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Autor:
Daniel Soares Freire
Endocrinologista pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP;
Médico Colaborador do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 29/03/2009
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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES
Síndrome de Cushing é a resultante fenotípica da exposição crônica a concentrações elevadas de glicocorticoides, endógenos ou exógenos. Neste
último caso, temos a Síndrome de Cushing iatrogênica.
As causas endógenas da Síndrome de Cushing são raras, com incidência anual aproximada de 10:1.000.000 pessoas. Na maioria dos casos,
acomete mais mulheres que homens, na razão de 8:1 para doença de Cushing (tumor hipofisário produtor de ACTH), 4:1 para adenomas
adrenais e 2:1 para carcinomas adrenais. A Síndrome de Cushing ACTH-dependente por secreção ectópica de ACTH acomete mais homens que
mulheres.
ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Fisiopatologicamente, a Síndrome de Cushing é classificada em: (a) causas ACTH-independentes e (b) causas ACTH-dependentes ( Tabela 1).
Tabela 1: Causas de Síndrome de Cushing
Exógena (iatrogênica)
Adenomas
Tumores adrenais Carcinomas
Macronodular
ACTH-independente (15%) Hiperplasias nodulares Micronodular
Doença de Cushing
Secreção ectópica de ACTH
Endógena ACTH-dependente (75%) Secreção ectópica de CRH
Síndrome de Cushing ACTH-independente
A Síndrome de Cushing ACTH-independente decorre da secreção autônoma e exagerada de cortisol pelas adrenais. Frente a níveis elevados do
cortisol, o corticotrofo hipofisário sofre retroalimentação negativa, de maneira que os níveis de ACTH são baixos e não se elevam após estímulo
com CRH.
Tumores Adrenais
As causas ACTH-indepententes, principalmente os carcinomas adrenais, perfazem a maioria dos casos de Síndrome de Cushing na faixa etária
pediátrica. A partir da adolescência, as causas ACTH-dependentes passam a ter maior importância relativa. Nos adultos, a Síndrome de Cushing
ACTH-independente corresponde somente a 10 a 15% dos casos de hipercortisolismo endógeno.
A Síndrome de Cushing ACTH-independente pode ser causada por tumores adrenais e pelas hiperplasias nodulares (macronodular ou
micronodular).
Os tumores adrenais são as causas mais comuns de Síndrome de Cushing ACTH-independente. Os tumores podem ser benignos (adenomas) ou
malignos (adenocarcinomas). O diagnóstico diferencial entre adenomas e carcinomas é feito por um conjunto de 9 critérios histológicos, os
critérios de Weiss. Tumores com menos de 3 critérios são adenomas e não apresentam risco de disseminação metastática; por outro lado, a
presença de mais de 3 critérios de Weiss indica o diagnóstico de adenocarcinoma adrenal.
Os adenomas são os tumores do córtex adrenal mais comuns na idade adulta. A prevalência de nódulos adrenais benignos chega a 5% em
estudos de autópsias, e aumenta com a idade; contudo, a maioria absoluta destes nódulos é representada por pequenos adenomas com menos
de 2 cm de diâmetros, sem capacidade de produção hormonal autônoma.
Ao contrário dos carcinomas adrenais, que frequentemente secretam múltiplos hormônios e precursores hormonais (cortisol, DHEA, DHEAS,
androstenediona, testosterona, 11-deoxicortisol, 17-alfa-hidroxiprogesterona e, eventualmente, estradiol), os adenomas adrenais funcionantes, em
geral, secretam um único hormônio, especialmente o cortisol; assim, são causa de Síndrome de Cushing pura.
Hiperplasias Nodulares
As hiperplasias adrenais nodulares são causas raras de síndrome de hipercortisolismo independente de ACTH, e podem ser macronodulares ou
micronodulares. As primeiras se caracterizam pelo aumento glandular maciço e bilateral, ocasionalmente assincrônico. A fisiopatologia ainda não
está completamente elucidada. Todavia, na maioria dos casos, o mecanismo responsável pela doença é a expressão de receptores anômalos na
célula cortical. Após interação com seu ligante específico (catecolaminas, GIP, gonadotrofinas, serotonina ou ADH), estes receptores condicionam
a secreção de cortisol e hiperplasia celular.
A hiperplasia adrenal micronodular, também conhecida como hiperplasia adrenal pigmentosa, é causada por mutações ativadoras da subunidade
reguladora tipo 1-alfa da proteína-quinase A, e pode se apresentar isoladamente ou em associação com mixomas atriais ou cutâneos, lesões
cutâneas pigmentadas, acromegalia, nódulos tireoidianos ou mamários, cistos ovarianos ou tumores de testículo, constituindo o complexo de
Carney.
Síndrome de Cushing ACTH-dependente
Nas causas ACTH-dependentes de Síndrome de Cushing, a hipersecreção crônica de ACTH, mais comumente por um adenoma hipofisário
(doença de Cushing) ou por um tumor neuroendócrino (síndrome de secreção ectópica de ACTH), leva a hiperplasia e hiperfunção das zonas
fasciculata e reticularis das adrenais, responsáveis pela secreção de glicocorticoides e androgênios adrenais, respectivamente.
O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos. Neste grupo, a doença de Cushing (adenoma
hipofisário secretor de ACTH) representa mais de 80% dos casos. A síndrome de secreção ectópica de ACTH, manifestação paraneoplásica de
um tumor neuroendócrino oculto ou aparente, corresponde a 15 a 20% dos casos de Síndrome de Cushing ACTH-dependente.
Como foi mencionado, a Síndrome de Cushing ACTH-dependente pode ser causada por adenomas hipofisários secretores de ACTH e por
tumores extra-hipofisários secretores de ACTH ou, mais raramente, CRH.
Adenoma Secretor de ACTH – Doença de Cushing
Os adenomas hipofisários são, na sua maioria, microadenomas (tumores menores que 10 mm); contudo, há casos de macroadenomas com
invasão de estruturas vizinhas, cuja ocorrência complica a abordagem terapêutica, uma vez que a cirurgia curativa muitas vezes é impossibilitada
pela extensão da doença. A prevalência da doença de Cushing é 8 vezes maior em mulheres que em homens, e a maior parte dos casos ocorre
na 3ª a 5ª décadas de vida, embora possa ocorrer da faixa infantil à geriátrica.
Síndrome de Secreção Ectópica de ACTH e CRH
É uma manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino. A secreção ectópica de ACTH é a única causa de Síndrome de
Cushing mais comum em homens que em mulheres, com pico de incidência entre a 5ª e a 6ª décadas de vida. A localização mais comum dos
tumores ectópicos é o tórax, sendo os principais representantes os carcinoides brônquicos ou carcinomas de pequenas células. Outros tumores
associados com secreção ectópica de ACTH são os carcinomas neuroendócrinos de pâncreas, timo, brônquios, intestino e ovários, o carcinoma
medular de tireoide e o feocromocitoma.
Raramente, um tumor neuroendócrino pode secretar CRH, levando a hiperplasia dos corticotrofos hipofisários e aumento da secreção de
ACTH, com consequente hipercortisolismo.
ACHADOS CLÍNICOS
Dificilmente um quadro clínico típico de Síndrome de Cushing, com seus sinais e sintomas peculiares, passa despercebido pelo médico
generalista. Contudo, frequentemente o paciente não apresenta um fenótipo marcante, o que dificulta a suspeita clínica e impede o diagnóstico e
o tratamento adequados.
Assim, frente a um caso de ganho de peso acelerado associado a manifestações da síndrome metabólica (intolerância a glicose,
hipertensão arterial sistêmica), especialmente em pacientes jovens, é conveniente a investigação laboratorial para Síndrome de Cushing. Os
sinais e sintomas típicos do hipercortisolismo, bem como algumas alterações laboratoriais gerais, estão explicados na Tabela 2.
Tabela 2: Sinais, sintomas e achados laboratoriais na Síndrome de Cushing
Sistema Alteração
Obesidade: é a manifestação mais comum e ocorre em 90% dos casos. A distribuição de gordura
típica é a central, concentrando-se em face (em “lua cheia”), tronco e pescoço (“giba”) e poupando
extremidades.
Alguns pacientes com secreção ectópica de ACTH apresentam perda de peso e poucos estigmas de
Cushing, devido à rapidez de instalação e à gravidade do hipercortisolismo.
Em crianças, a obesidade invariavelmente acompanha-se de parada do crescimento. Assim, é
mandatório excluir Síndrome de Cushing em uma criança obesa cujo desenvolvimento estatural se
Composição corpórea afastou de sua curva habitual.
Pele Pletora facial: observada na Síndrome de Cushing, qualquer que seja sua causa, aparecendo em
cerca de 70% dos pacientes, decorre do afilamento da epiderme e tecido conectivo subepidérmico,
com visualização da vascularização da derme. Este adelgaçamento também é responsável pela
fragilidade cutânea observada, com tendência a equimoses após trauma mínimo e pelas estrias, que
são largas e arroxeadas.
Hirsutismo: definido pela presença de pelos terminais em áreas dependentes de androgênios (face,
mento, região supralabial, sulco intermamário, região infraumbilical e face interna das coxas) pode
ocorrer tanto em tumores adrenais secretores de cortisol e androgênios (geralmente carcinomas
adrenais) quanto devido a secreção aumentada de androgênios nas causas ACTH-dependentes, por
estímulo da zona reticularis pelo excesso de ACTH.
Hipertricose: definida pelo excesso de pelos finos em áreas cutâneas não-dependentes de
estrogênios (fronte, dorso), é causada pelo hipercortisolismo per se, podendo ocorrer em qualquer
causa de Síndrome de Cushing.
Escurecimento da pele: principalmente em cicatrizes, dobras e mucosas, ocorre exclusivamente em
causas ACTH-dependentes, sobretudo quando os níveis de ACTH são muito elevados, como na
síndrome de secreção ectópica de ACTH.
Fraqueza muscular: ocorre em aproximadamente 60% dos casos e, em geral, acomete a
musculatura proximal, sobretudo nos membros inferiores; é um sintoma bastante específico da
doença.
Osteopenia: é um achado comum em pacientes com Síndrome de Cushing (até 80%) e decorre dos
efeitos do cortisol no metabolismo ósseo e do hipogonadismo que a maioria dos pacientes apresenta
(ver a seguir). Necrose asséptica da cabeça do fêmur é um achado raro, mas deve ser pesquisada
Musculoesquelético nos pacientes com Síndrome de Cushing que se apresentam com dor em quadril.
Labilidade emocional, irritabilidade, ansiedade, depressão e dificuldade de atenção e memória: são
comuns e até 85% dos pacientes exibe algum sintoma neuropsiquiátrico.
Psicose e mania: são mais raros, mas podem ocorrer em consequência ao hipercortisolismo. Há
Neuropsiquiátrico relatos de tentativa de suicídio.
Hipogonadismo: muito comum, tanto em homens quanto em mulheres. A redução da função gonadal
acompanha-se de baixos níveis de gonadotrofinas (LH e FSH), apontando, portanto, para uma
causa central. Decorre do hipercortisolismo e cursa com infertilidade, amenorreia, osteoporose,
Gônadas redução da libido e disfunção erétil.
Hipertensão arterial sistêmica: ocorre em até 75% dos casos, sendo de predomínio diastólico, e
contribui em grande parte para a morbimortalidade da Síndrome de Cushing. A fisiopatologia está na
retenção de sódio e água e espoliação de potássio, como consequência da ação do cortisol no
Cardiovascular receptor de mineralocorticoide localizado nos túbulos contorcidos distais.
Hipocalemia: decorre da perda de potássio pela ação do cortisol no receptor mineralocorticoide
renal. Hipocalemia franca com alcalose metabólica indicam hipercortisolismo grave, geralmente
secundário a secreção ectópica de ACTH. A maioria dos pacientes com síndrome de secreção
ectópica de ACTH apresenta hipocalemia, enquanto 10% dos casos de doença de Cushing
apresentam o distúrbio.
Litíase renal: ocorre em 15% dos pacientes e decorre da hipercalciúria induzida pelo
Renal hipercortisolismo.
Diabete melito: ocorre em 15% dos pacientes com Síndrome de Cushing. A hiperinsulinemia
observada aponta que o mecanismo subjacente é a resistência à ação da insulina, secundária ao
hipercortisolismo.
Hiperlipidemia: as alterações do metabolismo lipídico mais comuns são a elevação do LDL-
colesterol, a hipertrigliceridemia e a redução do HDL-colesterol. Este perfil lipídico, extremamente
aterogênico, contribui, junto com a intolerância à glicose e a hipertensão arterial sistêmica, para o
Metabolismo aumento do risco cardiovascular.
Alguns dados clínicos podem auxiliar no diagnóstico diferencial, como demonstrado na Tabela 3.
Tabela 3: Diagnóstico diferencial da Síndrome de Cushing
Diagnóstico Características
Sexo feminino; idade entre 20 a 40 anos; hipercortisolismo moderado de evolução lenta;
Doença de Cushing hiperandrogenismo não muito pronunciado quando presente
Sexo masculino; idade entre 40 a 60 anos; hipercortisolismo grave e de instalação rápida, com
miopatia, hipocalemia com alcalose metabólica; tumor produtor de ACTH pode ser óbvio
(carcinoma pulmonar de pequenas células, feocromocitoma) ou não (carcinoide brônquico).
Obs.: muitos tumores secretores de ACTH podem se apresentar de forma idêntica à doença de
Secreção ectópica de ACTH Cushing
Sexo feminino; idade após 40 anos; hipercortisolismo puro, com androgênios baixos ou
Adenoma adrenal indetectáveis
Principal causa de Síndrome de Cushing em crianças, mas também ocorre em adultos. Secreção
de múltiplos hormônios (cortisol, androgênios, precursores da esteroidogênese, estradiol), perda
Carcinoma adrenal de peso, dor abdominal ou em flanco, massa tumoral palpável.
EXAMES COMPLEMENTARES
A avaliação laboratorial é feita em duas etapas: (1) diagnóstico de Síndrome de Cushing, e (2) diagnóstico etiológico do hipercortisolismo.
Diagnóstico Laboratorial de Síndrome de Cushing
Os testes utilizados nesta etapa devem ter alta sensibilidade, para evitar resultados falso-negativos (pacientes com hipercortisolismo que
são diagnosticados como normais). É importante lembrar que as diversas causas de Síndrome de Cushing podem apresentar períodos
intercalados de maior ou menor atividade da doença, caracterizando uma ciclicidade. Logo, antes de descartar a hipótese de Síndrome de
Cushing após um resultado negativo, o clínico deve repetir a avaliação em outra ocasião, pela possibilidade de se tratar de um Cushing cíclico.
Os testes utilizados para diagnóstico de Síndrome de Cushing são mostrados a seguir.
Dosagem de Cortisol Urinário Livre (F ) de 24 Horas U
Este exame fornece uma medida integrada da secreção de cortisol durante o dia. A dosagem do cortisol livre é superior ao cortisol total
(livre mais ligado à proteína carreadora), pois não sofre influência de situações que alterem a CBG (corticosteroid-binding globulin), como o uso
de estrogênios e a tireotoxicose. A principal limitação da aplicação deste exame é a insuficiência renal crônica (clearance de creatinina inferior a
30 mL/min). Para aumentar a sensibilidade do teste, recomenda-se que seja repetido 3 vezes. Níveis normais nas 3 ocasiões praticamente
excluem o hipercortisolismo (sensibilidade entre 95 e 100%).
Estados de pseudoCushing, isto é, situações em que há uma hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (depressão grave,
alcoolismo, transtornos ansiosos, obesidade) podem cursar com elevação modesta do F U.
Dosagem de Cortisol Sérico (F ) após Dexametasona em Dose Baixa
S
A dexametasona é um glicocorticoide sintético com meia-vida prolongada, que não é dosado no ensaio bioquímico específico para cortisol.
O teste consiste na administração oral de 1 mg de dexametasona entre 23:00 e 24:00, seguida por dosagem de cortisol sérico (F S) na manhã
seguinte, entre 8:00 e 9:00. Níveis de F S inferiores a 1,8 mcg/dL tornam o diagnóstico de Síndrome de Cushing improvável (S=98% e E=88%).
Resultados acima deste limite implicam testes adicionais.
O teste pode ter seu resultado comprometido por administração de drogas que acelerem o metabolismo hepático da dexametasona
(barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, rifampicina), causando resultados falso-negativos, bem como em situações que cursem com elevação das
concentrações de globulina ligadora de corticoide (CBG), como gravidez e uso de estrogênios. O teste com 1 mg é de fácil aplicação ambulatorial
e, juntamente com a dosagem do cortisol urinário de 24 horas, constituem os principais exames para diagnóstico de Síndrome de Cushing.
Dosagem de Cortisol Sérico (F ) à Meia-noite S
Uma das manifestações mais precoces de alterações do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é a perda do ritmo circadiano de secreção do
cortisol. Indivíduos normais apresentam diminuição da secreção de cortisol, atingindo o nadir (inferior a 1,8 mcg/dL) por volta da meia-noite. Este
é um limiar com boa sensibilidade, mas com especificidade baixa, uma vez que muitos pacientes com estados de pseudoCushing podem ter FS à
meia-noite acima de 1,8 mcg/dL. Contudo, o achado de FS à meia-noite acima de 7,5 mcg/dL parece diferenciar com especificidade próxima a
100% os casos de doença de Cushing dos estados de pseudoCushing.
A principal limitação da dosagem do cortisol sérico à meia-noite é a necessidade de hospitalização por pelo menos 48 horas, e a
disponibilidade do laboratório para centrifugar o sangue e congelar o plasma do paciente durante a noite, para que seja processado no dia
seguinte.
Dosagem de Cortisol Salival (F ) à Meia-noite Sal
A dosagem do cortisol na saliva correlaciona-se bem com o plasma, independentemente do fluxo salivar. Além disso, os kits de coleta disponíveis
permitem a dosagem em até 1 semana. Valores de cortisol salivar da meia-noite acima de 550 ng/dL identificam os casos de Síndrome de
Cushing com sensibilidade e especificidade de até 95%.
A principal limitação da dosagem do cortisol salivar é a indisponibilidade do método na maioria dos centros.
A Tabela 4 mostra os principais testes para diagnóstico de Síndrome de Cushing, os valores esperados para um indivíduo normal e suas
limitações.
Tabela 4: Testes para o diagnóstico da Síndrome de Cushing
Teste Normal Falso-negativo Falso-positivo
IRC (clearance de creatinina < Interferentes (carbamazepina, fenofibrato,
30 mL/min); Cushing cíclico, digoxina)*
FU livre 5 a 55 mcg/24 h* Cushing subclínico PseudoCushing
Drogas que acelerem a metabolização da
dexametasona (barbitúricos, fenitoína,
FS pós-dexametasona** carbamazepina, rifampicina), aumento da CBG
1 mg < 1,8 mcg/dL Cushing cíclico (gravidez, tireotoxicose), pseudoCushing
Paciente acordado antes da coleta, paciente
estressado ou internado há menos de 48 h,
FS à meia-noite < 1,8 mcg/dL** Cushing cíclico pseudoCushing
* para HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho); pode variar em outros métodos. ** F S da meia-noite acima de 7,5 mcg/dL sugere
hipercortisolismo.
Os testes para diagnóstico etiológico são feitos em duas etapas, como mostrado na Figura 1.
Figura 1: Etapas da investigação etiológica da Síndrome de Cushing. Numa primeira etapa, a dosagem de ACTH indica se o
hipercortisolismo decorre de uma autonomia adrenal ou se é secundário a uma elevação crônica daquele hormônio; numa segunda
etapa, o diagnóstico etiológico propriamente dito procede.
TRATAMENTO
Nesta seção, serão abordados: (1) tratamento do hipercortisolismo e (2) tratamento direcionado às causas da Síndrome de Cushing.
Tratamento do Hipercortisolismo
A hipercortisolemia severa é causa importante de morbimortalidade, pelos seus efeitos metabólicos, hidroeletrolíticos, imunológicos e
cardiovasculares, e em muitas situações o seu controle rápido é o principal determinante do prognóstico em curto e médio prazos, podendo ser
empregado enquanto é feito o diagnóstico topográfico (síndrome de secreção ectópica) ou para que o paciente atinja melhores condições clínicas
para a cirurgia. Além disso, algumas causas de hipercortisolismo endógeno são de cura difícil ou mesmo impossível (doença de Cushing,
carcinomas neuroendócrinos inoperáveis), restando como única opção terapêutica o controle da secreção de cortisol.
Em última análise, a resolução definitiva do excesso da secreção de cortisol pode ser conseguida por meio de adrenalectomia bilateral.
Atualmente feita por via laparoscópica, apresenta baixa morbidade cirúrgica, mas acarreta as implicações da insuficiência adrenocortical
definitiva, sendo necessária reposição contínua de glicocorticoide e mineralocorticoide, com ajuste das doses em situações de estresse. Assim,
reserva-se o procedimento para situações em que o hipercortisolismo está fora de controle, ou pela gravidade imediata que impõe ao paciente, ou
pela impossibilidade de controle medicamentoso em longo prazo. Para os casos de doença de Cushing, deve-se lembrar do risco de
desenvolvimento de síndrome de Nelson, que consiste no crescimento rápido e agressivo de corticotropinomas que ocorre após adrenalectomia
(em até 50% dos casos).
As drogas utilizadas para o controle da secreção/ação do cortisol podem atuar por 4 mecanismos: (1) ação adrenolítica; (2) ação inibidora
enzimática; (3) ação inibidora da secreção de ACTH; (4) antagonistas de receptores de glicocorticoides.
Agente Adrenolítico
o,p´DDD ou Mitotano (Lysodren®)
É um agente adrenolítico específico, introduzido inicialmente na década de 1960. Além da ação citotóxica sobre o córtex adrenal, possui
ação inibitória sobre a esteroidogênese (enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol e 11-beta-hidroxilase). As doses habituais variam de
0,5 a 12 g, e os efeitos colaterais (náuseas, sonolência, ataxia, fadiga e elevações importantes do LDL) são mais pronunciados quanto maior a
dose.
Por possuir efeito adrenolítico, pode cursar com insuficiência adrenocortical primária, que deve ser evitada com administração de
glicocorticoide e mineralocorticoide.
O principal uso atual do mitotano é no controle do carcinoma adrenal avançado, em associação com quimioterapia. Infelizmente, remissão
ou controle em longo prazo neste estágio da doença não são frequentemente observados.
Inibidores Enzimáticos
A esteroidogênese é composta por uma série de reações sequenciais, intermediadas por enzimas passíveis de inibição por agentes
específicos.
Cetoconazol (Nizoral®)
É um agente imidazólico conhecido por causar hipogonadismo ou hipoadrenalismo quando utilizado no tratamento de infecções fúngicas.
Em doses baixas, bloqueia a 17-alfa-hidroxilase e 17,20-liase, inibindo a produção androgênica. Em doses maiores, bloqueia também a enzima
de clivagem da cadeia lateral do colesterol e a 11-beta-hidroxilase, reduzindo a síntese de cortisol.
A ausência de elevação do ACTH após redução da secreção do cortisol com o cetoconazol sugere possível ação da droga sobre os
mecanismos de retroalimentação cortisol-ACTH. Atualmente, é a droga mais frequentemente empregada para o controle do hipercortisolismo
endógeno, com doses iniciais entre 200 e 400 mg, e doses efetivas entre 600 e 1.200 mg/dia. Os principais efeitos colaterais são sintomas
dispépticos, ginecomastia, rash cutâneo e edema. Elevação transitória de transaminases é comum no primeiro mês de tratamento; contudo, caso
as enzimas se elevem acima de 2 a 3 vezes o limite superior ou a elevação persista por mais de 8 semanas, a droga deve ser suspensa.
Metirapona (Metopirona®)
Exerce seu efeito por bloquear principalmente a 11-beta-hidroxilase. A elevação do ACTH que ocorre após o bloqueio da síntese de
cortisol (principalmente nos casos de doença de Cushing) resulta em acúmulo de precursores com ação androgênica e mineralocorticoide, com
consequente hirsutismo, hipertensão e hipocalemia.
A metirapona não é disponível para uso em vários países, como Canadá, Alemanha e Brasil.
Aminoglutetimida (Cytadren®)
Foi introduzida como um anticonvulsivante, mas depois observou-se que ela tinha capacidade de inibir diversas etapas da
esteroidogênese. É menos potente que o cetoconazol, e em geral é utilizada em conjunto com outras drogas (p.ex., metirapona).
Inibidores da Liberação de ACTH
Cipro-heptadina (Periatin®, Periavit®)
É um antagonista serotoninérgico, utilizado inicialmente na tentativa de controle dos casos de síndrome de Nelson. Porém, a maioria dos
estudos em Síndrome de Cushing ACTH-dependente obteve resultados frustros, e a droga não é mais utilizada para esta finalidade. Sonolência e
ganho de peso são os principais efeitos colaterais.
Ácido Valproico (Depakene®)
É um anticonvulsivante com ação GABAérgica, que foi utilizado inicialmente para síndrome de Nelson, levando a redução dos níveis de
ACTH. Porém, quando empregado no controle da Síndrome de Cushing, os resultados foram desanimadores.
Bromocriptina (Parlodel®) e Cabergolina (Dostinex®)
É um agonista dopaminérgico utilizado no controle da hiperprolactinemia. Estudos mostram redução da secreção da ACTH em 5 a 23%
dos casos, porém com doses muito elevadas (até 30 mg/dia), o que é intolerável pelo paciente na maioria absoluta dos casos. Cabergolina
(Dostinex®) possui potência e meia-vida muito superior à bromocriptina, e poderia representar uma alternativa em casos selecionados.
Octreotida (Sandostatin®) e Outros Análogos de Somatostatina
Podem ser úteis no controle da secreção de ACTH por tumores ectópicos, que frequentemente expressam receptores de somatostatina. O
efeito inibidor sobre a secreção de ACTH também pode ser observado na síndrome de Nelson, mas não na doença de Cushing.
Antagonistas de Glicocorticoides
Mifepristona (RU486)
É um bloqueador do receptor de glicocorticoide, androgênios e progestagênios, e já foi utilizado para amenizar as manifestações clínicas
do hipercortisolismo. Porém, como provoca elevação dos níveis de ACTH e cortisol, a monitoração das doses terapêuticas é ruim.
Tabela 5: Drogas usadas no controle do hipercortisolismo
Droga Mecanismo de ação Dose diária Efeitos colaterais
Náuseas, ataxia, dislipidemia, sonolência, insuficiência
o,p’DDD Adrenolítico; inibição enzimática 0,5 a 12 g adrenocortical
Inibição enzimática; efeito
Cetoconazol central? 600 a 1.200 mg Dispepsia, rash cutâneo, elevação de transaminases
Metirapona Inibição enzimática 1.750 a 4.000 mg Hirsutismo, hipertensão, hipocalemia
Aminoglutetimida Inibição enzimática 750 a 1.500 mg Rash cutâneo, tontura, ataxia, letargia e hipotireoidismo
Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de Cushing (já
Cipro-heptadina Agonista serotoninérgico utilizada em síndrome de Nelson)
Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de Cushing (já
Ácido valproico Agonista GABAérgico utilizada em síndrome de Nelson)
Náuseas, vômitos, hipotensão postural, cefaleia,
Bromocriptina Agonista dopaminérgico 3 a 30 mg congestão nasal
Náuseas, vômitos, cefaleia (menos intensos que
bromocriptina). Uso prolongado em doses altas pode
Cabergolina Agonista dopaminérgico 1 a 3 mg/sem. cursar com disfunção cardíaca valvar
Diarreia, dor abdominal, hiperglicemia, colelitíase,
Octreotida Agonista somatostatinérgico 600 a 3.000 mcg* náuseas
Bloqueador receptor
glicocorticoide, androgênico e Dor abdominal, hipocalemia, metrorragia, náuseas,
Mifepristona progestagênico 5 a 20 mg/kg vômitos, tontura, dispepsia
* Titular a dose de acordo com a resposta.
Tratamento da Causa da Síndrome de Cushing
O tratamento definitivo e objetivando a correção do problema primário deve sempre ser almejado, embora muitas vezes não se concretize.
Nesta seção, abordaremos: (1) tratamento da Síndrome de Cushing ACTH-independente; (2) tratamento dos tumores ectópicos secretores de
ACTH; (3) tratamento da doença de Cushing.
Tratamento da Síndrome de Cushing ACTH-independente
A princípio, o tratamento de todo tumor adrenal hiperfuncionante é cirúrgico. A adrenalectomia laparoscópica realizada por cirurgião
experiente é a via de escolha na maioria dos serviços para os adenomas adrenais. Já para os carcinomas, a cirurgia aberta é a via mais
apropriada.
Como a glândula adrenal contralateral pode estar atrófica devido à supressão crônica do ACTH, todos os pacientes devem receber
reposição de glicocorticoide desde a indução anestésica. Recomenda-se hidrocortisona por via IV na dose de 50 mg no intraoperatório, seguido
de 50 mg a cada 8 horas. Após a liberação da dieta, o paciente deve permanecer com reposição por via oral até que o eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal possa ser reavaliado e a reposição suspensa. A insuficiência adrenal secundária que ocorre após a adrenalectomia pode persistir até por
vários meses; neste período, as recomendações de incremento de dose de reposição em períodos de estresse (infecção, trauma, cirurgia) devem
ser obedecidas com rigor, como em qualquer outro paciente com hipoadrenalismo.
Para os casos de carcinomas adrenais inoperáveis ou metastáticos, a quimioterapia com mitotano associado com outros agentes
(etoposídeo, cisplatina, doxorrubicina, estreptozotocina) representa a única forma de tratamento, porém com resultados desanimadores.
Em alguns casos de hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH, pode ser demonstrada in vivoa presença de um receptor
anômalo modulando a secreção de cortisol. Nestas situações, a tentativa do tratamento com um antagonista ou bloqueador do receptor é uma
alternativa de controle em curto prazo, embora o seguimento crônico nunca tenha sido feito, e, em nenhum dos casos acompanhados.
demonstrou-se redução dos nódulos. Como exemplos, podemos citar o uso de betabloqueadores para os casos de secreção de cortisol mediada
pelo receptor beta-adrenérgico e de acetato de leuprolida (Lupron®) quando a doença é causada por expressão ectópica do receptor de LH/hCG.
Alternativas terapêuticas à adrenalectomia continuam como métodos experimentais, e incluem a alcoolização adrenal por injeção
percutânea guiada por tomografia e a injeção de ácido acético.
Tratamento dos Tumores Ectópicos Secretores de ACTH
O tratamento definitivo só é conseguido com a remoção completa do tumor. Alguns carcinomas neuroendócrinos podem ser grandes e já
se manifestar com metástase ao diagnóstico, o que impossibilita ou limita a eficácia do tratamento cirúrgico.
Nos casos onde há doença remanescente, o controle do hipercortisolismo (algumas vezes só atingido com adrenalectomia bilateral) é
capaz de melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes, mesmo naqueles com doença francamente disseminada.
Como são tumores neuroendócrinos, podem apresentar captação de substâncias, como análogos de somatostatina e meta-iodo-
benzilguanidina (131I -MIBG), que podem ser utilizados como tratamento (administração de octreotida marcado com 177Lu ou 131I-MIBG com em
dose alta).
Tratamento da Doença de Cushing
O tratamento da doença de Cushing é um desafio neuroendocrinológico por excelência, e compreende as seguintes intervenções: (1)
cirurgia transesfenoidal; (2) radioterapia; (3) radiocirurgia e (4) adrenalectomia.
Quando as intervenções não atingem sucesso ou enquanto se aguarda o seu efeito, o controle clínico deve ser tentado com medicações
(principalmente com cetoconazol, que é mais eficaz e melhor tolerado). Contudo, quando se esgotam as possibilidades, a adrenalectomia bilateral
deve ser cogitada.
Cirurgia Transesfenoidal ou Transcraniana
A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para os microadenomas corticotróficos, sendo indicada adenomectomia com
preservação da hipófise normal adjacente sempre que o tumor for identificável, ou hemi-hipofisectomia do lado indicado pelo cateterismo dos
seios petrosos inferiores. As taxas de cura dependem da experiência do neurocirurgião e situam-se em torno de 60% para microadenomas
confinados à sela. A mortalidade cirúrgica beira 2%, enquanto a morbidade (meningite, diabete insípido, fístula liquórica, TVP/TEP) pode
ultrapassar 14%. A incidência de hipopituitarismo após a cirurgia fica entre 10 e 20% na maioria das séries, e os setores mais afetados são o
somatotrófico e o gonadotrófico.
A avaliação da remissão em pacientes com doença de Cushing após cirugia transesfenoidal é difícil, mas valores de cortisol sérico baixos
(principalmente se menores que 1,8 ug\dL) após 2 semanas do procedimento cirúrgico parecem ser o melhor preditor de remissão da doença.
A cirurgia transcraniana pode ser indicada para tratamento de tumores com extensão suprasselar importante, muitas vezes inabordáveis
pela via transesfenoidal. A abordagem dos tumores que invadem extensivamente os seios cavernosos pode ser feita, mas a taxa de complicações
neurológicas e neuroendócrinas é alta.
Radioterapia e Radiocirurgia
A radioterapia hipofisária é utilizada como um tratamento de segunda linha, uma vez que sua taxa de sucesso é inferior à cirurgia, e o
controle do hipercortisolismo é lento e gradual. O hipopituitarismo, que ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes após alguns anos, e a
possibilidade de complicações imediatas e tardias (radionecrose, lesão de vias ópticas, indução de neoplasias secundárias) devem ser
considerados na indicação de radioterapia.
A radiocirurgia estereotáxica já foi utilizada para corticotropinomas, com taxas de resposta variando entre 60 e 80% nos trabalhos iniciais.
Os tumores devem ser menores que 3 cm e devem guardar uma distância mínima de 3 a 5 mm do quiasma óptico para minimizar o risco de lesão
actínica. Contudo, não existem grandes séries de casos com seguimento por período suficiente para que a segurança e eficácia do método sejam
adequadamente avaliadas.
Adrenalectomia
A adrenalectomia bilateral é considerada um tratamento de segunda ou terceira linha para a doença de Cushing. É capaz de normalizar o
hipercortisolismo. Contudo, o risco de síndrome de Nelson torna esta opção terapêutica menos atrativa, especialmente em crianças, grupo mais
suscetível ao seu desenvolvimento.
PROGNÓSTICO
Os adenomas adrenais secretores de cortisol são curáveis cirurgicamente. Após um período variável de insuficiência adrenocortical secundária, a
secreção de ACTH pela hipófise restabelece-se e a adrenal remanescente recupera sua função normal, não havendo mais necessidade de
suplementação de glicocorticoide ao paciente.
Os carcinomas adrenais têm um prognóstico mais reservado, sendo o estadiamento o principal determinante de sobrevida. Carcinomas pequenos
restritos à glândula adrenal no momento da cirurgia são curáveis, enquanto tumores grandes, invasivos ou metastáticos geralmente causam o
óbito, a despeito de outras formas de tratamento. Embora a remissão completa como resposta à quimioterapia seja excepcionalmente rara, seu
uso nos pacientes com doença avançada justifica-se pela possibilidade de controle pelo menos temporário da doença, e pela falta de outros
métodos terapêuticos.
A síndrome de secreção ectópica de ACTH é curável cirurgicamente, desde que o diagnóstico topográfico seja feito com precisão, e que o tumor
não seja irressecável, o que muitas vezes não é conseguido. Nestes casos, o controle do hipercortisolismo por meio de medicamentos ou até
mesmo adrenalectomia melhora o prognóstico do paciente.
Quando não se atinge remissão da doença de Cushing (que pode ser definida laboratorialmente pelo achado de níveis suprimidos de cortisol na
manhã na primeira semana após a cirurgia), uma reabordagem cirúrgica tem chances muito menores de obter sucesso. O hipercortisolismo
crônico, mesmo que subclínico, parece ser responsável pelo excesso de mortalidade cardiovascular que os pacientes apresentam durante o seu
acompanhamento. Além disso, os pacientes podem apresentar complicações osteometabólicas e psiquiátricas, o que agrava ainda mais sua
morbidade. Assim, a normalização dos níveis de cortisol deve ser tentada sempre que possível, por meio de radioterapia, medicamentos ou, em
último caso, adrenalectomia bilateral.
TÓPICOS IMPORTANTES
As causas mais comuns de Síndrome de Cushing são o uso exógeno de corticoides e doença de Cushing.
O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos de Síndrome de Cushing endógena; destes a
doença de Cushing representa cerca de 80%.
Os adenomas hipofisários produtores de ACTH são, na sua maioria, microadenomas.
As causas ACTH-independentes, em particular os tumores adrenais, são a causa mais importante na população pediátrica.
O sintoma mais prevalente da doença de Cushing é a obesidade, que ocorre em cerca de 90% dos casos, principalmente na região abdominal.
A pletora facial ocorre em cerca de 70% dos pacientes.
A fraqueza muscular ocorre em 60% dos pacientes e é um sintoma de maior especificidade.
A hipocalemia costuma ser proeminente e, por vezes, é a única alteração sugestiva de Cushing em pacientes com secreção ectópica de
ACTH.
O diagnóstico da Síndrome de Cushing pode ser realizado com a dosagem do cortisol urinário livre, teste de supressão com dexametasona
com dose de 1 mg e dosagem de cortisol da meia-noite.
Para aumentar a sensibilidade da dosagem do cortisol urinário livre, devemos repetir o exame por 3 vezes.
A dosagem de ACTH é o principal exame diferenciador no diagnóstico etiológico da Síndrome de Cushing, com valores acima de 20 pg/mL
indicando etiologia ACTH-dependente e valores menores que 10 pg/mL indicando causas ACTH-independentes.
O teste do CRH é importante para diferenciar entre causas ACTH-dependentes ou independentes.
O cateterismo do seio petroso é o padrão-ouro para diferenciar entre as causas ACTH-dependentes, mas usualmente é reservado para
pacientes sem alterações hipofisárias ou com tumores hipofisários menores que 6 mm.
O tratamento medicamentoso da Síndrome de Cushing inclui medicações como mitotano, cetoconazol e octreotida.
O tratamento de escolha para a doença de Cushing causada por microadenoma é a cirurgia transesfenoidal, com radioterapia, radiocirurgia e
até adrenalectomia como opções de segunda linha.
Cirurgia transcraniana pode ser necessária na doença de Cushing, quando o tumor não é abordável por via transcraniana.
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