-se a um nível de atividade enzimática abaixo do qual a doença ocorre; pe-
432e DDoenças de depósito
lilisossômico
RRobert J. Hopkin, Gregory A. Grabowski
Os lisossomos
O liso
soss
sossomos são organelas ssubcelulares heterogêneas que contêm hidro-
lasess específicas, as quais permitem
pe o processamento ou a degradação
seleti
t vos de proteínas,
seletivos proteínas ácidos nucleicos, carboidratos e lipídeos. Existem
mais de 40 doenças de depósito lisossômico (DDLs) diferentes, classifica-
das com base na natureza do material depositado (Quadro 432e.1). Vá-
rios dos distúrbios mais prevalentes estão revisados aqui: doença de Tay-
-Sachs, doença de Fabry, doença de Gaucher, doença de Niemann-Pick,
deficiências da lipase ácida lisossômica, mucopolissacaridoses e doença
de Pompe. As DDLs devem ser consideradas no diagnóstico diferencial
dos pacientes com degeneração neurológica, renal ou muscular e/ou hepa-
tomegalia, esplenomegalia, miocardiopatia ou displasias e deformidades
esqueléticas inexplicadas. Os achados físicos são doença-específicos, e
ensaios enzimáticos ou testes genéticos podem ser usados para estabele-
cer um diagnóstico definitivo. Embora a nosologia das DDLs separe as
variantes em fenótipos distintos, trata-se de uma abordagem heurística, e,
na clínica, cada doença exibe, em certo grau, um espectro mais ou menos
contínuo de manifestações, desde variantes graves até atenuadas.
PATOGÊNESE
A biogênese dos lisossomos envolve a síntese contínua das hidrolases li-
sossômicas, proteínas essenciais da membrana, e novas membranas. Os
lisossomos originam-se da fusão de vesículas da rede trans-Golgi com
endossomos tardios. A maturação dessas vesículas é acompanhada de
acidificação progressiva dentro das organelas, e esse gradiente facilita a
dissociação de receptores e ligantes dependente do pH, bem como a ativa-
ção das hidrolases lisossômicas. Os lisossomos são componentes do siste-
ma lisossomo/autofagia/mitofagia, o qual pode estar alterado nas DDLs.
As anormalidades em qualquer etapa de biossíntese podem com-
prometer a ativação enzimática e produzir o distúrbio de depósito lisos-
sômico. Após a clipagem da sequência líder, ocorre o remodelamento de
oligossacarídeos complexos (incluindo o ligante direcionado ao lisosso-
mo manose-6-fosfato, bem como cadeias de oligossacarídeos ricas em
manose de muitas hidrolases lisossômicas solúveis) durante o trânsito
pelo complexo de Golgi. As proteínas de membrana lisossômicas inte-
grais ou associadas são distribuídas para a membrana ou para o interior
do lisossomo por vários sinais peptídicos diferentes. A fosforilação, a sul-
fatação, o processamento proteolítico adicional e a organização macro-
molecular de heterômeros ocorrem ao mesmo tempo. Essas modificações
pós-tradução são fundamentais para a função enzimática, e os defeitos
podem resultar em múltiplas deficiências de enzimas/proteínas.
A via comum final das DDLs é o acúmulo de macromoléculas espe-
cíficas no interior dos tecidos e das células que normalmente têm fluxo
elevado desses substratos. A maioria das deficiências das enzimas lisos-
sômicas resulta de mutações pontuais ou de rearranjos genéticos em um
locus que codifica uma única hidrolase lisossômica. Entretanto, algumas
mutações causam deficiências de várias hidrolases lisossômicas diferentes
por alteração das enzimas/proteínas envolvidas em funções-alvo, modi-
ficações de locais ativos ou associação macromolecular ou tráfego. Todas
as DDLs são herdadas como distúrbios autossômicos recessivos, exceto as
doenças de Hunter (mucopolissacaridose tipo II), de Danon e de Fabry,
que são ligadas ao X. O acúmulo de substrato leva à distorção lisossômica,
a qual tem consequências patológicas significativas. Além disso, quanti-
dades anormais de metabólitos também podem ter efeitos farmacológicos
importantes sobre a fisiopatologia e a propagação da doença.
Para muitas DDLs, os substratos acumulados são sintetizados de
modo endógeno no interior de locais teciduais específicos da patologia.
Outras doenças apresentam mais suprimentos de substratos exógenos. Por
exemplo, os substratos são entregues por captação mediada pelo receptor
de lipoproteínas de baixa densidade na doença de Fabry e nas doenças do
depósito de éster de colesteril (CESDs, de cholesteryl ester storage diseases),
ou por fagocitose na doença de Gaucher tipo 1. A hipótese do limiar refere-
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432e-1
quenas alterações na atividade enzimática próxima do limiar podem levar
à doença ou evitá-la. Um elemento fundamental desse modelo é que a ati-
vidade enzimática pode ser estimulada por alterações no fluxo de substra-
tos com base na constituição genética, na renovação celular, na reciclagem
ou nas demandas metabólicas. Por conseguinte, determinado nível resi-
dual de enzima pode ser adequado para o substrato em alguns tecidos ou
células, mas não em outros. Além disso, existem diversas variantes de cada
DDL em nível clínico. Por conseguinte, esses distúrbios representam um
contínuo de manifestações não facilmente dissociadas em entidades distin-
tas. As bases dessas variações ainda não foram detalhadamente elucidadas.
DISTÚRBIOS SELECIONADOS
DOENÇA DE TAYSACHS
Cerca de 1 em 30 judeus ashkenazi é portador da doença de Tay-Sachs,
que é causada pela deficiência total de hexosaminidase A (Hex A) que
resulta de cadeias α defeituosas. A forma infantil é uma doença neurode-
generativa fatal com macrocefalia, perda da habilidade motora, aumento
da reação de sobressalto e mancha vermelho-cereja na mácula retiniana.
A forma de início na juventude apresenta ataxia e demência, com morte
em torno dos 10 aos 15 anos de idade. O distúrbio de início na idade adul-
CAPÍTULO 432e
ta caracteriza-se por inabilidade na infância, fraqueza motora progressiva
na adolescência, sintomas espinocerebelares do neurônio motor inferior
e disartria na idade adulta. A inteligência declina lentamente, e a psicose
é comum. Recomenda-se a triagem para os portadores da doença de Tay-
-Sachs na população de judeus ashkenazi. A doença de Sandhoff, causada
por deficiência em Hex A e Hex B resultando de cadeias β defeituosas, é
fenotipicamente semelhante à doença de Tay-Sachs, mas também inclui
hepatoesplenomegalia e displasias ósseas.
Doenças de depósito lisossômico
DOENÇA DE FABRY
A doença de Fabry é um distúrbio ligado ao cromossomo X que resulta
de mutações no gene A da α-galactosidase. A prevalência estimada de
homens hemizigotos varia de 1 em 40.000 a 1 em 3.500 em populações
selecionadas. Clinicamente, a doença manifesta-se por angioceratomas
(lesões cutâneas telangiectásicas), hipoidrose, opacidades da córnea e
do cristalino, acroparestesia e doença progressiva de pequenos vasos dos
rins, do coração e do cérebro.
Os angioceratomas e as acroparestesias podem aparecer na infância.
Os angioceratomas são pontilhados, vermelho-escuros a preto-azulados,
planos ou levemente elevados e em geral simétricos; além disso, não em-
palidecem à pressão. Variam de tamanho, desde quase invisíveis até vários
milímetros de diâmetro, e tendem a aumentar de tamanho e número com
a idade. Em geral, são mais densos entre o umbigo e os joelhos – “a área
da roupa de banho” –, mas podem ocorrer em qualquer local, incluin-
do as superfícies mucosas. Os angioceratomas também podem ocorrer
em várias outras DDLs muito raras. As lesões da córnea e do cristalino,
detectáveis no exame com lâmpada de fenda, podem ajudar no estabele-
cimento do diagnóstico de doença de Fabry. A dor em queimação, episó-
dica e debilitante das mãos, dos pés e das partes proximais dos membros
(acroparestesia) pode durar vários minutos a dias e ser precipitada por
mudanças de temperatura, exercício, fadiga ou febre. A dor abdominal
pode assemelhar-se à da apendicite ou cólica renal. Ocorrem proteinúria,
isostenúria e disfunção renal progressiva da segunda à quarta década de
vida; cerca de 5% dos homens com insuficiência renal idiopática apre-
sentam mutações no gene A da α-galactosidase. Hipertensão, hipertrofia
ventricular esquerda, dor torácica anginosa e insuficiência cardíaca con-
gestiva podem ocorrer da terceira à quarta década de vida. Cerca de 1 a
3% dos pacientes com miocardiopatia hipertrófica idiopática apresentam
doença de Fabry. Da mesma forma, cerca de 3 a 5% dos homens com
acidente vascular encefálico (AVE) idiopático com 35 a 50 anos de idade
têm mutações no gene A da α-galactosidase. Ocorrem também linfedema
das pernas sem hipoproteinemia e diarreia episódica. A morte é causada
por insuficiência renal ou doença cardiovascular ou vascular cerebral em
pacientes homens não tratados. As variantes com atividade residual no
gene A da α-galactosidase podem exibir manifestações de início tardio,
limitadas ao sistema cardiovascular, que se assemelham à miocardiopatia
hipertrófica. As variantes com manifestações cardíacas, renais ou do sis-
 Endocrinologia e metabolismo PARTE 16
432e-2
QUADRO 432e.1 DOENÇAS DE DEPÓSITO LISOSSÔMICO SELECIONADAS
Características clínicas
Deficiência enzimática Tipos clínicos Displasia Características
Distúrbioa (tratamento específico) Material armazenado (início) Herança Neurológicas Hepatoesplenomegalia esquelética Oftalmológicas Hematológicas exclusivas
Mucopolissacaridoses (MPSs)
MPS I H, α-L-iduronidase (TE, Dermatan sulfato Infantil AR Deficiência +++ ++++ Turvação da Linfócitos va- Face grosseira, compro-
Hurler (136) TMO) Heparan sulfato Intermediário intelectual córnea cuolados metimento cardiovascu-
lar, rigidez articular
MPS I H/S, Adulto Deficiência
Hurler/Scheie intelectual
MPS I S, Scheie Nenhuma
MPS II, Iduronato sulfatase (TE) Dermatan sulfato Infantil grave Ligada ao X Deficiência +++ ++++ Degeneração Linfócitos gra- Face grosseira, compro-
Hunter (136) Heparan sulfato Juvenil leve intelectual, da retina, au- nulados metimento cardiovas-
menor grau na sência de turva- cular, rigidez articular,
forma leve ção da córnea lesões cutâneas granu-
losas distintas
MPS III A, Heparan N-sulfatase Heparan sulfato Infantil tardio AR Deficiência inte- + + Nenhuma Linfócitos gra- Face levemente gros-
Sanfilippo A (136) lectual grave nulados seira
MPS III B, N-acetil-α- Heparan sulfato Infantil tardio AR Deficiência inte- + + Nenhuma Linfócitos gra- Face levemente gros-
Sanfilippo B (136) glicosaminidase lectual grave nulados seira
MPS III C, Acetil-CoA: Heparan sulfato Infantil tardio AR Deficiência inte- + + Nenhuma Linfócitos gra- Face levemente gros-
Sanfilippo C (136) α-glicosaminidase lectual grave nulados seira
N-acetiltransferase
MPS III D, N-acetilglicosamina-6- Heparan sulfato Infantil tardio AR Deficiência inte- + + Nenhuma Linfócitos gra- Face levemente gros-
Sanfilippo D (136) -sulfato-sulfatase lectual grave nulados seira
MPS IV A, N-acetilgalactosami- Condroitina-6-sulfato Infância AR Nenhuma + ++++ Turvação da Neutrófilos gra- Deformidade esquelé-
Morquio A (136) na-6-sulfato-sulfatase Queratan sulfato córnea nulados tica distinta, hipoplasia
(estudos com TE) odontoide, valvopatia
aórtica
MPS IV B, β-galactosidase Infância AR Nenhuma ± ++++
Morquio (136)
MPS VI, Arilsulfatase B (TE, TMO) Dermatan sulfato Infantil tardio AR Nenhuma ++ ++++ Turvação da Neutrófilos e Face grosseira, cardio-
Maroteaux-Lamy córnea linfócitos gra- patia valvar

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(136) nulados
MPS VII (136) β-glucuronidase Dermatan sulfato Neonatal AR Deficiência +++ +++ Turvação da Neutrófilos gra- Face grosseira, compro-
Heparan sulfato Infantil intelectual, au- córnea nulados metimento vascular,
Adulto sente em alguns hidropsia fetal na forma
adultos neonatal
 Gangliosidoses GM2
Doença de β-hexosaminidase A Gangliosídeos GM2 Infantil AR Deficiência Nenhuma Nenhuma Mancha verme- Nenhuma Macrocefalia, hiperacu-
Tay-Sachs (153) Juvenil intelectual, con- lho-cereja na sia na forma infantil
vulsões, forma forma infantil
juvenil tardia
Doença de β-hexosaminidases Gangliosídeos GM2 Infantil AR Deficiência inte- ++ ± Mancha verme- Nenhuma Macrocefalia, hipera-
Sandhoff (153) AeB lectual,convulsões lho-cereja cusia
Glicoesfingolipidoses neutras
Doença de Fabry (150) α-galactosidase A (TE) Globotriaosilceramida Infância Ligada ao X Acroparestesias Nenhuma Nenhuma Distrofia da Nenhuma Angioceratomas cutâ-
dolorosas córnea, lesões neos; hipoidrose
vasculares
Doença de β-glicosidase ácida Glicosilceramida Tipo 1 AR Nenhuma ++++ ++++ Nenhuma Células de Forma adulta muito
Gaucher (146) (TE, SRT) Tipo 2 ++++ +++ + Movimentos Gaucher na variável
oculares medula óssea;
Tipo 3 ++ ++++ ++++ Movimentos citopenias
oculares
Doença de Niemann- Esfingomielinase (estu- Esfingomielina Neuronopática AR Deficiência ++++ Nenhuma Degeneração Células espu- Infiltrados pulmonares
-Pick (144) A e B dos com TE) tipo A intelectual, con- Osteoporose da mácula mosas na me- Insuficiência pulmonar
Não neuronopá- vulsões dula óssea
tica tipo B
Glicoproteinoses
Fucosidose (140) α-fucosidase Glicopeptídeos, Infantil AR Deficiência ++ ++ Nenhuma Linfócitos va- Face grosseira, angio-
oligossacarídeos Juvenil intelectual cuolados, célu- ceratomas na forma
las espumosas juvenil
α-manosidose (140) α-manosidase Oligossacarídeos Infantil AR Deficiência +++ +++ Cataratas, Linfócitos Face grosseira, macro-
Variante mais intelectual turvação da vacuolados, glossia
leve córnea neutrófilos gra-
nulados
β-manosidose (140) β-manosidase Oligossacarídeos AR Convulsões, ++ Nenhuma Linfócitos va- Angioceratomas
deficiência cuolados, célu-
intelectual las espumosas
Aspartilglicosaminúria Aspartilglicosaminidase Aspartilglicosamina, Adultos jovens AR Deficiência ± ++ Nenhuma Linfócitos va- Face grosseira
(141) glicopeptídeos intelectual cuolados, célu-

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las espumosas
Sialidose (140) Neuraminidase Sialiloligossacarídeos Tipo I, congênito AR Mioclonias, ++, menos no tipo I ++, menos Mancha verme- Linfócitos va- Fenótipo MPS no tipo II
Tipo II, infantil e deficiência no tipo I lho-cereja cuolados
juvenil intelectual
Mucolipidoses (MLs)
ML-II, doença da UDP-N-acetilglicosami- Glicoproteína, glico- Infantil AR Deficiência + ++++ Turvação da Neutrófilos Face grosseira, ausência
célula I (138) na-1-fosfotransferase lipídeos intelectual córnea vacuolados e de mucopolissacaridú-
granulados ria, hipoplasia gengival
ML-III, pseudopolidis- UDP-N-acetilglicosami- Glicoproteína, glico- Infantil tardio AR Deficiência Nenhuma +++ Turvação da Face grosseira, rigidez
trofia de Hurler (138) na-1-fosfotransferase lipídeos intelectual leve córnea, reti- das mãos e dos ombros
nopatia leve,
astigmatismo
hiperópico
(continua)

Doenças de depósito lisossômico CAPÍTULO 432e

432e-3
 Endocrinologia e metabolismo PARTE 16
432e-4
QUADRO 432e.1 DOENÇAS DE DEPÓSITO LISOSSÔMICO SELECIONADAS CONTINUAÇÃO
Características clínicas
Deficiência enzimática Tipos clínicos Displasia Características
Distúrbioa (tratamento específico) Material armazenado (início) Herança Neurológicas Hepatoesplenomegalia esquelética Oftalmológicas Hematológicas exclusivas
Leucodistrofias
Doença de Krabbe Galactosilceramidase Galactosilceramida Infantil AR Deficiência Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Células globoides na
(147) (TMO/TCTH) Galactosil esfingosina intelectual substância branca
Leucodistrofia meta- Arilsulfatase A Sulfato de cerebro- Infantil AR Deficiência inte- Nenhuma Nenhuma Atrofia óptica Nenhuma Anormalidades da mar-
cromática (148) sídeo Juvenil lectual, demên- cha na forma infantil
Adulto cia e psicose no tardia
adulto
Deficiência de múlti- Enzima conversora da Sulfatídeos; mucopo- Infantil tardio AR Deficiência + ++ Degeneração Células vacuo- Ausência de atividade
plas sulfatases (149) cisteína do local ativo lissacarídeos intelectual da retina ladas e granu- de todas as sulfatases
em Cα-formilglicina ladas celulares conhecidas
Distúrbios dos lipídeos neutros
Doença de Wolman Lipase ácida lisossômica Ésteres de colesteril, Infantil AR Deficiência +++ Nenhuma Nenhuma Nenhuma Calcificação suprarrenal
(142) (estudos com TE) triglicerídeos intelectual leve
Doença do depósito Lipase ácida lisossômica Ésteres de colesteril Infância AR Nenhuma Hepatomegalia Nenhuma Nenhuma Nenhuma Esteatose hepática;
de ésteres de (estudos com TE) cirrose
colesteril (142)
Doença de Farber Ceramidase ácida Ceramida Infantil AR Deficiência ± Nenhuma Degeneração Nenhuma Artropatia, nódulos sub-
(143) Juvenil intelectual oca- da mácula cutâneos
sional
Distúrbios do glicogênio
Doença de Pompe α-glicosidase ácida (TE) Glicogênio Infantil de início AR Neuromuscular ± Nenhuma Nenhuma Nenhuma Miocardiopatia
(135) tardio
Deficiência de GAA de α-glicosidase ácida (TE) Glicogênio Variável: juvenil AR Neuromuscular Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Insuficiência respiratória;
início tardio (135) a adulto doença neuromuscular
Doença de Danon LAMP-2 (proteína de Glicogênio Variável: infância Ligada ao X Miocardiopatia Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Degeneração vacuolar
(154) membrana associada a a adulto (Dominante?) Neuromuscular miocárdica
lisossomo-2) Deficiência
intelectual in-

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consistente
a
Os números entre parênteses referem-se aos capítulos de Scriver et al.: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 9th ed. New York, McGraw-Hill, www.ommbid.com, que fornece revisões abrangentes.
Abreviações: AR, autossômica recessiva; CoA, coenzima A; TMO/TCTH, transplante de medula óssea ou células-tronco hematopoiéticas; TE, terapia enzimática; SRT, terapia de redução de substrato, de substrate reduction therapy; UDP, uridina 5′-difosfato.
tema nervoso central (SNC) predominantes estão se tornando mais bem
definidas. Até 70% das mulheres heterozigotas podem exibir manifesta-
ções clínicas. Porém, nas mulheres, a doença cardíaca é a manifestação
clínica que mais ameaça a vida, seguida em frequência por AVE e, depois,
doença renal.
A fenitoína e a carbamazepina diminuem a acroparestesia crônica
e episódica. A hemodiálise crônica ou o transplante renal podem salvar
a vida de pacientes com insuficiência renal. A terapia enzimática elimina
os lipídeos depositados em uma variedade de células, em particular as do
endotélio vascular renal, do cardíaco e do cutâneo. A insuficiência renal
parece ser irreversível. A instituição precoce da terapia enzimática pode
evitar ou retardar a progressão das complicações potencialmente fatais.
DOENÇA DE GAUCHER
A doença de Gaucher é um distúrbio autossômico recessivo que resulta
da atividade deficiente da β-glicosidase ácida; descreveram-se cerca de
400 mutações no locus GBA1 desses pacientes. As variantes da doença
são classificadas com base na ausência ou na presença e na progressão do
comprometimento neuronopático.
A doença de Gaucher tipo 1 é uma doença não neuronopática que
pode se manifestar desde a infância até a idade adulta, com doença visce-
ral lenta a rapidamente progressiva. O diagnóstico é estabelecido em cer-
ca de 55 a 60% dos pacientes com menos de 20 anos nas populações bran-
cas e em uma idade ainda mais jovem nos demais grupos. Esse padrão
de apresentação é nitidamente bimodal, com picos em menores de 10 a
15 anos e em torno de 25 anos. Os pacientes mais jovens tendem a exibir
maior grau de hepatoesplenomegalia e citopenias sanguíneas associadas.
Em contrapartida, o grupo etário mais velho exibe maior tendência à
doença óssea crônica. A hepatoesplenomegalia ocorre em praticamente
todos os pacientes sintomáticos e pode ser de grau leve ou maciço. A ane-
mia e a trombocitopenia associadas mostram-se variáveis e não estão di-
retamente relacionadas com o volume do fígado ou do baço. A disfunção
hepática grave é incomum. Os infartos esplênicos podem assemelhar-se
ao abdome agudo. A hipertensão pulmonar e o acúmulo alveolar de cé-
lulas de Gaucher são incomuns, porém potencialmente fatais, podendo
ocorrer em qualquer idade. As mutações de GBA1 nos estados hetero ou
homozigoto constituem um fator de risco significativo para o início pre-
coce ou mais rapidamente progressivo da doença de Parkinson.
Todos os pacientes com doença de Gaucher têm infiltração não uni-
forme da medula óssea por macrófagos carregados de lipídeos chamados
de células de Gaucher. Esse fenômeno pode levar ao preenchimento exten-
so da medula óssea com subsequente infarto, isquemia, necrose e destrui-
ção de osso cortical. O acometimento da medula óssea dissemina-se das
partes proximais para as distais dos membros e pode afetar extensamente
o esqueleto axial, causando colapso vertebral. Além do acometimento da
medula óssea, o remodelamento ósseo encontra-se deficiente, com perda
do cálcio ósseo total, levando a osteopenia, osteonecrose, infarto avascular
e fraturas vertebrais por compressão e comprometimento da medula espi-
nal. A necrose asséptica da cabeça do fêmur é comum, assim como a fra-
tura do colo do fêmur. O mecanismo pelo qual os macrófagos acometidos
da medula óssea interagem com os osteoclastos e/ou osteoblastos, cau-
sando doença óssea, não está definido por completo. A dor óssea crônica
e mal definida pode ser debilitante e está pouco correlacionada com os
achados radiográficos. As “crises ósseas” estão associadas à dor excrucian-
te localizada e, às vezes, a eritema local, febre e leucocitose. Essas crises
representam infartos agudos do osso, conforme evidenciado em cintilo-
grafias pela ausência de captação localizada dos agentes do pirofosfato. O
diagnóstico é estabelecido por uma redução da atividade da β-glicosidase
ácida (0-20% do normal) em células nucleadas. A enzima não está pre-
sente nos líquidos corporais. A sensibilidade do teste enzimático é baixa
para a detecção de heterozigotos; prefere-se o teste molecular por sequen-
ciamento de GBA1. A frequência da doença varia de cerca de 1 em 1.000
indivíduos nos judeus ashkenazi a menos de 1 em 100.000 indivíduos em
outras populações; cerca de 1 em cada 12 a 15 judeus ashkenazi é portador
do alelo da doença de Gaucher. Quatro mutações comuns são responsáveis
por cerca de 85% das mutações nessa população de pacientes acometidos:
N370S (1226G), 84GG (uma inserção de G na posição 84 do cDNA), L444P
(1448C) e IVS-2 (uma mutação de junção do íntron 2).
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Os estudos de genótipo/fenótipo indicam a existência de significati- 432e-5
va correlação, embora não absoluta, entre o tipo e a gravidade da doença
e o genótipo de GBA1. A mutação mais comum na população de judeus
ashkenazi (N370S) compartilha associação de 100% com a doença de Gau-
cher não neuronopática ou tipo 1. Os genótipos N370S/N370S e N370S/
outro alelo mutante estão associados a doença de início mais tardio/me-
nos grave e doença de início mais precoce/grave, respectivamente. Foi cal-
culado que até 50 a 60% dos indivíduos com o genótipo N370S/N370S são
assintomáticos. Outros alelos são L444P (atividade muito baixa), 84GG
(nulo) ou IVS-2 (nulo) e alelos raros/particulares ou não caracterizados.
Os pacientes L444P/L444P quase sempre apresentam doença potencial-
mente fatal a bastante grave/de início precoce, e muitos deles apresentam
comprometimento do SNC nas duas primeiras décadas de vida.
O tratamento sintomático das citopenias sanguíneas e as cirurgias
de substituição articular continuam tendo papel importante no trata-
mento. Todavia, no momento a terapia enzimática intravenosa regular
constitui o tratamento de escolha para os pacientes significativamente
acometidos, mostrando-se altamente eficaz e segura para diminuir a
hepatoesplenomegalia, bem como para melhorar os valores hemato-
lógicos. A doença óssea diminui, mas não é eliminada, com a terapia
enzimática. Os pacientes adultos podem beneficiar-se pelo tratamen-
to adjuvante com bisfosfonatos, que melhoram a densidade óssea. Os
CAPÍTULO 432e
pacientes que não podem ser tratados com enzimas, pelo fato de não
ser efetiva ou porque apresentam alergia ou outras hipersensibilidades,
podem receber terapia de redução de substrato com medicamentos que
diminuem a produção das moléculas lipídicas complexas degradadas
pela β-glicosidase ácida.
A doença de Gaucher tipo 2 é uma doença do SNC rara, progressiva
e grave que leva à morte por volta dos 2 anos de idade. A doença de Gau-
cher tipo 3 apresenta manifestações muito variáveis no SNC e nas vísce-
Doenças de depósito lisossômico
ras. Pode apresentar-se no início da infância com doença visceral maciça
rapidamente progressiva e progride lentamente para o comprometimento
estático do SNC; na adolescência, com demência; ou no início da idade
adulta, com convulsões mioclônicas incontroláveis e rapidamente pro-
gressivas, bem como doença visceral leve. A doença visceral tipo 3 é qua-
se idêntica à tipo 1, porém costuma ser mais grave. Os achados iniciais do
SNC podem limitar-se a defeitos do olhar lateral conjugado, que podem
permanecer estáticos por várias décadas. A deficiência intelectual pode
ser lentamente progressiva ou estática. Essa variante é mais frequente en-
tre indivíduos de descendência sueca. O envolvimento visceral, mas não
do SNC, responde à terapia enzimática.
DOENÇA DE NIEMANNPICK
As doenças de Niemann-Pick são distúrbios autossômicos recessivos que
resultam de defeitos da esfingomielinase ácida. Os tipos A e B são dife-
renciados pela idade de início precoce e pela doença progressiva do SNC
no tipo A. Em geral, o distúrbio tipo A tem início no primeiro semes-
tre de vida, com deterioração rapidamente progressiva do SNC, espas-
ticidade, atraso do crescimento e hepatoesplenomegalia maciça. O tipo
B tem início tardio e mais variável, caracterizando-se por progressão da
hepatoesplenomegalia com o consequente desenvolvimento de cirrose e
a substituição hepática por células espumosas. Os pacientes acometidos
apresentam doença pulmonar progressiva com dispneia, hipoxemia e pa-
drão de infiltrado reticular na radiografia de tórax. As células espumosas
estão presentes nos alvéolos, nos vasos linfáticos e nas artérias pulmona-
res. A doença hepática e a doença pulmonar progressivas levam à morte
na adolescência ou no início da vida adulta.
O diagnóstico é estabelecido pela acentuada redução (1-10% do
normal) da atividade da esfingomielinase nas células nucleadas. Não
existe tratamento específico para a doença de Niemann-Pick. A eficácia
do transplante de fígado ou de medula óssea ainda não foi claramente es-
tabelecida. Ensaios clínicos com a terapia enzimática estão em fase 2 e 3.
As doenças de Niemann-Pick C são doenças progressivas do SNC
causadas por mutações em NPC1 ou NPC2. Elas se apresentam com
doença hepática ou esplênica, mas suas principais manifestações são
doença progressiva do SNC ao longo de uma ou duas décadas. O trata-
mento com agentes inibidores do substrato (p. ex., Miglustat) e a deple-
ção do substrato com ciclodextrina mostraram-se promissores.
432e-6 LIPASE ÁCIDA LISOSSÔMICA
A deficiência de lipase ácida lisossômica pode resultar na doença de Wol-
man (deficiência grave) ou na CESD, que se apresenta mais tarde e tem
alguma (3-10%) atividade enzimática residual. A doença de Wolman apre-
senta-se na primeira infância com hepatoesplenomegalia, diarreia, vômi-
tos e distensão abdominal, algumas vezes com calcificação suprarrenal,
anemia e hiperlipidemia mista. A morte ocorre antes de 1 ano de idade e
costuma ser causada por má absorção intestinal grave. A CESD é hetero-
gênea e apresenta-se com hepatomegalia e esteatose hepática em qualquer
idade entre a infância ou a idade adulta. A CESD deve ser incluída no diag-
nóstico diferencial de todos os pacientes com hipercolesterolemia isolada.
A doença pode progredir para fibrose hepática, cirrose e insuficiência he-
pática. Além disso, os pacientes costumam desenvolver doença vascular
aterosclerótica de início muito precoce, a qual pode ameaçar a vida na in-
fância. Os resultados preliminares do tratamento com terapia de reposição
enzimática são promissores para a doença de Wolman e a CESD.
MUCOPOLISSACARIDOSES
A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é um distúrbio autossômico re-
cessivo causado pela deficiência de α-L-iduronidase. Tradicionalmente,
o contínuo do comprometimento tem sido dividido em três categorias:
(1) doença de Hurler (MPS I H), caracterizada por deficiência grave com
neurodegeneração, (2) doença de Scheie (MPS I S), que se refere à doença
PARTE 16
de início mais tardio sem comprometimento neurológico e com doença
relativamente menos grave em outros sistemas orgânicos, e (3) síndrome
de Hurler-Scheie (MPS I H/S), para os pacientes que apresentam um qua-
dro intermediário entre esses dois extremos. A MPS I H/S caracteriza-se
por doença somática grave, em geral sem deterioração neurológica franca.
Com frequência, a MPS I manifesta-se na lactância ou no início da
infância com rinite crônica, turvação da córnea e hepatoesplenomegalia.
Endocrinologia e metabolismo
Com a evolução da doença, quase todos os sistemas orgânicos podem ser
afetados. Nas formas mais graves, as doenças cardíacas e respiratórias
tornam-se potencialmente fatais na infância. A doença esquelética pode
ser bastante grave, resultando em mobilidade muito limitada.
Atualmente, há dois tratamentos para as doenças MPS I. O trans-
plante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é o tratamento-padrão
para pacientes que apresentam a doença com menos de 2 anos de idade e
que parecem ter ou estão sob risco de degeneração neurológica. O TCTH
resulta em estabilização da doença do SNC e reverte a hepatoesplenome-
galia. Além disso, melhora a doença cardíaca e a respiratória. O TCTH
não elimina a doença corneana ou resulta na resolução da doença esque-
lética progressiva. A terapia enzimática alivia efetivamente a hepatoes-
plenomegalia e melhora a doença cardíaca e a respiratória. A enzima não
penetra efetivamente no SNC nem afeta diretamente a doença do SNC.
A terapia enzimática e o TCTH parecem ter efeitos semelhantes em si-
nais e sintomas viscerais. A terapia enzimática apresenta menor risco de
complicações potencialmente fatais e, por conseguinte, pode ter vanta-
gens para os pacientes com manifestações atenuadas sem doença do SNC.
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Uma combinação de terapia enzimática e TCTH, com a terapia enzimá-
tica instituída antes do transplante, tem sido utilizada em uma tentativa
de diminuir a carga da doença. A experiência com essa abordagem não
está bem documentada, mas parece ter vantagens sobre o tratamento ex-
clusivo com TCTH.
A terapia enzimática para a doença de Maroteaux-Lamy (MPS VI)
recebeu aprovação da U.S. Food and Drug Administration (FDA). Esse
distúrbio autossômico recessivo muito raro caracteriza-se por hepatoes-
plenomegalia, doença óssea, cardiopatia e comprometimento respiratório
semelhantes aos observados na MPS I; todavia, a MPS VI deve-se à defi-
ciência de arilsulfatase B e não está associada à degeneração neurológica.
A doença de Hunter (MPS II) é um distúrbio ligado ao X causado
por deficiência na iduronato sulfato-sulfatase e tem manifestações se-
melhantes àquelas da MPS I, incluindo degeneração neurológica. Não
há opacificação da córnea nem outra doença ocular. À semelhança da
MPS I, a MPS II é clinicamente variável, com variantes do SNC, e não do
SNC. O TCTH não tem sido bem-sucedido no tratamento da doença do
SNC associada à MPS II. A FDA e a European Medicines Agency (EMA)
aprovaram a reposição enzimática para o tratamento das manifestações
viscerais da MPS II.
DOENÇA DE POMPE
A deficiência de maltase ácida (GAA, α-glicosidase ácida), também deno-
minada doença de Pompe, é a única DDL de glicogênio. A forma infantil
grave clássica manifesta-se com hipotonia, miocardiopatia e hepatoesple-
nomegalia. Essa variante, rapidamente progressiva, em geral resulta em
morte no primeiro ano de vida. Entretanto, a exemplo de outras DDLs,
existem formas de início precoce e de início tardio dessa doença. As va-
riantes de início tardio podem ser comuns, com até 1 em 40.000; os pa-
cientes com início tardio apresentam miopatia lentamente progressiva,
que pode se assemelhar a uma distrofia muscular da cintura escapular e
da cintura pélvica. A insuficiência respiratória pode constituir o sinal de
apresentação ou pode desenvolver-se com a evolução da doença. Nos es-
tágios tardios da doença, os pacientes podem exigir ventilação mecânica,
queixar-se de dificuldade de deglutição e apresentar perda do controle
intestinal e vesical. A miocardiopatia não costuma ser observada nas va-
riantes de início tardio da doença de Pompe.
A FDA e a EMA aprovaram a terapia enzimática para a doença de
Pompe. Esse tratamento prolonga claramente a sobrevida na forma in-
fantil, resultando em melhora consistente da função cardíaca. A função
respiratória também melhora na maioria dos lactentes tratados. Alguns
lactentes demonstraram notável melhora das funções motoras, enquan-
to outros tiveram alterações mínimas no tônus ou na força muscular. A
prevenção da deterioração foi demonstrada com a terapia enzimática
com GAA nas formas de início tardio. A intervenção precoce com o tra-
tamento enzimático com GAA nesses pacientes pode limitar ou evitar a
deterioração, porém a doença muito avançada apresenta componentes
irreversíveis significativos.