222 DOENÇA DE CUSHING

■ JULIO ABUCHAM

A produção do cortisol (hidrocortisona), o principal glicocorticosteroide em

humanos, ocorre nas glândulas suprarrenais sob estimulação do hormônio
suprarrenocorticotrófico hipofisário (ACTH). A secreção do ACTH é estimulada
pelo hipotálamo por meio do hormônio liberador de ACTH (CRH) e da
vasopressina (ADH). Esse eixo é fisiologicamente controlado pelos níveis
circulantes do cortisol por um sistema de feedback negativo. A secreção de
ACTH/cortisol é pulsátil e apresenta ritmo circadiano bem característico, sendo
máxima pela manhã, após o despertar, e mínima no final da noite, antes de
dormir. Ao longo do dia, a secreção de ACTH/cortisol aumenta em resposta a
diversos tipos de estresse.

SÍNDROME DE CUSHING (SCG) E DOENÇA DE CUSHING (DCG)

A síndrome de Cushing (SCG) é o conjunto de sinais e sintomas decorrentes da

exposição crônica ao excesso de glicocorticosteroide endógeno ou exógeno. Na
SC endógena, independentemente da etiologia, ocorre aumento da secreção de
cortisol (hipercortisolismo) com perda do ritmo circadiano normal. O
hipercortisolismo endógeno pode ser dependente ou independente do ACTH. É
independente nos tumores suprarrenais produtores de cortisol e na displasia
nodular pigmentada primária da suprarrenal, em que os níveis circulantes de
ACTH estão sempre baixos ou indetectáveis. É dependente de ACTH quando
esses níveis estão normais ou elevados, seja o ACTH de origem hipofisária,
devido a um tumor secretor de ACTH, ou de origem ectópica, produzido por
neoplasias em outros órgãos (síndrome de Cushing por ACTH ectópico).
Denomina-se doença de Cushing (DCG) apenas o hipercortisolismo causado por
um tumor hipofisário produtor de ACTH.

EPIDEMIOLOGIA
A DCG é um distúrbio relativamente raro, com incidência entre 1 e 5
casos/milhão/ano. É a causa mais comum da SCG endógena e corresponde a
cerca de 85% dos casos de hipercortisolismo ACTH-dependente. Atinge todas as
faixas etárias, mas tem prevalência em mulheres (8:1) durante a idade fértil.
Apresenta elevada morbimortalidade, e tanto seu diagnóstico como seu
tratamento frequentemente apresentam desafios que são, em geral, mais bem
resolvidos em centros com ampla experiência.

QUADRO CLÍNICO

É dominado pelos sinais e sintomas comuns a outras formas da SC, determinadas

quase que exclusivamente pelo hipercortisolismo (Tabela 222.1). A história clínica
pode ser mais ou menos insidiosa, e o uso de glicocorticosteroides, por qualquer
via, deve ser exaustivamente interrogado e afastado antes do início da
investigação diagnóstica. Os dados de exame físico mais específicos de
hipercortisolismo são a fácies em lua cheia com pletora facial, as estrias violáceas
(> 1 cm), os hematomas na pele causados por traumas mínimos, a fraqueza
muscular proximal e o ganho de peso com diminuição da velocidade de
crescimento em crianças e adolescentes. Na DCG, o hirsutismo é comum, mas
sem virilização. O excesso de ACTH circulante pode determinar aumento da
pigmentação da pele por sua atividade melanotrófica, visível, sobretudo nos sulcos
palmares e em cicatrizes antigas, mas esses sinais podem passar despercebidos.
A maioria dos adenomas hipofisários produtores de ACTH são microadenomas (<
1 cm) e não causam sinais ou sintomas compressivos.

TABELA 222.1 ■ Frequência de sinais e sintomas de hipercortisolismo (SCG)

SINTOMAS MAIS ESPECÍFICOS FREQUÊNCIA

Pletora facial 90%

Aumento de peso e diminuição da velocidade de crescimento 80%

em crianças

Fragilidade cutâneo-capilar 65%

Fraqueza muscular proximal 60%

Estrias violáceas > 1 cm largura 60%

SINTOMAS MENOS ESPECÍFICOS FREQUÊNCIA

Obesidade centrípeta 95%

Diminuição da libido 90%

Irregularidade menstrual 80%

Hipertensão arterial 75%

Hirsutismo 75%

Acne 70%

Alterações psicológicas/psiquiátricas 70%

Osteoporose ou fratura 50%

Tínea versicolor 30%

Diabetes melito 20-50%

Obesidade ou ganho ponderal

É o sintoma mais comum, com distribuição em tronco e abdome (central), mas

muitos pacientes apresentam índice de massa corporal normal ou na faixa de
sobrepeso. Os membros são, em geral, poupados e se tornam mais finos pela
hipotrofia muscular. São características as estrias violáceas no abdome, na raiz da
coxa e no tronco, sobretudo as de largura ≥ 1 cm. O acúmulo de tecido adiposo é
marcante nas fossas supraclaviculares e nas regiões temporal, mentoniana (fácies
de “lua cheia”) e dorsal (giba). A deposição de gordura retro-orbitária pode levar à
exoftalmia em alguns pacientes.

ATENÇÃO!

Toda criança com obesidade/ganho ponderal e diminuição da velocidade de

crescimento deve ser investigada para SCG.

A SCG é um estado de catabolismo proteico, e os sinais e sintomas decorrentes

incluem pele fina, fraqueza muscular, hipotrofia muscular em membros e
fragilidade capilar. Ao contrário das outras características, que podem estar
presentes na obesidade comum, essas alterações são mais específicas da SCG.
A cicatrização é comprometida e ocorrem hematomas por traumas mínimos,
incluindo punções venosas, devido à fragilidade vascular. A fraqueza muscular é
mais perceptível nos maiores grupos musculares (fraqueza proximal), sendo
referida após realização de movimentos, como pentear os cabelos, subir escadas
e levantar-se após agachamento.

Androgenização

Na mulher, os sinais de excesso androgênico mais frequentes são o hirsutismo

(principalmente em face), acne, pele oleosa e alopecia frontal. Na formas
ACTH-dependentes, como na DC, não se observa virilização.

Intolerância à glicose

O diabetes melito (DM) é observado em 20 a 50% dos pacientes com SCG,

sobretudo naqueles com história familiar. Ocorre, principalmente, pela resistência
periférica à ação da insulina e pelo aumento da gliconeogênese, podendo ser
completamente revertido após a cura.

Hipertensão e risco cardiovascular

A doença cardiovascular é a maior causa de morbidade e mortalidade na SCG.

Cerca de 80% dos pacientes têm risco alto para doença cardiovascular,
decorrente de hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiper-homocisteinemia e
hiperglicemia, entre outros. A patogênese da hipertensão arterial é multifatorial:
aumento da sensibilidade periférica às catecolaminas, aumento da produção
hepática de angiotensinogênio e ativação dos receptores mineralocorticosteroides
renais pelo excesso de cortisol. Pode haver, também, aumento da secreção de
mineralocorticosteroides nos carcinomas suprarrenais que podem levar à
hipocalemia severa. O tratamento não difere da hipertensão em geral, mas a
adição da espironolactona melhora a hipocalemia e facilita o controle pressórico.
Mesmo curados, os pacientes persistem com um risco cardiovascular acima da
população geral.

Alterações psiquiátricas

Estão presentes em mais de 70% dos pacientes, incluindo ansiedade, depressão

e psicose. Prejuízo de memória e de cognição podem também ocorrer,
aparentemente associado à redução do volume cerebral, revertida lentamente
após a cura hormonal.

Irregularidades menstruais

Estão presentes em até 80% das mulheres, sendo a amenorreia e a

oligomenorreia as mais comuns. São relacionadas ao grau de supressão do
hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) pelo excesso de
glicocorticosteroide na DCG, mas também pode haver participação do
hiperandrogenismo.

Outras características frequentes são osteopenia ou osteoporose (incomuns na

obesidade exógena), infecções fúngicas (tinea versicolor e ungueal), calculose
renal, e hiperpigmentação de áreas expostas ao sol, regiões de dobras e cicatrizes
nas formas ACTH-dependentes.

DIAGNÓSTICO

A investigação do hipercortisolismo deve seguir uma sequência lógica, em geral

por etapas, levando-se em conta que é um distúrbio raro cujos exames
diagnósticos não têm acurácia suficiente para definir ou afastar essa hipótese
diagnóstica quando o quadro clínico não é muito característico e a probabilidade
diagnóstica torna-se relativamente baixa. Exames desnecessários frequentemente
resultam em interpretações equivocadas e erros diagnósticos. Além disso, a
investigação laboratorial não deve ser realizada durante o uso de anticoncepção
hormonal, que deverá ser suspensa pelo menos por 30 dias, para evitar resultados
falso-positivos.

A investigação da SCG se inicia pela confirmação do hipercortisolismo endógeno,

é seguida pela classificação em dependente ou independente de ACTH, conforme
os níveis séricos do ACTH matinal, e só então pelo diagnóstico anatômico por
meio da imagem.

Etapa 1: confirmação do hipercortisolismo

Dosagem de cortisol livre urinário (urina de 24 horas)

Exame com alta sensibilidade em condições adequadas de coleta e na presença

de função renal normal. Pode estar subestimado em pacientes com insuficiência
renal (clearence creatinina < 60 mL/min). Recomenda-se a realização de mais de
um exame, em 2 ou 3 dias distintos, pois a hipercortisolúria pode ser intermitente.
A perda urinária durante a coleta pode resultar em falso-negativo, portanto o
volume urinário deve ser checado (o resultado é expresso como cortisolúria de 24
horas). Pode também haver falso-positivos se houver poliúria >5 L/dia.

Cortisol sérico após dexametasona oral

Os testes com doses baixas de dexametasona (1 mg ou 2 mg) são

frequentemente utilizados como teste de screening em pacientes com quadro
clínico sugestivo, precedendo os outros testes. Em normais, mas não em
portadores de SCG, a administração de 1 mg de dexametasona às 23 horas
provoca supressão dos níveis séricos de cortisol para < 1,8 µg/dL na manhã
seguinte. Falso-positivos podem ocorrer em pacientes com depressão endógena,
em mulheres em uso de anticoncepcional hormonal, em situações de
má-absorção da dexametasona ou pela interação com medicações que diminuem
sua meia-vida, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e rifampicina. Uma
minoria de pacientes com DCG pode apresentar supressão do cortisol após dose
baixa de dexametasona (falso-negativo), o que muito raramente ocorre na SCG
por ACTH ectópico e nunca na SCG ACTH-independente.

Cortisol sérico e salivar

A dosagem do cortisol sérico matinal tem pouca utilidade no diagnóstico da SCG,

podendo estar normal ou elevada na presença da doença, bem como elevada em
indivíduos normais sob estresse e em mulheres usando anticoncepção hormonal.
No entanto, como o ritmo circadiano do cortisol é perdido na SCG, a dosagem do
cortisol sérico ao deitar, normalmente no nível mais baixo do ciclo circadiano,
apresenta excelente especificidade e sensibilidade para exclusão de SCG, mas é
pouco prática. Nesse sentido, a dosagem de cortisol salivar noturno, que reflete a
fração livre do hormônio circulante no nadir do ritmo circadiano, tem especificidade
e sensibilidade próximas a 100%. Substitui com vantagem a coleta venosa às
23:00 horas, podendo a amostra de saliva ser colhida em casa, sem o estresse da
internação ou da venopuntura. Falso-positivos podem ocorrer se houver
sangramento gengival, mesmo que imperceptível.

Etapa 2: classificação do hipercortisolismo em ACTH-dependente ou

ACTH-independente

A dosagem do ACTH sérico por ensaio imunométrico, em mais de uma ocasião, é

fundamental para a definição do diagnóstico. A coleta deve ser realizada em tubo
com EDTA previamente gelado, e a amostra centrifugada e congelada no mesmo
dia. Valores de ACTH < 5 pg/mL ou indetectáveis indicam hipercortisolismo
ACTH-independente (suprarrenal ou exógeno); já > 15 pg/mL indicam causas
ACTH-dependentes (hipofisário ou ectópico). Valores entre 5 e 15 podem ser
encontrados em ambas situações. Valores muito elevados (> 200 pg/mL) são mais
sugestivos de secreção ectópica de ACTH.

Etapa 3: diagnóstico anatômico

RM da sela turca

Os adenomas hipofisários produtores de ACTH, geralmente microadenomas (< 10

mm), são visualizados pela RM em apenas cerca de 50% dos casos de DCG. Nos
demais, a hipófise é descrita como normal. Na SCG por ACTH ectópico, a RM da
hipófise é geralmente normal. Cabe lembrar, contudo, que pequenas lesões (em
geral < 5 mm) podem ser encontradas em cerca de 10% da população normal
(incidentalomas de hipófise), o que pode levar ao erro diagnóstico, sobretudo em
casos sem diagnóstico bioquímico bem confirmado.

TC ou RM das glândulas suprarrenais

Na SCG já definida como ACTH-dependente (DCG ou ACTH ectópico), a imagem

das suprarrenais é desnecessária, podendo estar normal, com aumento bilateral
simétrico ou mesmo assimétrico. Incidentalomas suprarrenais não são raros e
podem confundir a investigação.

ATENÇÃO!

As etapas do diagnóstico da DCG consistem, em suspeita clínica de SCG

endógeno (uso de glicocorticosteroide descartado), em:

1 | Confirmação do hipercortisolismo (cortisol livre urinário e/ou cortisol após

dexametasona e/ou cortisol salivar noturno elevados).

2 | Demonstração de ACTH-dependência (ACTH normal ou alto).

3 | Demonstrar adenoma na RM de sela turca (positivo só em dos 50% dos

casos).

4 | Adenoma não identificado na RM: cateterismo de seios petrosos.

Outros procedimentos

Em pacientes com SCG ACTH-dependente e RM de sela turca normal ou com

alterações duvidosas, é importante afastar a possibilidade de ACTH ectópico. O
cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos, com determinação dos níveis
centrais e periféricos de ACTH, antes e após estimulação com CRH ou DDAVP, é
o melhor exame para esse fim, apresentando alta sensibilidade e alta
especificidade (94%) na diferenciação entre origem hipofisária e ectópica do
ACTH. Contudo, requer habilidade e experiência do neurorradiologista e só deve
ser feito em centros especializados. Na DCG, a relação ACTH central : periférico é
geralmente > 2 antes e geralmente > 3 após estímulo (maior discriminação
diagnóstica é da relação pós-estímulo).

Na suspeita de ACTH ectópico, deve-se obter imagens de tórax (RM, TC helicoidal

ou ambos) e abdome para a pesquisa dos tumores mais frequentemente
produtores de ACTH: carcinoides pulmonares e pancreáticos, só depois imagens
de corpo inteiro.

TRATAMENTO DA DCG

Cirurgia hipofisária

O tratamento preferencial é a remoção cirúrgica do adenoma hipofisário pela via

transesfenoidal, mesmo quando a RM de sela for normal. Para um cirurgião
experiente, a taxa de remissão para os microadenomas é > 50%, mas ultrapassa
80 a 90% nas melhores casuísticas. Para macroadenomas, menos frequentes, a
taxa de remissão é menor. A frequência de hipopituitarismo, acometendo pelo
menos uma função hipofisária, pode chegar a 50% após a cirurgia, mas é
aceitável diante do risco da doença não resolvida. A taxa acumulada de recidiva
da DCG após cirurgia e remissão comprovada varia entre 10 e 25%, de forma que
o paciente deverá ser acompanhado por tempo indefinido.

Radioterapia

A radioterapia tem sido usada na DCG, geralmente após uma ou duas cirurgias
hipofisárias sem sucesso. Tanto a radioterapia convencional fracionada como a
“radiocirurgia” estereotáxica atuam lentamente sobre os adenomas corticotróficos,
controlando o hipercortisolismo em cerca de 50% dos casos nos dois primeiros
anos, mas a resposta é ainda crescente nos anos subsequentes. Enquanto se
aguardam os efeitos da radioterapia, os pacientes devem ser mantidos com
alguma forma de tratamento medicamentoso. O hipopituitarismo é frequente após
radioterapia e pode atingir 50% dos pacientes ao longo do tempo.

Medicamentos

O tratamento medicamentoso não é curativo, mas bastante utilizado para o

controle do hipercortisolismo em pacientes não curados pela cirurgia, com
contraindicação cirúrgica, no aguardo dos efeitos da radioterapia, ou mesmo no
preparo pré-operatório de pacientes com comorbidades de difícil controle.

Inibidores da esteroidogênese suprarrenal

O medicamento mais utilizado é o cetoconazol, um antifúngico que inibe várias

enzimas da esteroidogênese. A eficácia do cetoconazol em normalizar a produção
de cortisol (cortisolúria de 24 horas), na DCG, é de 50 a 60%, sendo também
efetivo nas outras formas da SCG. As doses efetivas variam de 200 a 1.200
mg/dia, em 2 ou 3 tomadas, fora do período alimentar. Como sua absorção
depende da acidez gástrica, o uso de inibidores dos receptores H2 ou da bomba
de prótons deve ser evitado. A medicação é geralmente bem tolerada, mas pode
causar ginecomastia, sintomas gástricos e, mais raramente, lesão hepática grave.
As enzimas hepáticas devem ser monitoradas e, havendo elevação significativa de
transaminases, o tratamento deve ser suspenso. Deve ser administrada com
cuidado em pacientes que utilizam outras drogas metabolizadas pelas enzimas do
citocromo P450. O uso concomitante das estatinas deve ser evitado devido ao
grande risco de rabdomiólise. Outros medicamentos com ação inibitória sobre a
esteroidogênese suprarrenal são a metirapona, etomidato, e aminoglutetimida.

Inibidores da secreção de ACTH

Os medicamentos disponíveis que podem reduzir a secreção do ACTH na DCG

são geralmente menos efetivos no controle do hipercortisolismo do que os
inibidores da esteroidogênese. A cabergolina é eficaz em normalizar a produção
de cortisol em cerca de 30 a 40% dos pacientes. Um novo agonista dos receptores
de somatostatina (pasireotide), ainda não disponível comercialmente no país,
controla o hipercortisolismo em cerca de 25% dos casos. A combinação de
cetoconazol com cabergolina e/ou pasireotide pode controlar o hipercortisolismo
em uma proporção de casos consideravelmente maior do que cada uma delas
isoladamente.

Antagonista do receptor glicocorticosteroide

O mifepristone (RU486) é um antagonista do receptor glicocorticosteroide

recentemente aprovado para o tratamento do hipercortisolismo endógeno nos
Estados Unidos, mas não está disponível no país. Os parâmetros de resposta ao
tratamento com esse agente são unicamente clínicos e a titulação da dose deve
ser cuidadosa para evitar insuficiência suprarrenal.

Suprarrenalectomia bilateral

Embora a eficácia da suprarrenalectomia bilateral em controlar a DCG seja de

praticamente 100%, ela não é rotineiramente utilizada porque provoca
insuficiência suprarrenal e torna o paciente dependente de reposição de
glicocorticosteroide e mineralocorticosteroide por toda a vida, uma condição com
elevada morbidade e mortalidade. Além disso, após a suprarrenalectomia bilateral
na DCG, uma proporção significativa de pacientes apresenta crescimento do
adenoma hipofisário, podendo desenvolver sinais e sintomas compressivos, um
grande aumento da secreção tumoral de ACTH e apresentar hiperpigmentação de
pele. Essas complicações são decorrentes da desinibição do feedback negativo do
cortisol sobre as células tumorais (síndrome de Nelson). Não obstante, a
suprarrenalectomia ainda tem um papel importante nos casos graves e/ou não
responsivos a outras modalidades terapêuticas.

REVISÃO

 A DCG é a causa mais comum de SCG endógena e corresponde a

cerca de 85% dos casos de hipercortisolismo ACTH-dependente.
 O quadro clínico é determinado predominantemente pelos efeitos do
excesso de cortisol e é muito semelhante a outras formas da SCG.

 O uso de glicocorticosteroides, por qualquer via, deve ser

exaustivamente interrogado e afastado antes de se iniciar a investigação
diagnóstica.

 A investigação diagnóstica deve seguir uma sequência lógica,

iniciando-se pela confirmação do hipercortisolismo em mais de um
exame: cortisol sérico sem supressão após dexametasona em dose
baixa, cortisol livre urinário de 24 horas elevado e cortisol salivar noturno
elevado.

 A RM de hipófise deve ser realizada somente após a caracterização

inequívoca do hipercortisolismo e de sua dependência ao ACTH.

 Na ausência de adenoma na RM, deve-se realizar o cateterismo dos

seios petrosos inferiores com dosagem de ACTH para se determinar sua
origem, hipofisária ou ectópica.

 O tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal com cirurgião

especializado e experiente.

 A radioterapia hipofisária ou a suprarrenalectomia bilateral são

geralmente utilizadas em casos de insucesso da cirurgia hipofisária.

 O tratamento medicamentoso com agentes inibidores da

esteroidogênese e/ou inibidores da secreção de ACTH, ou com
antagonistas do receptor glicocorticosteroide não é curativo, mas é
geralmente eficaz em controlar o hipercortisolismo.

 O tratamento medicamentoso pode ser usado no preparo operatório,

após cirurgia não curativa, após recidiva, e enquanto se aguardam os
efeitos da radioterapia hipofisária.
LEITURAS SUGERIDAS

Bertagna X, Guignat L. Approach to the Cushing's disease patient with

persistent/recurrent hypercortisolism after pituitary surgery. J Clin Endocrinol
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