SOI IV – APG 02
Doença de Addison
OBJETIVOS
1. Fisiopatologia da Doença de Addison;
2. Manifestações Clínicas da Doença de Addison.
INSUFICIÊNCIA DA ADRENAL
 A insuficiência adrenal ou adrenocortical (IA) é
definida como a incapacidade do córtex adrenal em
produzir quantidades suficientes de glicocorticoides
ou glicocorticoides e mineralocorticoides, hormônios
cruciais para a homeostase energética e hidreletrolítica.
 Pode causada por distúrbio intrínseco adrenocortical
(IA primária), doença hipofisária (IA secundária) ou
distúrbio hipotalâmico (IA terciária).
DOENÇA DE ADDISON
 Insuficiência adrenal primária, ocorre quando > 90%
do tecido suprarrenal está destruído.  
 Condição rara, com estimadas prevalências de 100 a
140 casos/milhão de habitantes e incidência de 4 novos
casos/milhão/ano.
 Predomina no sexo feminino, na proporção de 2,6:1,
sendoMenezes
habitualmente diagnosticada entre a 3 a e a
Melissa Tolentino, 4P
a
5  década de vida.
FISIOPATOLOGIA
 É marcada pela destruição de 90% do córtex da adrenal,
resultando na queda de glicocorticoides,
mineralocorticoides e andrógenos.
 Como não há produção dos hormônios,
consequentemente, não haverá feedback negativo,
resultando no aumento do ACTH e da renina na
tentativa de estimular a produção adrenal de cortisol e
aldosterona.
 O déficit de aldosterona ainda reflete sobre a retenção
de potássio e excreção de sódio, podendo ocasionar
hipercalemia grave e depleção de fluidos.
 A destruição gradual do córtex da glândula
suprarrenal, como a que ocorre nas doenças
autoimunes, na tuberculose e em outras doenças
infiltravas, resulta inicialmente em diminuição da
reserva de glicocorticoides suprarrenais.
 A secreção basal dos glicocorticoides apresenta-se
normal, porém não aumenta em resposta ao estresse e
à cirurgia; o traumatismo ou a infecção.
 Com a perda adicional do tecido cortical, até mesmo a
secreção basal de glicocorticoides e mineralocorticoides
torna-se deficiente, levando as manifestações clínicas
da insuficiência suprarrenal crônica.
 A queda dos níveis plasmáticos de cortisol diminui a
inibição da secreção hipofisária de ACTH por
retroalimentação, e ocorre elevação do nível plasmático
de ACTH.
 A rápida destruição do córtex da glândula suprarrenal,
resulta em súbita perda da secreção de
glicocorticoides e de mineralocorticoides, levando à
crise suprarrenal aguda.
DEFICIÊNCIA DE MINERALOCORTICOIDES
 Os mineralocorticoides estimulam a reabsorção de
sódio e a excreção de potássio, a deficiência resulta
em aumento da excreção de sódio e diminuição da
excreção de potássio.
 Como consequência haverá:
a) Hiponatremia: baixa concentração sérica de sódio.
b) Hiperpotassemia: níveis altos de potássio.
Perda de sal e água na urina causa desidratação grave,
hipertonicidade plasmática, acidose, diminuição do
volume circulatório, hipotensão e, com o tempo,
colapso circulatório.
ETIOLOGIA
1
DOENÇA DE ADDISON AUTOIMUNE
 Acredita-se que a destruição autoimune das glândulas
suprarrenais esteja relacionada com a produção de
anticorpos antissuprarrenais.
 Autoanticorpos antissuprarrenais circulantes podem ser
detectados em mais de 80% dos pacientes com
insuficiência suprarrenal autoimune, seja isolada ou
associada à síndrome poliglandular autoimune tipo 1 ou
tipo 2.
 Os autoanticorpos antissuprarrenais são de pelo menos
dois tipos:
1. anticorpos anticórtex da glândula suprarrenal
(ACSRs)
2. anticorpos dirigidos contra a enzima esteroide 21-
hidroxilase (citocromo P450c21): altamente
específicos da doença de Addison.
 Nos adultos com outros distúrbios autoimunes órgão-
específicos (p. ex., insuficiência ovariana prematura),
foi constatado que a detecção de anticorpos dirigidos
contra o córtex da glândula suprarrenal ou a 21-
hidroxilase está associada a uma progressão para a
doença de Addison manifesta em 21 % dos casos e
para o hipoadrenalismo subclínico em 29%.
 Entre as crianças, o risco é ainda mais alto: em crianças
com outras doenças autoimunes órgão-específicas (p.
ex., hipoparatireoidismo), a detecção de autoanticorpos
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antissuprarrenais foi associada a um risco de 90% de
desenvolver doença de Addison manifesta e a um
risco de 10% de hipoadrenalismo subclínico.
 Em pacientes com insuficiência suprarrenal subclínica e
autoanticorpos ACSR e contra a 21-hidroxilase
positivos, o tratamento com corticosteroides pode
levar ao desaparecimento dos autoanticorpos e à
recuperação da função corticossuprarrenal normal.
 Com frequência, são também detectados
autoanticorpos dirigidos contra outros antígenos
teciduais em pacientes com doença de Addison
autoimune.
 Foram encontrados anticorpos contra a tireoide em
45% dos casos, anticorpos contra células parietais
gástricas em 30%, anticorpos antifator intrínseco em
9%, anticorpos contra as paratireoides em 26%,
anticorpos antigonadais em 17% e anticorpos contra
células das ilhotas pancreáticas em 8%.
 É comum que a doença de Addison autoimune esteja
frequentemente associada a outros distúrbios
endócrinos autoimunes.
SÍNDROME POLIENDÓCRINA AUTOIMUNE TIPO 1
(SPA-1)
 Distúrbio autossômico recessivo raro, causado por
uma mutação do regulador autoimune (AIRE), tendo
início na infância.
 Melissa Menezes exige
O diagnóstico Tolentino, 4P
pelo menos a identificação de duas
das seguintes condições:
1. insuficiência suprarrenal
2. hipoparatireoidismo
3. candidíase mucocutânea.
 Algumas vezes, outros distúrbios endócrinos estão
associados, incluindo insuficiência gonadal e diabetes
melito tipo 1.
 Observa-se também uma incidência aumentada de
outros distúrbios imunológicos não endócrinos:
alopecia, vitiligo, anemia perniciosa, hepatite crônica e
má absorção GI.
 A patogênese autoimune dessa condição envolve a
produção de anticorpos dirigidos contra a enzima de
clivagem da cadeia lateral do colesterol P450
(P450scc).
 Essa enzima converte o colesterol em pregnenolona,
uma etapa inicial na síntese do cortisol.
 O P450scc é encontrado tanto nas glândulas
suprarrenais quanto nas gónadas, mas não em outros
tecidos envolvidos na SPA-1.
SÍNDROME POLIENDÓCRINA AUTOIMUNE TIPO 2
(SPA-2)
 Consiste em insuficiência suprarrenal, tireoidite de
Hashimoto e diabetes melito tipo 1.
 Essa síndrome está associada aos haplótipos HLA-B8
(DW3) e -DR3.
 Sua patogênese envolve a formação de anticorpos
dirigidos contra a enzima 21-0H.
 Em um subgrupo de pacientes, verifica-se a presença de
outras complicações autoimunes, como vitiligo, anemia
perniciosa, doença celíaca e miastenia grave.
CARACTERÍSTICAS DA GLÂNDULA SUPRARRENAL
NA DOENÇA DE ADDISON AUTOIMUNE
 Em nível patológico, as glândulas suprarrenais são
pequenas e atróficas, e ocorre espessamento da
cápsula.
 O córtex da glândula suprarrenal apresenta uma
intensa infiltração linfocítica.
 As células corticais estão ausentes ou em degeneração e
estão circundadas por estroma fibroso e linfócitos.
 A medula da glândula suprarrenal é preservada.
TUBERCULOSE SUPRARRENAL
 A tuberculose provoca insuficiência suprarrenal em
consequência da destruição total ou quase total de
ambas as glândulas.
 Em geral, essa destruição ocorre de modo gradativo e
produz um quadro de insuficiência renal crônica.
 Geralmente, a tuberculose suprarrenal resulta da
disseminação hematogênica da infecção tuberculosa
sistêmica (pulmões, trato GI ou rins) para o córtex da 2
glândula suprarrenal.
 Em nível patológico as glândulas suprarrenais estão:
1. aumentadas na fase aguda e, posteriormente, são
substituídas por necrose caseosa;
2. ocorre destruição do tecido tanto cortical quanto
medular.
 A calcificação das glândulas suprarrenais pode ser
detectada em radiografias em cerca de 50% dos casos.
HEMORRAGIA SUPRARRENAL BILATERAL
 A hemorragia suprarrenal bilateral leva à rápida
destruição das glândulas suprarrenais e desencadeia
insuficiência suprarrenal aguda.
 Nas crianças, a hemorragia está geralmente relacionada
com septicemia meningocócica fulminante (síndrome
de Waterhouse-Friderichsen) ou com septicemia por
Pseudomonas.
 Nos adultos, a hemorragia está relacionada com o
tratamento anticoagulante de outros distúrbios em
um terço dos casos. Outras causas observadas em
adultos incluem sepse, distúrbios da coagulação (p. ex.,
síndrome do anticorpo antifosfolipídeo), trombose da
veia suprarrenal, metástases nas glândulas suprarrenais,
choque traumático, queimaduras graves, cirurgia
abdominal e complicações obstétricas.
 Ao exame patológico, as glândulas suprarrenais
frequentemente exibem aumento maciço.
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 A parte mais interna do córtex e a medula estão
quase totalmente substituídas por hematomas.
 Há necrose isquêmica da parte mais externa do
córtex, e apenas uma faixa delgada de células
corticais subcapsulares sobrevive.
 Com frequência, ocorre trombose das veias
suprarrenais.
 A patogênese dessa insuficiência suprarrenal aguda
esteja relacionada com um aumento dos níveis de
ACTH induzido por estresse, que aumenta
acentuadamente o fluxo sanguíneo das suprarrenais
a ponto de suplantar a capacidade de drenagem
venosa das glândulas.
 Em seguida, a trombose pode levar à hemorragia. Nos
pacientes que sobrevivem, os hematomas podem sofrer
posterior calcificação.
METÁSTASES SUPRARRENAIS
 Com frequência, ocorrem metástases nas glândulas
suprarrenais, que se originam de carcinomas de
pulmão, mama e estômago, melanoma, linfoma e
muitas outras neoplasias malignas.
 Todavia, a doença metastática raramente provoca
insuficiência suprarrenal, visto que mais de 90% de
ambas as glândulas precisam ser destruídos para
que haja insuficiência suprarrenal manifesta.
 Ao exame patológico, observa-se frequentemente um
Melissa Menezes Tolentino, 4P
aumento maciço das glândulas suprarrenais.
INSUFICIÊNCIA SUPRARRENAL
RELACIONADA COM A AIDS
 A insuficiência suprarrenal na aids em geral surge nos
estágios avançados da infecção pelo HIV.
 As glândulas suprarrenais são comumente afetadas por
infecções oportunistas (particularmente por
citomegalovírus, Mycobacterium avium- -intracellulare,
M. tuberculosis, Cryptococcus neof ormans,
Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii) ou por
neoplasias, como o sarcoma de Kaposi.
 Embora o comprometimento patológico das glândulas
suprarrenais seja frequente, a insuficiência
suprarrenal clínica é incomum.
 Como não ocorre insuficiência suprarrenal até que
mais de 90% das glândulas estejam destruídas, a
insuficiência suprarrenal clínica ocorre em menos de
5% dos pacientes com aids.
 Visto que há melhora produzida pela terapia
antirretroviral e a progressão para a aids ocorre em um
menor número de pacientes, a insuficiência
suprarrenal é observada com menos frequência em
pacientes HIV-positivos.
 Todavia, os medicamentos usados em pacientes com
aids podem alterar a secreção e o metabolismo dos
esteroides.
 O cetoconazol interfere na síntese de esteroides pelas
glândulas suprarrenais e gónadas.
 A rifampicina, a fenitoína e os opioides aumentam o
metabolismo dos esteroides.
DISTÚRBIOS GENÉTICOS DA INSUFICIÊNCIA
SUPRARRENAL
 Esses distúrbios podem ser subclassificados em quatro
categorias:
1. hiperplasia suprarrenal
2. hipoplasia suprarrenal congênita com citomegalia
3. hipoplasia suprarrenal congênita sem
citomegalia: compreende principalmente as
síndromes de insensibilidade ao ACTH, um grupo
de doenças raras, nas quais a resistência ao ACTH
é a única característica ou está associada a outros
sintomas.
4. degeneração e doenças metabólicas que afetam a
função das glândulas suprarrenais.
 A mutação do gene DAXl provoca hipoplasia
suprarrenal congênita ligada ao X, com insuficiência
suprarrenal de início tardio e hipogonadismo
hipogonadotrófico.
 Neste distúrbio, o córtex da glândula suprarrenal é
constituído por grandes células suprarrenais de
formato peculiar, com grandes núcleos, levando à
designação de citomegalia.
3
 Na deficiência de glicocorticoides familiar (DGF), a
ausência de resposta corticossuprarrenal ao ACTH
causa diminuição da secreção suprarrenal de
glicocorticoides e androgênios e aumento da secreção
hipofisária de ACTH.
 A capacidade de resposta à angiotensina II apresenta-se
normal.
 Os lactentes e as crianças pequenas acometidos são
levados ao médico devido à presença de sintomas de
deficiência de cortisol, particularmente
hiperpigmentação cutânea, retardo do crescimento,
hipoglicemia recorrente e infecções recorrentes.
 As crianças maiores podem manifestar posteriormente
estatura alta relacionada com a idade óssea avançada.
 O diagnóstico é sugerido quando a secreção de cortisol
não responde à estimulação com ACTH endógeno ou
exógeno.
 Ao exame histológico, observa-se a preservação da
zona glomerulosa, porém com degeneração da zona
fasciculada e da zona reticular.
 Até o momento, são conhecidos três genes que causam
o distúrbio clássico de DGF.
1. Na DGF-1, a resistência ao ACTH é causada por
uma de várias mutações de sentido incorreto
dentro da região de codificação do receptor de
ACTH (MC2R).
2. Na DGF-2, foi demonstrado que a proteina
acessória do receptor de ACTH (MRAP), que
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assegura a localização do receptor de ACTH na
membrana plasmática, sofre mutação e é
disfuncional.
3. A DGF-4 é causada por mutações na
nicotinamida nucleotídeo trans-hidrogenase.
 Ocorre também insuficiência suprarrenal na síndrome
de alacrimia, acalasia e insuficiência suprarrenal e
na adrenoleucodistrofia. Em ambos os casos, a
insuficiência suprarrenal resulta da destruição
progressiva da glândula, com consequente
deficiência de androgênios, glicocorticoides e
mineralocorticoides (geralmente nesta sequência).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
 As manifestações clínicas da deficiência de
glicocorticoides consistem em sintomas inespecíficos:
fraqueza, letargia, fatigabilidade fácil, anorexia, náusea,
dor articular e dor abdominal.
 Em certas ocasiões, ocorre hipoglicemia.
 Ocorre também hiperpigmentação da pele e das
mucosas.
 O comprometimento da gliconeogênese predispõe à
hipoglicemia.
 Pode ocorrer hipoglicemia grave espontaneamente em
crianças.
 Nos adultos, o nível de glicemia permanece normal,
contanto que haja um aporte adequado de calorias;
Melissa Menezes
todavia, Tolentino,
o jejum 4P hipoglicemia grave (e
provoca
potencialmente fatal).
 Na crise suprarrenal aguda, a hipoglicemia também
pode ser provocada por febre, infecção ou náusea e
vômitos.
 O nível plasmático persistentemente baixo ou
ausente de cortisol resulta em acentuada
hipersecreção de ACTH pela hipófise.
 Os pacientes com crise suprarrenal aguda apresentam
sintomas de febre, fraqueza, apatia e confusão.
 A dor abdominal pode simular a dor de um processo
abdominal agudo.
 Com frequência, ocorrem hiponatremia,
hiperpotassemia, linfocitose, eosinofilia
hipoglicemia.
 As radiografias de abdome revelam calcificação das
glândulas suprarrenais em cerca de 50% dos pacientes
com doença de Addison causada por tuberculose
suprarrenal e em uma porcentagem menor de
pacientes com hemorragia suprarrenal bilateral.
 A TC detecta calcificação das glândulas suprarrenais
com frequência ainda maior nesses casos e também
pode demonstrar um crescimento bilateral das
glândulas suprarrenais nos casos de hemorragia
suprarrenal; tuberculose, infecções fúngicas ou por
citomegalovírus; metástases; e outras doenças
inftltrativas.
 As anormalidades eletrocardiográficas incluem baixa
voltagem, eixo QRS vertical e alterações inespecíficas
da onda ST relacionadas com as anormalidades dos
eletrólitos (p. ex., ondas T apiculadas da hipercalemia).
HIPERPIGMENTAÇÃO
 Como o ACTH possui atividade de MSH intrínseca,
pode-ser observar o aparecimento de uma variedade
de alterações da pigmentação.
 Essas alterações incluem:
a) hiperpigmentação generalizada (escurecimento
difuso da pele)
b) aumento da pigmentação das dobras cutâneas,
leitos ungueais, mamilos, aréolas, pontos de
pressão (como as articulações dos dedos das mãos e
dos pés, cotovelos e joelhos) e cicatrizes formadas
após o início dos níveis excessivos de ACTH
c) bronzeamento excessivo e aparecimento de sardas
nas áreas expostas ao sol
d) hiperpigmentação da mucosa oral, gengivas e áreas
perivaginal e perianal.
DEFICIÊNCIA DE ALDOSTERONA
 Na insuficiência suprarrenal primária, a deficiência de
aldosterona resulta em:
1. perda renal de Na+
2. retenção de K+, causando hipovolemia e 4
hiperpotassemia.
 Por sua vez, a hipovolemia leva à azotemia pré-renal
e hipotensão.
EXCRÇÃO DE ÁGUA
 Os pacientes também podem ser incapazes de excretar
uma sobrecarga hídrica.
 Pode haver desenvolvimento de hiponatremia,
refletindo maior retenção de água do que de Na+.
 A excreção deficiente de água provavelmente está
relacionada com a secreção aumentada de
vasopressina pela neuro-hipófise, desinibida pelos
e baixos níveis de cortisol e aumentada pela percepção
de náusea; isso pode ser reduzido pela administração
de glicocorticoides.
 Além disso, a taxa de filtração glomerular (TFG)
apresenta-se baixa.
 O tratamento com mineralocorticoides aumenta a
TFG ao restaurar o volume plasmático, enquanto o
tratamento com glicocorticoides melhoras ainda mais a
TFG.
 A incapacidade de excretar uma sobrecarga hídrica
pode predispor à intoxicação hídrica. Um notável
exemplo disso é observado algumas vezes quando
pacientes com insuficiência suprarrenal não tratados
recebem uma infusão de glicose e,
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subsequentemente, apresentam febre alta ("febre por
glicose") e colapso, levando à morte.
 A patogênese dessa condição está relacionada com o
metabolismo da glicose, que deixa a água livre diluir
o líquido extracelular. Essa diluição resulta em um
gradiente osmótico entre o líquido intersticial e as
células do centro termorregulador do hipotálamo,
provocando edema e disfunção das células.
HIPONATREMIA
 Pode ocorrer em consequência da incapacidade de
excretar uma sobrecarga hídrica e da liberação
aumentada de vasopressina devida à náusea, porém
não é acompanhada de hiperpotassemia.
HIPOTENSÃO
 Ocorre hipotensão em cerca de 90% dos pacientes.
 Isso, com frequência, provoca sintomas ortostáticos e,
em certas ocasiões, síncope ou hipotensão em
decúbito.
HIPERPOTASSEMIA
 Os mineralocorticoides estimulam a reabsorção de
sódio e a excreção de potássio, a deficiência resulta
em aumento da excreção de sódio e diminuição da
excreção
Melissa de Tolentino,
Menezes potássio, 4Pconsequentemente, haverá
aumento da concentração de potássio no sangue.
 Pode causar arritmias cardíacas, que algumas vezes
são letais.
DEFICIÊNCIA DOS GLICOCORTICOIDES
 Pode ocorrer choque refratário em indivíduos com
deficiência de glicocorticoides que são submetidos a
estresse.
 As evidências sugerem que os sintomas da deficiência
aguda de glicocorticoides são mediados pelos níveis
plasmáticos significativamente elevados de citocinas,
particularmente IL-6 e, em menor grau, IL-1 e TNF.
MUSCULATURA LISA VASCULAR
 Torna-se menos sensível às catecolaminas circulantes, e
os capilares sofrem dilatação e tornam-se permeáveis.
 Esses efeitos dificultam a compensação vascular para a
hipovolemia e promovem o colapso vascular.
PERDA DE PESO
 A deficiência de cortisol resulta comumente em perda
do apetite, perda de peso e distúrbios GI.
 A perda de peso é comum e, nos casos crônicos, pode
ser profunda (15 kg ou mais).
 Na maioria dos pacientes, ocorrem náusea e vômitos; a
diarreia é menos frequente.
 Muitas vezes, esses sintomas GI intensificam-se durante
a crise suprarrenal aguda.
 A anorexia, a náusea e os vômitos podem levar à
depleção de volume e à desidratação.
HORMONAIS
 Nas mulheres com insuficiência suprarrenal, pode
ocorrer queda dos pelos púbicos e axilares em
consequência da secreção diminuída de androgênios
suprarrenais.
 É comum a ocorrência de amenorreia; na maioria dos
casos, está relacionada com a perda de peso e a doença
crônica, porém algumas vezes resulta de insuficiência
ovariana.
NEURAL
 As consequências da insuficiência suprarrenal sobre o
SNC consistem em alterações da personalidade
(irritabilidade, apreensão, incapacidade de concentração
e labilidade emocional), aumento da sensibilidade aos
estímulos olfatórios e gustativos, bem como
aparecimento de ondas eletrencefalográficas mais
lentas do que o ritmo alfa normal.
CRISE SUPRARRENAL AGUDA
 Pode ocorrer crise suprarrenal aguda em pacientes com 5
deficiência de ACTH não diagnosticada, bem como em
pacientes tratados com corticosteroides, que não
recebem doses aumentadas de esteroides durante
períodos de estresse.
 Os fatores desencadeantes incluem infecção,
traumatismo, cirurgia e desidratação.
 As infecções gastrintestinais são particularmente
problemáticas, devido à incapacidade associada de
ingerir ou absorver hidrocortisona oral de reposição,
podendo levar a uma crise suprarrenal, apesar de outros
tratamentos.
ACHADOS LABORATORIAIS
 Os achados laboratoriais na insuficiência
corticossuprarrenal primária consistem em
hiponatremia, hiperpotassemia, hipoglicemia ocasional
e azotemia leve.
 A hiponatremia e a hiperpotassemia constituem
manifestações da deficiência de mineralocorticoides.
 A azotemia, com elevações da ureia sanguínea e da
creatinina sérica, resulta da depleção de volume e da
desidratação.
 Com frequência, verifica-se a presença de acidose leve.
 Raramente, ocorre hipercalcemia de grau leve a
moderado.
MANIFESTAÇÕES HEMATOLÓGICAS
 SOI IV – APG 02
 Aanemia normocítica normocrômica, neutropenia,
linfocitose, monocitose e eosinofilia.
 Ocorre hiperprolactinemia quando os níveis séticos de
cortisol estão baixos.

Melissa Menezes Tolentino, 4P 6