores Causa

Tumors
Eritema
neuroendcrinos, Serotonina ou outros
Flushing transitrio da
carcinoma medular da pptidos vasoactivos
face e pescoo
tiride
Cabelo longo e
Hipertricose fino tipo seda, Pulmo, colon, bexiga,
Desconhecidos
lanuginosa nas orelhas e vesicula
face
Amiloidose Placas serosas mieloma multiplo,
Desconhecidos
localizada amareladas macroglobulinemia
Linfomas, leucemias,
Prurido Desconhecidos
hepatocellular, tiroide


2.5 Sndromes paraneoplsicas neurolgicas 26

As doenas neurolgicas podem ser definidas como paraneoplsicas quando

se determina uma relao de causalidade com a neoplasia, sem que resulte do
efeito directo do tumor (excluindo-se portanto metastizao cerebral ou
menngea). Os seus efeitos podem ser dramticos e irreversveis
70-
independentemente do estadiamento do tumor de base. So muito variveis
107
. No so sndromes paraneoplsicos puros, uma vez que podem ocorrer na
ausncia de cancro; a sua associao varivel tabela 7.

Sndrome % Paraneoplsico
Sndrome de Lambert-Eaton 60
Degenerao cereberal subaguda 50
Neuropatia sensitiva subaguda 20
Opsoclonus-mioclonus (crianas) 50
Opsoclonus-mioclonus (adultos) 20
Neuropatia sensitivo-motora perifrica 10
Encefalomielite 10
Dermatomiosite 10

Uma histria clnica completa essencial na abordagem do doente oncolgico

com sintomas neurolgicos de novo; a RMN permite excluir doena metasttica
(causa principal) e identificar potencialmente distrbios paraneoplsicos (como
perda neuronal e atrofia na degenerao espinocerebelar e inflamao na
encefalite lmbica). O lquido cefalo-raquidiano (LCR) d informao imediata
acerca de potenciais causas infecciosas ou carcinomatose menngea, e ainda
permite, por pedidos especficos, estabelecer uma potencial causa
paraneoplsica atravs dos anticorpos correspondentes (tabela 8)

Uma proposta para estabelecimento de diagnstico definitivo de sndrome

paraneoplsico neurolgico a seguinte:

1 Sndrome clssica com cancro diagnosticado no mximo 5 anos antes do

incio de sintomas;


2 Sndrome no clssico que resolve com quimioterapia dirigida ao tumor

27
concomitante, desde que no se trate de sndrome neurolgica com remisso
espontnea;

3 Sndrome no classico com cancro diagnosticado no mximo 5 anos antes

do incio de sintomas neurolgicos e anticorpos anti-neuronais positivos;

4 Sndrome (clssico ou no) sem diagnstico de cancro estabelecido, mas

com anticorpos anti-neuronais de elevada suspeio (Hu, Yo, CV2/CRMP5, Ri,
Ma2, ou amfifisina);

principalmente pela produo de anticorpos ou molculas semelhantes

desencadeada pela proliferao tumoral que surgem as sndromes
neurolgicas auto-imunes paraneoplsicas; alguns destes anticorpos, com
associao a vrias neoplasias, foram at hoje identificados (tabela) 104-105.

Tabela 8 Anticorpos envolvidos nas sndromes paraneoplsicas neurolgicas

Local de
Anticorpo Sndrome Tumores
actividade
Encefalomielite,
CPCP, sarcoma,
Anti-Hu (ANNA-1) Pan-neuronal neuropatia sensitiva,
neuroblastoma
disautonomia
Mama,
Opsoclonus-
Anti-Ri (ANNA-2) Neuronios SNC ginecologico,
mioclonus
CPCP, bexiga
Degenerao Ovario, utero,
Anti-Yo (APCA) Cl. Purkinje
cerebelo mama, CPCP
Linfoma de
Degenerao
Anti-Tr Cl. Purkinje Hodgkin e no
cerebelo
Hodgkin
Juno
CPCP, l.
Anti-VGCC neuromuscular pr- Lambert-Eaton
Hodgkins, tiroide
sinaptica
Retinopatia associada
Anti-CAR fotoreceptores CPCP, melanoma
a cancro


Antiamfifisina Sinapse, neuronios Sndrome Stiff- Mama, CPCP

28
SNC person, encefalite
Juno
Anti-AChR neuromuscular Miastenia Timoma
ps-sinptica
Anti-CV2, anti Neuropatia perifrica, CPCP, cls
Oligodendrcito
CRMP-5 uveite, coreia, ataxia renais, mama
Anti-AChR
Pos- sinapse Disautonomia CPCP, tiroide
(nicotinic)
Anti-Ta Nucelos da base Encefalite lmbica Testiculo
Anti-NMDA Teratoma ovrio,
Anti-AMPAR Encefalite lmbica pulmo, mama,
Superficie neuronal
Anti-GABAb timo, CPCP
CPCP carcinoma de pequenas clulas do pulmo Ach, acetilcolina; AChR, receptor
da acetilcolina; ANNA, antineuronal nuclear antibody; APCA, antiparietal cell antibody;
CAR, carcinoma-associated retinal; CRMP, collapsin response mediator protein-2;
MHC, major histocompatibility complex; PCD, paraneoplastic cerebellar degeneration;
SCLC, small cell carcinoma of the lung; VGCC, voltage-gated calcium channel, NMDA,
N-methyl-D-aspartate, GABAb, gamma aminobutyric acid receptor beta; AMPA, alpha-
amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor.

Neuropatia subaguda sensitiva e encefalomielite (NSS-EEM)

Mais associada ao CPCP, esta entidade clnica pode ter formas de

apresentao varivel; a mais comum uma neuropatia sensitiva pura, com
perda do potencial de aco nervoso ao fim de dias a semanas de evoluo.
Quando esta sndrome ocorre em contexto paraneoplsico, esto
habitualmente presentes anticorpos Anti-Hu no soro, e a sua proporo pode
correlacionar-se com a gravidade dos sintomas. O lquido cefalo-raquidiano
(LCR) apresenta-se hiperproteico e com pleocitose moderada. O tratamento
depende geralmente da abordagem do tumor primrio; h casos descritos em
que imunossupresso, mesmo que no por teraputicas dirigidas ao tumor
primrio, pode por si s levar a melhoria neurolgica em doentes com CPCP e
neuropatia.


Encefalite lmbica
29

A encefalite lmbica (EL) cursa com alteraes de memria, distrbios da
personalidade, agitao e crises convulsivas que podem culminar em coma. A
maioria dos casos est associada ao CPCP, pelo anticorpo Anti-Hu; mas
tambm pode estar associada a tumores da mama e testculo pela aco de
outros anticorpos (tabela). A EL pode ser classificada em subtipos, consoante o
tipo de anticorpos envolvidos, e a determinao do tumor primrio deve ter em
conta os mesmos, por exemplo: Anti - Hu Carcinoma de pequenas clulas
de pulmo, estmago, neuroblastoma, prstata; Anti - Ma 2 Testculo; Anti
VGKC Pulmo, timoma; Anti Ncmag Teratomas e timomas.

A determinao destes anticorpos no LCR fundamental na confirmao desta

sndrome, ainda que a RMN-CE e a PET com fluorodeoxiglucose (FDG)
possam dar algumas pistas (com especificidade muito reduzida); proposto
que um quadro clnico compatvel, na presena de anticorpos positivos e com
RMN ou PET sugestivas (com hipersinal na regio frontal bilateralmente)
estabelea o diagnstico definitivo.

Pode ser das formas mais tratveis de sndrome paraneoplsica neurolgica; o

tratamento do tumor de base, nestes casos, provou ser mais eficaz que a
imunossupresso com corticides ou imunoglobulina G. Rituximab parece ter
tido alguma eficcia no tratamento deste sndrome.

Neuropatia autonmica

25% dos doentes com Ac anti-Hu e NSS-EEM tm disautonomia. Disfuno

vesical, gastroparese, obstipao crnica e hipotenso ortoesttica so os
primeiros sintomas, e podem progredir para formas cada vez mais graves, com
o surgimento de apneia do sono e disritmias cardacas. Vrios anti-corpos
esto propostos como envolvidos na sndrome. O tratamento da doena de
base no resolve habitualmente, mas pode estabilizar a doena.


Degenerao Cerebelar progressiva (ou degenerao espirocerebelar)

30

Disartria, diplopia, vertigens podem ser sintomas iniciais, mas a doena pode
progredir rapidamente para ataxia da marcha, disartria grave e nistagmo,
deixando o doente completamente dependente de terceiros. A
imunossupresso nos estadios mais avanados ineficaz a resolver os
sintomas. H uma variedade de anticorpos relacionados com esta sndrome;
nos linfomas de Hodgkin, este parece ter melhor resposta a imunossupresso.
No CPCP, pode surgir associado a miastenia (por intermdio Anti-Hu).

O quadro clnico e a determinao de anticorpos enquadrada no mesmo o

nico mtodo diagnstico, j que os mtodos de imagem possuem pouca
sensibilidade e especificidade.

Perturbaes visuais relacionadas com o cancro

Patologia da retina, especificamente produo de anticorpos contra os

fotoreceptores, a causa mais frequente desta entidade rara. O quadro clnico
inicia-se com cegueira nocturna, viso enevoada e alterao da percepo
cromtica. A fundoscopia habitualmente normal, podendo haver atenuao
da artria central da retina.

Neuropatia do nervo ptico, particularmente mielite, tambm pode ser causa de

perturbaes visuais; neste caso, o sintoma mais frequente o aparecimento
de escotomas no campo visual.

semelhana das outras sndromes, diferentes anti-corpos foram

determinados em ambas estas entidades.

Doena do neurnio motor paraneoplsica

Num quadro clinico tpico de Esclerose Lateral Amiotrfica no est

preconizado o despiste de neoplasia subjacente, tal a raridade de associao
paraneoplsica. Contudo, uma variedade de quadros clnicos envolvendo
perturbao do neurnio motor, superior ou inferior, esto associadas a


tumores hematolgicos e slidos, maioritariamente atravs do Anti-Hu.

31

A determinao desta associao deve ser feita apenas se houver sintomas ou
sinais que concomitantemente apontem para neoplasia, isto porque, ao
contrrio da ELA isolada, a doena do neurnio motor paraneoplsica melhora
com a teraputica dirigida ao cancro.

Neuropatia perifrica associada ao cancro

Diminuio da sensibilidade distal, de forma simtrica, a forma mais

frequente de neuropatia perifrica subaguda nos doentes com cancro,
principalmente neoplasia do pulmo; na bipsia de nervo, geralmente observa-
se destruio axonal e desmielinizao; normalmente no h determinao de
anticorpos sricos. Esta forma de neuropatia pode melhorar com teraputica
corticide, embora as neuropatias axonais respondam menos favoravelmente a
imunossupresso.

Uvete e neuropatia ptica (descrita acima) podem tambm ocorrer.

Polirradiculopatia aguda desmielinizante, mais associada a linfoma de Hodgkin,

mimetiza o sndrome de Guillan-Barr; a primeira fase (que dura algumas
semanas) caracterizada por fraqueza muscular rapidamente progressiva
(aparecendo geralmente primeiro nos ps e progredindo para cima).
simtrica e pode causar paralisia neuromuscular aguda. Tambm podem
ocorrer perturbaes sensoriais (formigueiro e dormncia), dores intensas e
clicas. Os outros locais envolvidos podem incluir os msculos respiratrios
(levando a insuficincia respiratria aguda, com 20-30% dos doentes
necessitando de ventilao mecnica), os msculos da deglutio (levando
aspirao com risco de vida) e os msculos dos olhos (levando a
oftalmoplegia). Os reflexos tendinosos profundos podem ser diminudos ou
ausentes. Durante a segunda fase (durao varivel), os sintomas tornam-se
estveis, mas podem ocorrer outras manifestaes (arritmias cardacas,
hiper/hipotenso e alteraes da motilidade gstrica). Durante a terceira fase
(de recuperao), com durao de alguns meses ou mais, os sintomas
regridem lentamente. O tratamento do linfoma em geral no modifica a


progresso da neuropatia, mas esta pode responder a plasmaferese ou

32
gamaglobulina ev.

As neuropatias progressivas raramente respondem a tratamento

imunossupressor; a neuropatia perifrica tpica da macroglobulinemia de
Waldenstrom pode responder a fludarabina ou rituximab. Neuropatias
associadas a gamapatia monoclonal de significado indeterminado IgA ou IgG
(MGUS) respondem a plasmaferese (no a IgM). Na sndrome de POEMS
(polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and
skin changes), a neuropatia melhora com quimio ou radioterapia de controlo da
leso ssea esclerosante.

Doenas da juno neuromuscular

A miastenia gravis associa-se a 15% dos doentes com timoma, pelo que todos
os doentes com diagnstico de miastenia devem realizer TC trax para
descartar a hiptese de tumor do timo. A timectomia geralmente resolve a
sintomatologia.

O Sndrome de Lambert-Eaton paraneoplsico em 60% dos casos; na sua

maioria, associa-se a CPCP. Os doentes referem frequentemente parestesias,
disfuno erctil e xerostomia, pelo que estes sintomas devem alertar o mdico
para a possibilidade de tumor subjacente, caso no esteja diagnosticado.
Anticorpos Anti-VGCC (voltage-gated calcium channel) dos neurnios pr-
sinpticos so detectados na maioria dos doentes, e a maioria beneficia de
teraputica imunossupressora ou de drogas colinrgicas como a 3,4-
diaminopiridina.

Rigidez muscular e distrbios do movimento

A sndrome stiff-person caracteriza-se por rigidez muscular, dor e espasmos

nos msculos paraespinhais e abdominais, e ocorre mais frequentemente nos
tumores da mama e clon, melhorando se houver exciso ou tratamento do
tumor primrio e com teraputica corticide.


Nos distrbios do movimento, as sndromes hipercinticos predominam. A

33
coreia est descrita em doentes com CPCP, leucemias agudas e linfoma de
Hodgkin, e melhora significativamente com quimioterapia. As sndromes
paraneoplsicas parkinsnicas so extremamente raros e sobretudo
associados a patologia hematolgica.


3 - Concluso 34

As sndromes paraneoplsicas so um grupo de patologias bastante
heterogneo, de diagnstico muitas vezes complexo. Sendo raros, estes
sndromes so muitas vezes subdiagnosticados, sobretudo os que resultam em
sintomatologia ligeira.

No caso de uma urgncia oncolgica, necessrio actuao imediata, o

reconhecimento do quadro essencial para o seu tratamento e
restabelecimento do doente; mas no sndrome paraneoplsico, ainda que com
sintomatologia ligeira, a importncia prende-se com a possibilidade de
diagnosticar um tumor latente e em fase inicial num doente sem qualquer
sintoma resultante desse tumor (e sim da sua actividade indirecta atravs de
imunomediao e libertao de citocinas).

Nas unidades de cuidados intensivos, a importncia de reconhecer uma

sndrome paraneoplsica sobretudo neurolgica, dermatolgica ou
endocrinolgica, cujas repercusses podem ser mais graves prende-se ainda
com o facto do tratamento destas sndromes ser muitas vezes especfico e
dirigido ao tumor, ou com recurso a tcnicas especializadas como
plasmaferese ou imunomodulao farmacolgica, devendo por isso o
diagnstico ser feito da forma mais breve possvel.

Espero com este trabalho, ainda que sinttico, ter conseguido sumarizar o tema
complexo das sndromes paraneoplsicas, e deixar presentes alguns conceitos
de utilidade na prtica clnica futura.


4 Referncias Bibliogrficas 35

1. Liddle GW, Island DP, Ney RL, Nicholson WE, Shimizu N. Nonpituitary neoplasms and
Cushing's syndrome: ectopic adrenocorticotropin produced by nonpituitary neoplasms as
a cause of Cushing's syndrome. Arch Intern Med 1963;111:471.
2. Wajchenberg BL, Mendonca B, Liberman B, Adelaide M, Pereira A, Kirschner MA. Ectopic
ACTH syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol 1995;53:139.
3. DeLellis RA, Xia L. Paraneoplastic endocrine syndromes: a review. Endocrinol Pathol
2003;14:303.

4. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushings syndrome: an
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1526.

5. Pass HI, Doppman JL, Nieman L, et al. Management of the ectopic ACTH syndrome due
to thoracic carcinoids. Ann Thorac Surg 1990;50:52.

6. de Herder WW, Krenning EP, Malchoff CD, et al. Somatostatin receptor scintigraphy: its
value in tumor localization in patients with Cushing's syndrome caused by ectopic
corticotropin-releasing hormone secretion. Am J Med 1994;96:305

7. Pujol J, Viladrich M, Rafecas A, et al. Laparoscopic adrenalectomy: a review of 30 initial

cases. Surg Endosc 1999;13:488

8. Sorensen JB, Andersen MK, Hansen HH. Syndrome of inappropriate secretion of

antidiuretic hormone (SIADH) in malignant disease. J Intern Med 1995;238:9

9. Fried LF, Palevsky PM. Hyponatremia and hypernatremia. Med Clin North Am
1997;81:585

10. Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hyponatremia. Am J Med
2006;119:S30

11. Flombaum CD. Metabolic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol 2000;27:322

12. Adrogue HJ. Consequences of inadequate management of hyponatremia. Am J Nephrol

2005;25:240

13. Blackman M, Rosen SW, Weintraub BD. Ectopic hormones. Adv Intern Med 1978;23:85

14. Daughaday WH. Hypoglycemia in patients with non-islet cell tumors. Endocrinol Metab
Clin North Am 1989;18:91

15. Odell WD, Wolfsen AR. Humoral syndromes associated with cancer. Annu Rev Med
1978;29:379

16. Hizuka N, Fukuda I, Takano K, Okubo Y, Asakawa-Yasumoto K, Demura H. Serum

insulin-like growth factor II in 44 patients with non-islet cell tumor hypoglycemia. Endocr J
1998;45(Suppl):S61

17. Lowe WL Jr, Roberts CT Jr, LeRoith D, et al. Insulin-like growth factor-II in nonislet cell
tumors associated with hypoglycemia: increased levels of messenger ribonucleic acid. J
Clin Endocrinol Metab 1989;69:115

18. Silbert CK, Rossini AA, Ghazvinian S, Widrich WC, Marks LJ, Sawin CT. Tumor
hypoglycemia: deficient splanchnic glucose output and deficient glucagon secretion.
Diabetes 1976;25:202


19. Sluiter WJ, Marrink J, Houwen B. Monoclonal gammopathy with an insulin binding IgG(K)
M-component, associated with severe hypoglycaemia. Br J Haematol 1986;62:679 36

20. Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005;
352:373.
21. Roodman GD. Pathogenesis of myeloma bone disease. J Cell Biochem 2010; 109:283
22. Horwitz MJ, Tedesco MB, Sereika SM, et al. Continuous PTH and PTHrP infusion causes
suppression of bone formation and discordant effects on 1,25(OH)2 vitamin D. J Bone
Miner Res 2005; 20:1792.
23. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, et al. Parathyroid hormone-related protein-(1--36)
stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for
the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab 2001;
86:1525.
24. Henderson JE, Shustik C, Kremer R, et al. Circulating concentrations of parathyroid
hormone-like peptide in malignancy and in hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1990;
5:105.
25. Gurney H, Grill V, Martin TJ. Parathyroid hormone-related protein and response to
pamidronate in tumour-induced hypercalcaemia. Lancet 1993; 341:1611.

26. Hammond D, Winnick S. Paraneoplastic erythrocytosis and ectopic erythropoietins. Ann N

Y Acad Sci 1974;230:219

27. Mann DL, Gallagher NI, Donati RM. Erythrocytosis and primary aldosteronism. Ann Intern
Med 1967;66:335

28. McFadzean AJ, Todd D, Tsang KC. Polycythemia in primary carcinoma of the liver. Blood
1958;13:427

29. Shulkin BL, Shapiro B, Sisson JC. Pheochromocytoma, polycythemia, and venous
thrombosis. Am J Med 1987;83:773

30. Reding MT, Hibbs JR, Morrison VA, Swaim WR, Filice GA. Diagnosis and outcome of 100
consecutive patients with extreme granulocytic leukocytosis. Am J Med 1998;104:12

31. Robinson WA. Granulocytosis in neoplasia. Ann N Y Acad Sci 1974;230:212

32. Shoenfeld Y, Tal A, Berliner S, Pinkhas J. Leukocytosis in non hematological

malignanciesa possible tumor-associated marker. J Cancer Res Clin Oncol 1986;111:54

33. Heyman MR, Walsh TJ. Autoimmune neutropenia and Hodgkin's disease. Cancer
1987;59:1903.

34. Levin J, Conley CL. Thrombocytosis associated with malignant disease. Arch Intern Med
1964;114:497

35. Estrov Z, Talpaz M, Mavligit G, et al. Elevated plasma thrombopoietic activity in patients
with metastatic cancer-related thrombocytosis. Am J Med 1995;98:551.

36. Bick R, Strauss J, Frenkel E. Thrombosis and hemorrhage in oncology patients. Hematol
Oncol Clin North Am 1997;10:875.


37. DeSancho MT, Rand JH. Bleeding and thrombotic complications in critically ill patients 37
with cancer. Crit Care Clin 2001;17:599.

38. Douketis JD, Gu C, Piccioli A, Ghirarduzzi A, Pengo V, Prandoni P. The long-term risk of
cancer in patients with a first episode of venous thromboembolism. J Thromb Haemost
2009;7:546

39. Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of
subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med 1992;327:1128

40. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, Olsen JH, Nielsen GL. The risk of a
diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl
J Med 1998;338:1169

41. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, et al. American Society of Clinical Oncology
guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in
patients with cancer. J Clin Oncol 2007;25:5490

42. Noble SI, Shelley MD, Coles B, Williams SM, Wilcock A, Johnson MJ. Management of
venous thromboembolism in patients with advanced cancer: a systematic review and
meta-analysis. Lancet Oncol 2008;9:577

43. Gonzalez Quintela A, Candela MJ, Vidal C, Roman J, Aramburo P. Non-bacterial

thrombotic endocarditis in cancer patients. Acta Cardiol 1991;46:1
44. Eagen JW. Glomerulopathies of neoplasia. Kidney Int 1977;11:297

45. Maesaka JK, Mittal SK, Fishbane S. Paraneoplastic syndromes of the kidney. Semin
Oncol 1997;24:373

46. Boyce S, Harper J. Paraneoplastic dermatoses. Dermatol Clin 2002;20:523

47. Young L, Steinman HK. Acquired ichthyosis in a patient with acquired immunodeficiency
syndrome and Kaposis sarcoma. J Am Acad Dermatol 1987;16:395

48. Howel-Evans W, Mc Connell R, Clarke CA, Sheppard PM. Carcinoma of the oesophagus
with keratosis palmaris et plantaris (tylosis): a study of two families. Q J Med 1958;27:413

49. Blanchet-Bardon C, Nazzaro V, Chevrant-Breton J, Espie M, Kerbrat P, Le Marec B.

Hereditary epidermolytic palmoplantar keratoderma associated with breast and ovarian
cancer in a large kindred. Br J Dermatol 1987;117:363

50. Nanchahal J, Riches DJ. Periodate-labile structures at the normal human cutaneous
basement membrane zone. Br J Dermatol 1983;109:21

51. Richard M, Giroux JM. Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex syndrome). J Am Acad

Dermatol 1987;16:178

52. Bolognia JL. Bazex syndrome. Clin Dermatol 1993;11:37

53. Vogl A, Goldfischer S. Pachydermoperiostosis: primary or idiopathic hypertrophic

osteoarthropathy. Am J Med 1962;33:166

54. Nicolis GD, Helwig EB. Exfoliative dermatitis: a clinicopathologic study of 135 cases. Arch
Dermatol 1973;108:788

55. Solomon H. Erythema gyratum repens. Arch Dermatol 1969;100:639

56. Ashikari R, Park K, Huvos AG, Urban JA. Pagets disease of the breast. Cancer
1970;26:680


57. Brown J, Winkelmann RK. Acanthosis nigricans: a study of 90 cases. Medicine (Baltimore) 38
1968;47:33

58. Wilgenbus K, Lentner A, Kuckelkorn R, Handt S, Mittermayer C. Further evidence that

acanthosis nigricans maligna is linked to enhanced secretion by the tumour of
transforming growth factor alpha. Arch Dermatol Res 1992;284:266

59. Bayer-Garner IB, Smoller BR. The spectrum of cutaneous disease in multiple myeloma. J
Am Acad Dermatol 2003;48:497

60. Cohen PR, Talpaz M, Kurzrock R. Malignancy-associated Sweets syndrome: review of

the world literature. J Clin Oncol 1988;6:1887

61. Cohen PR, Kurzrock R. Mucocutaneous paraneoplastic syndromes. Semin Oncol

1997;24:334

62. Gallo R, Parodi A, Rebora A. Pyoderma gangrenosum in a patient with gastric carcinoma.
Int J Dermatol 1995;34:713

63. Anhalt GJ. Paraneoplastic pemphigus. Adv Dermatol 1997;12:77; discussion 97

64. Williams JV, Marks JG Jr, Billingsley EM. Use of mycophenolate mofetil in the treatment of
paraneoplastic pemphigus. Br J Dermatol 2000;142:506

65. Sigurgeirsson B, Lindelof B, Edhag O, Allander E. Risk of cancer in patients with

dermatomyositis or polymyositis. A population-based study. N Engl J Med 1992;326:363

66. Hegedus SI, Schorr WF. Acquired hypertrichosis lanuginosa and malignancy. A clinical
review and histopathologic evaluation with special attention to the mantle hair of Pinkus.
Arch Dermatol 1972;106:84

67. Finan MC, Connolly SM. Sebaceous gland tumors and systemic disease: a
clinicopathologic analysis. Medicine (Baltimore) 1984;63:232.

68. Fistarol SK, Anliker MD, Itin PH. Cowden disease or multiple hamartoma syndrome
cutaneous clue to internal malignancy. Eur J Dermatol 2002;12:411

69. Gorlin RJ. Nevoid basal cell carcinoma (Gorlin) syndrome. Genet Med 2004;6:530

70. Clouston PD, DeAngelis LM, Posner JB. The spectrum of neurological disease in patients
with systemic cancer. Ann Neurol 1992;31:268

71. Dalmau J, Posner JB. Neurologic paraneoplastic antibodies (anti-Yo; anti-Hu; anti-Ri): the
case for a nomenclature based on antibody and antigen specificity. Neurology
1994;44:2241

72. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for
paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135

73. Dalmau J, Furneaux HM, Gralla RJ, Kris MG, Posner JB. Detection of the anti-Hu
antibody in the serum of patients with small cell lung cancera quantitative western blot
analysis. Ann Neurol 1990;27:544

74. Graus F, Vega F, Delattre JY, et al. Plasmapheresis and antineoplastic treatment in CNS
paraneoplastic syndromes with antineuronal autoantibodies. Neurology 1992;42:536

75. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic neurological

syndromes with antineuronal antibodies (anti-Hu, anti-Yo) with a combination of
immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. J Neurol Neurosurg


Psychiatry 2000;68:479.
39
76. Graus F, Saiz A, Dalmau J. Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J
Neurol 2010;257:509

77. Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, Vincent A, Bien CG. Antibodies to glutamic acid
decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann Neurol 2010;67:470

78. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic

encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001;124:1138

79. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J. Paraneoplastic
limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour
association in 50 patients. Brain 2000;123(Pt 7):1481

80. Vernino S. Paraneoplastic neurologic syndromes. Curr Neurol Neurosci Rep 2006;6:193

81. Dalmau J, Gultekin SH, Voltz R, et al. Ma1, a novel neuron- and testis-specific protein, is
recognized by the serum of patients with paraneoplastic neurological disorders. Brain
1999;122(Pt 1):27.

82. Rojas-Marcos I, Rousseau A, Keime-Guibert F, et al. Spectrum of paraneoplastic

neurologic disorders in women with breast and gynecologic cancer. Medicine (Baltimore)
2003;82:216.

83. Agrawal S, Vincent A, Jacobson L, Milford D, Gupta R, Wassmer E. Successful treatment

of antiN-methyl-d-aspartate receptor limbic encephalitis in a 22-monthold child with
plasmapheresis and pharmacological immunomodulation. Arch Dis Child 2010;95:312

84. Vernino S. Antibody testing as a diagnostic tool in autonomic disorders. Clin Auton Res
2009;19:13
85. Furneaux HF, Reich L, Posner JB. Autoantibody synthesis in the central nervous system
of patients with paraneoplastic syndromes. Neurology 1990;40:1085

86. Liang BC, Albers JW, Sima AA, Nostrant TT. Paraneoplastic pseudo-obstruction,
mononeuropathy multiplex, and sensory neuronopathy. Muscle Nerve 1994;17:91

87. Fathallah-Shaykh H, Wolf S, Wong E, Posner JB, Furneaux HM. Cloning of a leucine-
zipper protein recognized by the sera of patients with antibody-associated paraneoplastic
cerebellar degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:3451.

88. Shamsili S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration

associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003;126:1409

89. Thone J, Hohaus A, Lamprecht S, Bickel A, Erbguth F. Effective immunosuppressant

therapy with cyclophosphamide and corticosteroids in paraneoplastic cerebellar
degeneration. J Neurol Sci 2008;272:171

90. Clouston PD, Saper CB, Arbizu T, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration. III.
Cerebellar degeneration, cancer, and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome.
Neurology 1992;42:1944

91. Malik S, Furlan AJ, Sweeney PJ, Kosmorsky GS, Wong M. Optic neuropathy: a rare
paraneoplastic syndrome. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:137

92. De Santis G, Caniatti L, De Vito A, De Gennaro R, Granieri E, Tola MR. A possible

paraneoplastic neuromyelitis optica associated with lung cancer. Neurol Sci 2009;30:397


93. Keltner JL, Thirkill CE, Yip PT. Clinical and immunologic characteristics of melanoma- 40
associated retinopathy syndrome: eleven new cases and a review of 51 previously
published cases. J Neuroophthalmol 2001;21:173

94. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ. Clinical outcome in adult onset idiopathic or
paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Brain 2001;

95. Pranzatelli MR, Tate ED, Travelstead AL, et al. Rituximab (anti-CD20) adjunctive therapy
for opsoclonus-myoclonus syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28:585

96. Corapcioglu F, Mutlu H, Kara B, et al. Response to rituximab and prednisolone for
opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in a child with ganglioneuroblastoma. Pediatr
Hematol Oncol 2008;25:756.
97. Mitchell DM, Olczak SA. Remission of a syndrome indistinguishable from motor neurone
disease after resection of bronchial carcinoma. Br Med J 1979;2:176

98. Smitt PS, Posner JB. Paraneoplastic peripheral neuropathy. In: Latov N, Wokke JH, Kelly
JJJ, eds. Immunological Infectious Disease of the Peripheral Nerves . Cambridge:
Cambridge University Press, 1998:225.

99. Kelly JJJ. Polyneuropathies associated with myeloma, POEMs and non-malignant IgG
and IgA monoclonal gammopathies. In: Latov N, Wokke JH, Kelly JJJ, eds. Immunological
Infectious Disease of the Peripheral Nerves . Cambridge: Cambridge University Press,
1998:225

100. Tim RW, Massey JM, Sanders DB. Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS).
Clinical and electrodiagnostic features and response to therapy in 59 patients. Ann N Y
Acad Sci 1998;841:823

101. Khurana RK, Koski CL, Mayer RF. Autonomic dysfunction in Lambert-Eaton myasthenic
syndrome. J Neurol Sci 1988;85:77

102. Levin MI, Mozaffar T, Al-Lozi MT, Pestronk A. Paraneoplastic necrotizing myopathy:
clinical and pathological features. Neurology 1998;50:764

103. Albin RL, Bromberg MB, Penney JB, Knapp R. Chorea and dystonia: a remote effect of
carcinoma. Mov Disord 1988;3:162

104. Dieti HW, Pulst SM, Engelhardt P, et al. Paraneoplastic brainstem encephalitis with
acute dystonia and central hypoventilation. J Neurol 1982;227.

105. Vernino S, Tuite P, Adler CH, et al. Paraneoplastic chorea associated with CRMP-5
neuronal antibody and lung carcinoma. Ann Neurol 2002;51:625.

106. Golbe LI, Miller DC, Duvoisin RC. Paraneoplastic degeneration of the substantia nigra
with dystonia and parkinsonism. Mov Disord 1989;4

107. Matsumoto L, Yamamoto T, Higashihara M, et al. Severe hypokinesis caused by

paraneoplastic anti-Ma2 encephalitis associated with bilateral intratubular germ-cell
neoplasm of the testes. Mov Disord 2007;22:728