Doença de Wi lson
Adóvio de Oliveira e Silva, Verônica Desirée Samudio Cardozo,
Evandro de Oliveira Souza, Celso Marques Raposo Júnior,
Nafsa Oliveira A/vim Mattedi, Lucas Cagnin,
Rafael Hygino Rodrigues Cremonin, Taiane Costa Marinho,
Leonardo Reuter Motta Gama, Arnaldo Berna/ Filho,
Ana Beatriz de Vasconcelos, Raul Carlos Wah/e
A doença de Wilson (DW) denominada também degeneração
hepatolenticular é consequência do acúmulo excessivo de cobre
em hepatódtos, rins, cérebro, olhos, ossos e hemácias. Caracte­
risticamente, predomina entre pacientes jovens, traduzindo-se
pela associação de doença hepática crônica e lesão neurológica
dependente de degeneração dos gânglios da base, com presença
de anel pigmentado verde- marrom na periferia da córnea (anel
de Kayser-Fieischer). Trata-se de condição aut?ssômica �eces­
siva, com incidência de 1 em cada 30.000 nasodos e vanando
entre 5 e 30 acometidos por um milhão de pessoas.
• ASPECTOS ETIOLÓGICOS
O cobre é um dos metais pesados essenciais ao desenvolvi­
mento de certas funções orgânicas, sendo componente de en­
zimas, tais como a lisil-oxidase, necessária ao funcionamento
dos tecidos conjuntivos e ao cross-linking da elastina. Faz parte
ainda da superoxidodismutase, removedora de radicais livres;
da citocromoxidase, proteína transportadora de elétrons; da
tirosinase, envolvida na formação de pigmentos; e do neuro­
transmissor dopa-� mono-oxigenase, da tirosinase e da ceru­
loplasmina, essas últimas voltadas às sínteses de tecido conjun­
tivo, melanina e ao metabolismo do ferro.
A ingesta normal diária do cobre situa-se entre 1 e 4 mg, dos
quais apenas 10% são absorvidos. Normalmente, é encontrado
em ostras, amêndoas, amendoins, soja, gelatina e chocolate,
sendo o metal absorvido no intestino delgado e transportado
no plasma pela albumina, envolvendo-se nas gerações de ou­
tras proteínas, tais como a transcupreína e a alfa-1-antitripsina.
Dessa forma, o metal é transportado ao fígado, incorporado
à apoceruloplasmina para formar a ceruloplasmina, proteína
que confere uma cor azulada ao plasma, com peso molecular
de 132-kD, à qual se liga por seis átomos de cobre no sangue
portal, acoplada a hlstidina. Sobrecarga hepatocelular do cobre
ocorre de forma adquirida nas doenças colestáticas ou pode ser
genética na DW, nosso enfoque neste capí�o.
Assim, pacientes com DW exibem um defeito de excreçao bi­
_ .
liar do cobre, fazendo com que o metal se acumule em lisossomos
hepáticos. Desse modo, eles evoluem com retenção aumentada
hepatocelular, cupremia baixa e nível sérico de ceruloplasmina
reduzido. Esse comportamento também é observado em recém-
736
...
Quadro 66.1 Mecanismos de toxicidade tecidual pelo cobre
Mecanismos Compr�õts
Menor geração de < Conteúdo de antioxidantes (GSH e vitamina E)
> Orcula�o de lipideperóxidos
radicais livres
> LesAo oxida tiva de mitocôndrias
< Atividade de cltocromo a oxidase mitocondrial
Concentra�o de Redistribui�o intracelular de cobre mitocondrial
cobre hepáko
t Respiração mltocondrial anormal
mais elevada > Libera�o de cákio para o àtosol
< Prevenção da lesao mitocondrial e peroxidação
lipldlca na presença de vitamina E
< =Menor.> Maior.
natos, em pacientes com sfndrome nefrótica e naqueles em uso
de d-penicilamina. Os mecanismos de toxicidade tecidual por
esse metal pesado encontram-se resumidos no Quadro 66.1.
O gene que codifica a doença de Wilson recentemente foi
identificado no braço longo do cromossomo 13 (pWD, l3q14.3).
Mutações independentes desse gene têm sido descritas, po­
dendo ser responsáveis por diferentes expressões fenotípicas
da doença. A análise de haplótipos de alelos de marcadores
microssatélites determina o estado da doença em familiares
dos pacientes (homozigotos, heterozigotos, normais). Todos
os familiares de primeiro grau de portadores de DW devem
ser examinados. São esses que cursarão com maior avidez pela
intemalização do metal a partir da participação transmembrana
da Ctrl e de outras proteínas também carreadoras, tais como,
Hahl e a específica da DW (PDW). Esta última localiza-se na
membrana de Golgi, de cujo processo de intemalização parti­
cipam glutatião e metalotioneína, responsáveis pela ligação do
cobre com o citosol e com vesiculas secretorasque o conduzem
até o canalículo biliar, visando a sua excreção.
MANIFESTAÇOES CL(NICAS
•
A DW é uma afecção caracteristicamente identificada entre
adolescentes e adultos jovens, não existindo menção de casos
 Capítulo 66 I Doença de Wilson 737

------ T------ e sialorreia. Encontram-se particularmente comprometidos os

Quadro 66.2 Manifestações clínicas da doença de Wilson gânglios da base, com a doença instalando-se de forma aguda,
segundo alguns parâmetros rapidamente progressiva, ou crônica. O eletroencefalograma
(EEG) mostra alterações inespecíficas. Tais distúrbios estão re­
Parâmetros lacionados com o hiperfluxo do metal do figado para o cérebro,
consequência da ação ineficaz da PDW nos neurônios.
Manifestações clínicas Ceruloplasmina sérica
Anel de Kayser·Fieischer
(20mg/dé)
(%)
(%) • Manifestações hepáticas
Neurológicas 90 85 Traduzem-se por alterações que vão desde quadro de hepa­

Hepáticas 47
diagnosticados abaixo dos 6 anos de idade e raramente se ma­
nifesta após a quinta década de vida. Ela pode ser diagnosticada
de forma rápida, quando existem sintomas hepáticos ou neuro­
lógicos associados ao anel de Kayser-Fleischer e baixos níveis
séricos de ceruloplasmina. Outras formas de apresentação são
definidas por sinais e sintomas típicos do ponto de vista neu­
rológico e/ou hepático (Quadro 66.2).
65
tite crônica ativa até cirrose hepática, exprimindo-se por sinais
-· e sintomas típicos de redução da reserva hepatocelular (Figura
66.1). São pacientes que evoluem com hepatoesplenomega­
lia, icterícia, aranhas vasculares ou ginecomastia. Fases mais
avançadas são marcadas por aparecimento de ascite, edema
de membros inferiores e por surtos de infecção espontânea do
líquido ascítico. No paciente com doença avançada, pode ha­
ver varizes esofagogástricas, gastropatia hipertensiva e varizes
anorretais. A evolução para o carcinoma hepatocelular rara­
mente tem sido demonstrada.
Uma forma mais grave se exterioriza sob forma de insuficiên­
cia hepática fulminante em paciente previamente cirrótico. Ca­
racteriza-se pela presença de icterícia rapidamente progressiva,

• Manifestações neurológicas ascite e insuficiência hepatocelular e renal, comumente evoluin­

O acúmulo de cobre no cérebro pode causar lesão neurológi­
ca. Não existe explicação de essa agressão se relacionar com ní­
veis plasmáticos elevados do metal, ou ser efeito direto exercido
pelos produtos do gene. Tais pacientes evoluem com voz lenta,
disartria, astenia, tremores, incoordenação, ataxia, distonia, es­
pasticidade, rigidez e, às vezes, convulsões. Geralmente, esses
sinais são observados entre 10 e 50 anos de idade, ou mais. Não
raro, existe redução na capacidade laborativa, impulsividade,
comportamento antissocial, paranoia, sinais psicóticos, disfagia
do com hemólise aguda intravascular, resultado do excessivo
acúmulo de cobre intra-hepático. O diagnóstico diferencial in­
clui a hepatite viral e a necrose maciça hepatocelular originária
de outras causas (Quadro 66.3).
• Outras manifestações
Comumente, os doentes evoluem com aminoacidúria, gli­
cosúria, fosfatúria e uricosúria, além de reduzida excreção do
ácido p-amino-hipúrico, resultantes de lesões tubulares, acom-

Figura 66.1 Paciente de 1 8 anos, do sexo feminino, apresentou-se ao serviço com sinais de grave descompensação hepática e transtornos
neurológicos. Diagnosticou-se doença de Wilson, já cirrotizada, e com hipertensão portal, como se vê na imagem laparoscópica. Três meses
após, a paciente falecia em grave episódio de hemorragia digestiva alta, seguido de insuficiência hepática fulminante. Cortesia de Renato Dani.
(Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)
738 Capítulo 66 I Doença de Wilson
------- �· -------
Quadro 66.3 Aspectos típicos observados na insuficiência hepática
fulminante desencadeada na doença de Wilson (Gitlin, 1998)
1. História familiar e consanguinidade entre pais são relevantes;
2. São elevados os níveis de cobre sérico, urinário e hepático;
3. São menos pronunciadas as elevações dos níveis de aminotransferases,
sendo mais acentuadas as de bilirrubina total, sobretudo da fração
indireta (1 00% de especificidade na doença de Wilson);
4. Proporção de fosfatase alcalina sérica/bilirrubina total < 20;
S. Desproporcional aumento de bilirrubina total > 18,0 mg/df;
6. Proporção de aspartato aminotransferase/alanina-aminotransferase
> 4,0;
7. Nível sérico de fosfatase alcalina < 600 Ul/t e de aminotransferase entre
100e 500 UI/R;
8. Hemólise intravascular se revela extremamente comum.
panhadas, na maioria das vezes, por acidose tubular renal. En­
tre as expressões de agressão aos olhos, a mais comum delas é
a presença do anel de Kayser-Fleischer. São pacientes que, em
geral, cursam também com adinamia, anorexia, dores osteo­
articulares, nefrolitíase, anemia hemolítica, osteomalacia, con­
drocalcinose e poliartrite, além de distúrbios endócrinos, car­
diovasculares e cutâneos.
• ASPECTOS LABORATORIAIS
• Enzimas hepáticas
Pacientes com DW podem evoluir, quando assintomáticos,
sem lesão hepática evidente e níveis séricos normais das enzi­
mas hepáticas. A maioria daqueles com lesão hepatocelular
cursa com discreta elevação de valores séricos de aminotrans­
ferases e gamaglutamiltransferase, enquanto os de fosfatase
alcalina costumam ser baixos.
• Marcadores do metabolismo do cobre
Em geral, a ceruloplasmina e o cobre sérico apresentam valo­
res reduzidos. Assim, no paciente com doença hepática, a con­
centração de ceruloplasmina encontra-se abaixo de 20 mg/de. O
diagnóstico de DW confirma-se pela elevada excreção urinária
de cobre, ultrapassando 100 mg/24 h, a qual pode ser ampliada
após administração de d-penicilamina (500 mg/2 vezes dia). Os
pacientes cursam, em geral, com cupremia em torno de 1.000
a 1.500 mg/24 h.
Deve-se frisar que 5 a 17% dos pacientes com DW apresen­
tam nível sérico de ceruloplasmina entre 20 e 30 mg/dR. Nesse
caso, a confirmação diagnóstica deverá ser feita por meio da
pesquisa do anel de Kayser-Fleischer e/ou biopsia hepática. Na
dúvida, deve-se administrar dose de 2,0 mg de cobre radiomar­
cado, contendo 0,3 a 0,5 mC164Cu, diluído em 100 a 150 mf de
suco de fruta, após período de jejum de 8 h. A pesquisa da con­
centração do marcador deve ser feita seriadamente, a cada 48 h,
e a confirmação da DW ocorre quando não se verifica elevação
secundária do nível sérico de cobre, normalmente observado
ao fim de 6 a 20 h.
• Diagnóstico molecular
Pela identificação de marcadores microssatélites situados
próximos ao gene da DW, pode-se construir um haplótipo,
n
i formativo útil em estudos familiares e na identificação de
casos pré-sintomáticos, portadores heterozigotos ou indiví­
duos não comprometidos.
Além disso, mais de 100 mutações do gene DW foram des­
critas nos últimos anos, na Islândia, Taiwan, Costa Rica, Sicí­
lia, Reino Unido, EUA, Rússia e Suécia. A caracterização delas
ocorre por meio de reação em cadeia de polimerase (PCR),
com a relação genótipo/fenótipo sendo responsável pela for­
ma de apresentação clínica, neurológica ou de doença hepática
aguda ou crônica.
• ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS
O comprometimento histológico do figado traduz-se por es­
pectro amplo de lesões. Assim, a fase inicial, identificada como
hepatopatia reativa inespecí.fica, é caracterizada por discreto
infiltrado portal mononuclear, com núcleos repletos de gli­
cogênio, sinais esses observados em hepatócitos periportais.
Outras formas de expressão são a hepatite aguda fulminante,
a hepatite crônica persistente, a hepatite crônica ativa, a cirro­
se e o carcinoma hepatocelular. Interessante, do ponto de vis­
ta evolutivo, é a comprovação de que não há correlação entre
a concentração de cobre hepático e a n i tensidade das lesões
anatomopatológicas. A definição precisa da presença do metal
em tecido é feita realizando-se colorações especiais pelo ácido
rubeânico ou rodanina.
Nesse aspecto, mostra-se importante definir que a concen­
tração tecidual de cobre no indivíduo sadio apresenta-se abaixo
de 55 jlg/g de tecido seco, enquanto em pacientes homozigotos
ultrapassa 250 !1-g/g. Resultados falso-positivos podem ocorrer
em pacientes com cirrose biliar primária, cirrose da criança in­
diana, doença colestática crônica e no figado do recém-nato.
Por outro lado, resultado falso-negativo é observado naque­
les doentes com DW em tratamento com agentes quelantes
(d-penicilamina).
• Terapêutica
A ausência de tratamento no passado fez com que, inexo­
ravelmente, pacientes com DW evoluíssem para a morte. Essa
tendência evolutiva natural mudou a partir de 1956, quando
passaram a ser tratados com d-penicilamina, na dose de 1 g/
dia VO, ingerida em quatro tomadas diárias, sempre cerca de
30 min antes ou 2 h depois das refeições. Desde que não surjam
efeitos colaterais, tais como rash cutâneo, leucopenia, plaqueto­
penia e proteinúria, a dose deve ser aumenta ra 1,5 a 2,0 g/
dap a
dia, já nos primeiros 2 meses de tratamento. E recomendável
administrar 25 mg de piridoxina ao dia, uma vez que a penici­
lamina tem efeito antipiridoxina.
O monitoramento da terapêutica deve envolver basicamente
três aspectos: 1. no primeiro mês, deve-se realizar, a cada 7 dias,
a contagem de eritrócitos, leucócitos e plaquetas no sangue peri­
férico, bem como exame de urina tipo 1, dosagens bioquímicas
de aminotransferases, gamaglutamiltransferase, bilirrubina total
e frações, além de atividade de protrombina, fator V e TTPA. A
estabilidade do quadro laboratorial leva tal atitude a ser mensal,
posteriormente a cada 2 a 3 meses e, finalmente, a cada 6 me­
ses; 2. cuprúria de 24 h deve ser mensalmente realizada. Caso
se mostre abaixo de 300 mg/24 h, deve-se inferir emprego de
dose inadequada, ou não aderência do paciente ao tratamento;
3. avaliação da presença de sintomas e sinais do comprometi­
mento neurológico, os quais podem exacerbar-se no nício
i do
tratamento, com tendência a reversão com o passar dos dias.

-------
Quadro 66.4 lndice prognóstico em insuficiência hepática aguda na doença de Wilson
Parâmetros
Bilirrubina sérica (mg/d€}
Nível sérico de AST (UI/f)
Tempo de protrombina (prolongado em segundos)
Interpretação - Escore em pontos > 7 deve·se considerar transplante hepático.
Quando não ocorre resposta benéfica à d-penicilamina, ou se
existe intolerância ao fármaco, deve-se substituí-lo pelo triente­
ne na dose de 1 a 1,5 g/dia, dividida em três tomadas. Tem efeito
cuprurético menor, porém mostra-se clinicamente eficaz. Sinais
de toxicidade são lesões de medula óssea, rim, pele e mucosas.
Opcionalmente, sobretudo para os intolerantes a qualquer des­
ses dois fármacos, indica-se acetato de zinco VO, na dose de
50 mg, 3 vezes/dia, entre as refeições. Melhora significativa ocor­
re em torno de 83% daqueles assim conduzidos, gerando apenas
efeitos colaterais gastrintestinais leves. Alternativamente, pode­
se optar pela administração de tetratiomolibidato de amônia
VO, na dose de 30 mg, 2 vezes/dia. Essa orientação deverá ser
mantida mesmo durante a gestação, com o risco previsível de
a criança nascer com DW de aproximadamente 1:300.
• Transplante hepático
Pacientes com evolução para insuficiência hepatocelular e
hipertensão portal, na ausência de resposta à administração de
d-penicilamina ao fim de 90 dias, aqueles que evoluem para a
forma fulminante, ou que apresentam hemólise após suspensão
da terapêutica medicamentosa devem ser conduzidos para o
transplante hepático. Os que evoluem com encefalopatia deve­
rão ser submetidos àhemofiltração ou plasmaférese, enquanto
aqueles que cursam com cirrose descompensada devem ser ava­
liados segundo ní dice prognóstico exposto no Quadro 66.4.
A sobrevida de 1 ano após esse processo terapêutico situa-se
em torno de 80%, embora alguns não apresentem melhora dos
sinais de comprometimento neurológico, apesar da restauração
da função hepatocelular, com o sucesso traduzindo-se também
pela restauração bioquímica e o retorno ao fenótipo normal,
com recuperação total do quadro neurológico.
Nem sempre, contudo, as equipes dispõem de órgãos prove­
nientes de doadores falecidos. Nessa situação, medidas defini­
das como alternativas fazem parte desse armamentário terapêu­
tico, conduzindo pacientes por meio de um sistema recirculante
adsorvente de moléculas, voltado ao suporte extracorpóreo do
fígado em falência. Este método terapêutico é capaz de pro­
porcionar reequilibrio hemodinâmico e da melhora da anemia
hemolítica e da ni suficiência renal, existindo relatos de que
alguns se recuperaram de forma perene, sem necessidade de
serem transplantados.
Capítulo 66 I Doença de Wilson 739
·-------
Escore em pontos
o 1 2 3 4
<6 6-9 9-12 12-18 > 18
< 100 100-150 150-200 200-30 > 300
<4 4-8 8-12 12-20 >20
Mais recentemente, outras medidas abrangem: 1. transplan­
te hepático de doador vivo, parente e heterozigoto para doença
de Wilson, sem que tenha ocorrido recorrência de distúrbio me­
tabólico; 2. transplante ortotópico parcial de fígado (APOLT),
com lobo auxiliar implantado levando a atrofia do nativo, cirró­
tico e regeneração do lobo implantado em 18 meses. Rotula-se
essa atitude como geneterapia, preocupando ainda que exista
com essa técnica risco de transformação maligna de hepatóci­
tos mutantes residuais.
• LEITURA RECOMENDADA
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