ATUALIZAO CONTINUADA

Anis

de

Kayser-Fleischer
rings

Kayser-Fleischer

Daniel Martins Moreira 1 Juliano Soares Rabello Moreira 1 Leandro Genehr Fritscher 1 Rgis Garcia de Garcia 1 Samuel Rymer 2

RESUMO

Os anis de Kayser-Fleischer (K-F) so alteraes pigmentadas localizadas na membrana de Descemet, principalmente na regio perilmbica na crnea. Esto associadas doena de Wilson, sendo a manifestao oftalmolgica mais comum da mesma e se correlacionam diretamente ao tempo de evoluo desta doena. Os anis de K-F caracterizam-se pela deposio de granulaes de cobre de tamanhos e formas variadas na crnea e predominam na periferia corneana. A doena diretamente ligada ao aparecimento dos anis de K-F, a doena de Wilson, caracteriza-se por distrbio metablico com acmulo de cobre nos tecidos humanos, principalmente no fgado. A presena de anis pigmentados na crnea nem sempre diagnstico de anis de K-F, devendo ser diferenciados de outras alteraes pigmentadas da crnea no ligadas doena de Wilson. Estas englobam a vasta maioria de doenas hepato-biliares que podem ocasionar acmulo de cobre, alm de corpos estranhos intraoculares contendo cobre, mieloma mltiplo, entre outras. O objetivo do presente artigo revisar alguns aspectos desta alterao pigmentada corneana, os anis de K-F, alm de descrever algumas caractersticas da principal doena ligada ao seu aparecimento.
Descritores: Degenerao hepatolenticular; Doenas da crnea; Transtornos da pigmentao; Membrana de Descemet

INTRODUO

Servio de Oftalmologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre. Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Doutorandos da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Professor Adjunto do Departamento de Oftalmologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Endereo para correspondncia: Rua Machado de Assis, 673 - Porto Alegre (RS) CEP 90620-260. E-mail: dam@doctor.com

Os anis pigmentados na crnea foram descritos primeiramente por Kayser, em 1902, em paciente com o suposto diagnstico de esclerose mltipla. Em 1909, Fleischer relatou um caso de um paciente com anis corneanos, cirrose heptica e pseudoesclerose. Atualmente, o termo anis de Kayser-Fleischer (K-F) refere-se colorao marrom-dourada, marromesverdeada, amarelo-esverdeada, amarelo-dourada ou bronze da membrana de Descemet na regio perilmbica da crnea (Figura 1). a manifestao oftalmolgica mais comum da doena de Wilson (DW). Freqentemente, os anis de K-F podem ser detectados a olho nu, especialmente em pacientes com ris de cor azulada ou esverdeada(1). O exame com lmpada de fenda e a biomicroscopia, no entanto, so geralmente necessrios para o diagnstico definitivo. Os anis so, caracteristicamente, mais pronunciados na periferia, ou seja, na regio perilmbica e tendem a se tornar menos evidentes medida que se aproximam da regio central da crnea. So geralmente bilaterais e simtricos, mas existem relatos de anis unilaterais(2-3). Estudos utilizando microscopia eletrnica e histoqumica(4) mostraram que os anis de K-F so compostos por densas e no uniformes camadas contendo granulaes de cobre com tamanhos variados, separadas por

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Figura 1 - Presena de anel pigmentado na periferia corneana demonstrando um Anel de Kaiser-Fleischer

intervalos sem deposies com dimetros tambm variveis, na membrana de Descement da crnea(5). Estes depsitos, entretanto, no representam a maior parte do cobre presente na crnea em indivduos com doena de Wilson. Nesses casos, a maior deposio de cobre encontra-se na camada do estroma, como foi demonstrado em estudo utilizando histoqumica(4,6). Todavia, nessa camada no h formao de agregados pigmentares como ocorre na de Descemet. A concentrao de cobre parece no ser maior na periferia em comparao regio central. A regio perifrica a rea onde ocorre a maior associao do cobre com compostos sulfatados, ligao considerada responsvel pela produo dos anis(4). As variaes de cores entre os pacientes com anis de K-F ou mesmo num nico paciente ao longo do tempo ocorrem devido ao diferente nmero de granulaes de cobre, tamanhos variados, posies diversas, concentraes variveis. As variaes de tamanho dos anis de K-F esto correlacionadas com o tempo de doena. Estas variaes parecem no estar muito relacionadas com a quantidade total de cobre no fgado e a quantidade excretada na urina, bem como com o nvel de ceruloplamina srica(7). Dividem-se os anis de K-F em quatro estgios conforme o grau de acometimento corneano: 0 - sem anel corneano identificvel; 1 - anel no plo superior apenas; 2 - anis nos plos superiores e inferiores; 3 - anel por toda a circunferncia da crnea.
DOENA DE WILSON

A DW foi descrita em 1912 por S. A. Kinnier Wilson como uma degenerao hepatolenticular progressiva(8). Wilson descreveu uma sndrome familiar caracterizada por cirrose e degenerao lenticular. Atualmente, sabe-se que a DW uma anormalidade do metabolismo, caracterizada pelo acmulo de cobre nos tecidos humanos(9).

uma doena hereditria com modo de transmisso autossmico recessivo e o gene responsvel por esta anormalidade se encontra no cromossomo 13. Estima-se que a prevalncia de indivduos homozigticos com o gene da doena, seja de aproximadamente 30 por milho de pessoas, e a prevalncia de heterozigotos seja de 90 por milho, sendo assim considerada uma das doenas genticas autossmicas recessivas mais prevalentes. Os heterozigotos no desenvolvem DW e tampouco necessitam de tratamento, podendo, no entanto, apresentar discretas anormalidades no metabolismo do cobre causando, s vezes, confuses diagnsticas(10). Diferentemente dos outros erros inatos do metabolismo, na DW o tratamento mdico pode reverter dramaticamente o curso da deteriorizao progressiva(11). O defeito no metabolismo em pacientes com DW est na inabilidade do organismo de manter o balano de cobre em torno de zero. O cobre presente na dieta normal geralmente excessivo para as necessidades humanas. Cerca de metade do cobre ingerido na dieta absorvido pelo trato gastrointestinal. Em indivduos normais, o excesso de cobre excretado pelo rim e pelo fgado. Nos pacientes com DW h acmulo desse cobre no fgado(12). Ainda no se estabeleceu exatamente a causa desse acmulo, assunto que ainda alvo de vrios estudos (12-14). As manifestaes clnicas relacionam-se com o depsito progressivo e gradual de cobre nos tecidos. A doena ocorre predominantemente em crianas, adolescentes e adultos jovens. Em crianas as manifestaes hepticas predominam, enquanto nos adolescentes e adultos observa-se sobretudo as manifestaes neuropsiquitricas. As manifestaes hepticas englobam um espectro amplo de doenas agudas e crnicas. Mais comumente tm curso crnico com caractersticas de cirrose ps-necrtica, insuficincia heptica progressiva, hipertenso porta, esplenomegalia, varizes gastroesofgicas e ascite. A peritonite bacteriana espontnea pode ocorrer. Por outro lado, a DW pode apresentar-se como um episdio de hepatite aguda, que usualmente regride espontaneamente e que pode equivocadamente ser atribuda infeco viral. Geralmente os pacientes iro apresentar manifestaes neurolgicas na segunda ou terceira dcada de vida. Estas manifestaes so invariavelmente acompanhadas por anis de K-F. H relatos de pacientes com manifestaes neuropsiquitricas sem a presena de anis de K-F(15-16). Estes, no entanto, so considerados excees. O tamanho dos anis de K-F est fortemente correlacionado com a severidade da doena(7). Outra manifestao oftalmolgica associada DW a catarata descrita como semelhante ao girassol, relatada em 1922 por Siemerling e Oloff. uma alterao que no interfere com a viso. A catarata consiste em um anel central na regio pupilar do cristalino com cor e extenses em forma de ptalas que se assemelham ao girassol. O cristalino apresenta depsitos granulares semelhantes ao da crnea (5,17). As manifestaes neurolgicas iniciais incluem tremores, disartria, sialorria, incordenao e ataxia. Os sintomas tpi-

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cos, geralmente de incio insidioso, caracterizam-se por tremor, distonia, rigidez, disartria, disfagia e alterao de marcha. O tremor, unilateral ou bilateral, o sintoma mais freqente e pode ser contnuo ou intermitente. Disartria um achado precoce. Alteraes psiquitricas so freqentes em pacientes com DW. Cerca de 20% dos pacientes apresentam anormalidades psiquitricas como sintoma inicial da doena. Os achados psiquitricos relacionados so: manifestaes esquizofreniformes ou paranides, distrbios do humor, alucinaes e iluses, comportamento desinibido, perda do insight. Raramente os pacientes com DW tero demncia. Esta, entretanto, uma das poucas reversveis e a sua caracterstica predominantemente subcortical(18). Podem ocorrer alteraes hematolgicas como a hemlise intravascular, com teste de Coombs direto negativo. Freqentemente a hemlise severa ocorre no incio de uma hepatite fulminante. Problemas renais podem ocorrer sob a forma de acidose tubular renal distal ou proximal. Alteraes reumatolgicas de diversas formas tambm podem ser encontradas. Hiperpigmentao da pele um achado dermatolgico raro, assim como insuficincia cardaca congestiva e arritmias. Manifestaes endocrinolgicas englobam ginecomastia e atraso na puberdade, e so devidos disfuno heptica(6,10-11,19). Na vasta maioria de pacientes com a doena, a presena de ambos anis de K-F e hipoceruloplasminemia confirmam o diagnstico. Os anis, apesar de invariavelmente estarem presentes quando h manifestaes neurolgicas, muitas vezes esto ausentes em pacientes que apresentam apenas comprometimento heptico. Os valores normais para ceruloplasmina esto entre 20 e 40 mg/dL e so determinadas por tcnicas enzimticas ou imunocitoqumicas. Apesar da grande maioria dos doentes apresentar nveis abaixo de 20 mg/dL, alguns permanecem com valores entre 20 e 30 mg/dL(15,20-21). Um nvel abaixo de 20 mg/dL, porm, por si s no diagnstico da doena(22), pois pode ser encontrado em 10 a 20% dos heterozigotos, em pacientes com hepatites fulminantes de qualquer etiologia, em 25% de crianas com hepatite crnica agudizada, neonatos normais, pacientes com malabsoro intestinal, nefrose ou malnutrio. Valores acima de 30 mg/dL praticamente excluem a doena(10). Quando os anis esto ausentes, hipoceruloplasminemia em conjunto com concentrao heptica de cobre maior que 250 microgramas por grama de peso seco suficiente para o diagnstico. Essa medida feita atravs de bipsia, que deve ser realizada com cuidados para que o material de coleta esteja livre de cobre(11). Se a hipoceruloplasminemia est ausente, a presena de anis de K-F em conjunto com a concentrao de cobre heptico maior que 250 microgramas por grama de peso geralmente confirmatria. Todos os pacientes homozigotos, sintomticos ou no, requerem tratamento por toda a vida. Com o tratamento adequado pacientes assintomticos assim permanecem e a grande maioria de pacientes sintomticos tem melhora ou resoluo dos seus sintomas.

Penicilamina permanece como primeira opo para o tratamento. Provavelmente produz seu efeito removendo o cobre dos tecidos em resultado de uma cupriurese dramtica. A dose inicial est entre 1 a 2 gramas por dia divididas em 4 doses, via oral, meia hora antes das refeies ou 2 horas aps as mesmas. Pacientes criticamente doentes podem receber inicialmente 3 a 4 gramas por dia. A dose pode tambm ser reduzida, medida que os sintomas melhoram e que a excreo urinria de cobre decresa, para 0,5 a 1 grama por dia. Pacientes devem tambm receber piridoxina 25 mg por dia devido ao efeito antipiridoxina da medicao. A penicilamina, entretanto, uma droga com vrios e importantes efeitos adversos que muitas vezes limita o seu uso(10). Trientina um agente quelante alternativo que pode ser usado em pacientes ocasionais que so intolerantes penicilamina e para decuperizao inicial. Parece ser til em prevenir a deteriorizao clnica rpida muitas vezes vistas em pacientes que descontinuaram terapia com penicilamina. administrada via oral em doses de 750 a 2000 mg diariamente divididas em 3 doses(10). Zinco oral atualmente considerado como uma terceira opo, sendo utilizado apenas em pacientes intolerantes a ambas as medicaes anteriores. Dieta pobre em cobre no consegue alcanar um balano negativo de cobre. Recomenda-se, porm, que no incio do tratamento evite-se alimentos com muito cobre como frutos do mar, fgado, chocolates e cogumelos (10,23-24). Finalmente, o tratamento definitivo para a doena pode ser o transplante heptico. uma opo teraputica interessante pois corrige o erro do metabolismo e, dessa forma, acaba com a necessidade de tratamento mdico contnuo.
OUTRAS DOENAS

Anis pigmentares de crnea tambm foram descritos em outras doenas alm da DW e, portanto, devem ser diferenciados dos anis de K-F. Pseudoanis de K-F j foram associados cirrose biliar primria(11,17,25). Nessa doena, devido existncia de colangite destrutiva com reduo de sada de bile e ao fato de que o excesso de cobre excretado pela via biliar, h acmulo de cobre no organismo. Este, pode ser verificado pela deposio desse elemento nos tecidos, como na crnea, por exemplo. Estes anis, entretanto, podem ser diferenciados dos anis da DW pois so menos densos e possuem cor mais bronzeada do que marrom(6). Da mesma forma, pacientes com marcada colestase por outras etiologias, hepatopatia alcolica crnica(26), hepatite autoimune crnica(27), cirrose criptognica(28), cirrose colesttica familiar(29), atresia de vias biliares(30), podem apresentar anis pigmentares muito semelhantes aos anis de K-F. Corpos estranhos intraoculares contendo cobre em concentraes menores que 85% esto associados formao de anis por deposio de cobre que lentamente se difunde at o cristalino e a crnea. Corpos estranhos com concentraes de

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cobre superiores a 85% geralmente causam uma forte reao inflamatria no olho com conseqncias catastrficas(6). Hipercarotenemia associada ao arco senil prvio foi observado e considerado como diagnstico diferencial de anis de K-F(31). Da mesma forma, arcos pigmentares de crnea j foram observados em infestao por Schistosoma japonicum, tripanossomose africana e uso tpico prolongado de cobre para tratamento de tracoma ou outra doena ocular(6). Mieloma mltiplo com altos nveis de gamaglobulinas e cobre tambm pode se apresentar com depsitos corneanos semelhantes aos anis de K-F. Diferem, no entanto, por estarem geralmente localizados na regio central da crnea.
TRATAMENTO

occur most often in hepatobiliary diseases, multiple myeloma and ocular copper containing foreign bodies. The purpose of this paper is to review the K-F rings and Wilsons disease. Keywords: Hepatolenticular degeneration; Corneal diseases; Pigmentation disorders; Descemets membrane
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Ainda h muito a se investigar sobre o comportamento dos anis de K-F com o tratamento da DW. H relatos de reduo dos anis de K-F com o uso de penicilamina. Sabe-se que cerca de 90% dos pacientes tero melhora com o tratamento com penicilamina em um ano(6). O desaparecimento completo dos anis de K-F com tratamento com penicilamina j foi descrito, porm consenso, na literatura, como algo bastante raro(23). O tratamento com zinco oral, uma das opes de tratamento para a DW, mostrou sensveis redues no dimetro dos anis de crnea. A mdia de reduo foi de 14% por ano de tratamento. Esta regresso, no entanto, no se correlacionam com a melhora dos sintomas, especialmente os neurolgicos (23). O uso do dimercaprol, em um estudo de pequeno porte, mostrou reduo da quantidade corneana de cobre em at 45% sem, no entanto, reduzir o tamanho dos anis(32). Pacientes com DW que foram submetidos a transplante heptico geralmente apresentam sensveis redues das anormalidades corneanas, muitas vezes, at o completo desaparecimento dos anis de K-F. Num estudo com quatro pacientes(33), o desaparecimento completo ocorreu em um perodo de oito meses at cinco anos, dependendo da extenso dos anis. Em trs meses, j se pode observar alguma mudana em relao ao estado basal.
ABSTRACT

Kayser-Fleischer (K-F) rings are characterized by copper deposition on Descemets membrane, mainly near the limbus. They are strongly associated with Wilsons disease and are the most common ocular finding in this disease. There is an association between the presence of the rings and the time of disease. The K-F rings are composed of small copper granulations of different sizes on the cornea. Wilsons disease is characterized by an accumulation of copper in the body, primarily in the liver. The occurrence of pigmented rings on the cornea not associated with Wilsons disease have been reported and must be differentiated from the K-F rings. They

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XXIV CURSO DE CINCIAS BSICAS EM OFTALMOLOGIA

FEVEREIRO 2.002
O XXIV Curso de Cincias Bsicas em Oftalmologia organizado e promovido pelo Departamento de Oftalmologia da Universidade Federal de So Paulo, Conselho Brasileiro de Oftalmologia, Associao Pan-Americana de Oftalmologia e Instituto Paulista de Estudos e Pesquisas em Oftalmologia comear em Fevereiro de 2002. Como j feito h vrios anos, parte dos programas de residncia de vrias Universidades do pas e do estrangeiro e do Curso de Ps-Graduao de Mestrado Profissionalizante em Oftalmologia da UNIFESP. O XXIV CCBO ser dividido em dois blocos:

Bloco I - Bsico: de 04/02/02 a 08/03/02. Bloco II - Patologia: de 11/03/02 a 05/04/02.

COORDENAO:
Dra. Ana Maria Noriega Petrilli Dra. Maria Cristina Martins

PR-REQUESITOS:
ser aluno de Curso de Especializao credenciado pelo CBO e MEC ser formado h mais de 5 anos com ttulo de especialista pelo CBO e MEC ser ps-graduando em oftalmologia (ttulo de especialista p/CBO e MEC)

VALOR:
O valor do Curso Bsico ser de R$ 400,00 reais por bloco VAGAS LIMITADAS

INSCRIES: 15 a 31 de janeiro de 2002 LOCAL: Secretaria do Departamento de Oftalmologia da UNIFESP INFORMAES: tel.: (011) 5085-2004 - Sra. Ana Leite Fax: (011) 5573-4002 - E-mail:ana@oftalmo.epm.br

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