APznzab2Yoz5TnvFVL3EiuqEeOBIkFu5dJBG-dzg16cWV4ws7h 230318 141933

Machine Translated by Google
O jornal de medicina da nova Inglaterra
artigo de revisão
Dan L. Longo, MD, Editor
ÿ-talassemias
Ali T. Taher, MD, Ph.D., Khaled M. Musallam, MD, Ph.D., e M.
Domenica Cappellini, MD
Do Departamento de Medicina Interna,

caracterizada por produção reduzida ou inexistente de hemoglobina e anemia crônica Centro Médico da Universidade
As talassemias são um grupo de doenças hereditárias recessivas Americana de Beirute, Beirute, Líbano
de gravidade variável.1 A associação evolutiva entre o estado de portador da (ATT); a Rede Internacional de
talassemia e a resistência à malária explica sua alta prevalência na área que se estende Hematologia, Londres (KMM); e o
desde a África subsaariana, Oriente Médio e bacia do Mediterrâneo até o sudeste da Ásia.2 Departamento de Ciências Clínicas e
Comunitárias, Universidade de Milão, Ca'
As migrações populacionais também introduziram talassemia para a Europa e as Américas, Granda Foundation IRCCS Maggiore
onde a doença anteriormente era relativamente rara.3 Os desafios para a implementação Policlinico Hospital, Mi lan (MDC). Envie
de programas de prevenção e melhor sobrevivência de recém-nascidos se traduziram em solicitações de reimpressão para o Dr.
Taher no Departamento de Medicina
uma carga contínua de doenças incidentes em regiões com recursos limitados e cidades Interna, Centro Médico da Universidade
multiétnicas em países desenvolvidos. Os avanços nos cuidados aumentaram a expectativa Americana de Beirut, PO Box 11-0236,
Beirute 11072020, Líbano, ou em ataher@aub .edu.
de vida de adultos com talassemia, embora o uso de recursos associados seja alto.3
A talassemia é subdividida em ÿ-talassemia e ÿ-talassemia, dependendo da N Engl J Med 2021;384:727-43.
mutação genética subjacente e das subunidades da cadeia globina afetadas no DOI: 10.1056/NEJMra2021838
Copyright © 2021 Massachusetts Medical Society.
tetrâmero da hemoglobina. As ÿ-talassemias foram revisadas anteriormente no
Journal.4 Esta revisão enfoca as ÿ-talassemias.
Do banco à cabeceira
Síntese de Hemoglobina
Várias formas de hemoglobina são expressas durante a vida embrionária, fetal e adulta, e
combinações dessas formas podem ser encontradas em vários momentos durante o
desenvolvimento humano. O tetrâmero de hemoglobina é feito de duas cadeias ÿ-globina
ou cadeias ÿ-like (ÿ)–globina e duas cadeias ÿ-globina ou ÿ-like (ÿ, ÿ, ÿ)–globina, codificadas
por agrupamentos multigênicos nos cromossomos 16 e 11, respectivamente. A expressão
gênica e a ativação desses clusters são paralelas ao desenvolvimento humano em
diferentes locais da eritropoiese. Durante o início da gestação, as hemoglobinas
embrionárias (ÿ2 ÿ2 , ÿ2 ÿ2 , ÿ2 ÿ2 ) predominam nas células eritroides do saco vitelino.
Para o restante da vida fetal, a hemoglobina fetal (HbF [ÿ2 ÿ2 ]) é o principal componente
das hemácias produzidas inicialmente pelo baço e fígado e posteriormente pela medula
óssea. A mudança fundamental da expressão do gene ÿ-globina para ÿ-globina começa
por volta da 12ª semana de gestação e é completada aos 6 meses de idade, após o que
a maioria (>95%) da hemoglobina nas hemácias é a hemoglobina adulta (HbA [ÿ2 ÿ2 ]),
com concentrações menores de HbA2 (ÿ2 ÿ2 ) e HbF.2
Patogênese Molecular
A ÿ-talassemia é causada por mutações que resultam na substituição de um único

nucleotídeo, pequenas deleções ou inserções no gene da ÿ-globina ou sua sequência
flanqueadora imediata ou, em casos raros, deleções grosseiras. Essas mutações resultam
em produção reduzida de cadeias de ÿ-globina e HbA. Mais de 350 mutações de ÿ-
talassemia foram descritas e geralmente recebem um índice de gravidade, com ÿ+
denotando mutações leves que causam uma redução relativa da síntese da cadeia ÿ-
globina e ÿ0 referindo-se a mutações graves que podem levar a uma ausência completa produto da cadeia ÿ-globina.
A gravidade da anemia, necessidade de transfusões e morbidade clínica em
n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021 727
The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
A ÿ-talassemia está intimamente ligada ao grau de

Figura 1 (página oposta). Genótipos, fenótipos e
desequilíbrio entre as cadeias ÿ-globina e ÿ-globina. necessidades de transfusão em pacientes com ÿ-talassemia.
A produção deficiente de cadeias de ÿ-globina leva Modificadores adicionais da gravidade do fenótipo podem
ao acúmulo de tetramers de ÿ-globina instáveis em incluir fatores ambientais, como co-infecção com malária
excesso nas células eritroides. A proteína ÿ-globina ou polimorfismos que melhoram a gravidade de
livre é instável e gera espécies oxidantes reativas complicações específicas.16 A ÿ-talassemia intermediária
pode estar associada a formas de deleção de ÿÿ-talassemia
citotóxicas e precipitados celulares que prejudicam
e persistência hereditária de hemoglobina fetal (HbF) ou
a maturação e a viabilidade dos precursores das ÿ-talassemia dominante (em corpos de inclusão).16 As
hemácias, resultando em eritropoiese ineficaz e manifestações clínicas da ÿ-talassemia intermediária e ÿ-
hemólise pré-madura das hemácias circulantes.2,5 talassemia maior na apresentação, além da anemia,
Assim, pacientes com As mutações da ÿ-talassemia podem incluir icterícia, retardo de crescimento,
esplenomegalia e deformidades faciais e ósseas. HbE denota hemoglobina E.
no estado homozigoto ou heterozigoto composto
tendem a ter manifestações clínicas mais graves,
enquanto os pacientes que co-herdam a ÿ-talassemia Certos perfis genéticos são comumente, mas não
tendem a ter uma doença mais branda. Em pacientes exclusivamente, associados a fenótipos específicos
heterozigotos, que geralmente são assintomáticos, (Fig. 1). O traço ÿ-talassemia, ou ÿ-talassemia
a doença manifesta pode se desenvolver com menor, que resulta da herança heterozigótica de
herança de moeda de genes extras de ÿ-globina uma mutação ÿ-talassemia, é caracterizado por
(duplicações) como resultado do aumento da anemia assintomática limítrofe com microcitose e
quantidade de proteína ÿ-globina livre.6 Além disso, hipocromia.16 Um estudo recente mostrou taxas de
os precursores de glóbulos vermelhos em A ÿ- hospitalização e morbidade mais altas entre
talassemia pode desintoxicar e tolerar um pool pacientes com este tipo de fenótipo de ÿ-talassemia
modesto de ÿ-globina livre, que é estabilizada pela do que entre controles saudáveis, mas as razões
proteína estabilizadora da ÿ-hemoglobina (AHSP) e ainda precisam ser exploradas.17 Os pacientes
eliminada pelo sistema ubiquitina-proteassoma e podem herdar uma mutação completamente
autofagia.5,7 Níveis alterados da expressão de silenciosa de ÿ-talassemia que não está associada
AHSP influencia a gravidade da ÿ-talassemia,8 e a a nenhuma anormalidade hematológica (portadores
perda do gene que codifica a quinase Unc-51-like 1 silenciosos de ÿ-talassemia).18 Se ambos pais são
(Ulk1) ativadora da autofagia pode reduzir a portadores de uma mutação de talassemia, então é
depuração autofágica da ÿ-globina em precursores indicado aconselhamento genético sobre o risco de ter filhos com ÿ-ta
de hemácias e aumentar a gravidade da doença .9 O grau de desequilíbrio entre ÿ-globina e pacientes
que são homozigotos ou cadeias ÿ-globina compostas também pode ser reduzido pelos mais heterozigotos
para mutações ÿ-talassemia podem síntese efetiva de cadeias ÿ-globina e HbF têm ÿ-talassemia maior ou
intermedia.16 Pa af após o nascimento. Vários genes estão envolvidos na modificação de pacientes com ÿ-
talassemia major geralmente apresentando a resposta da cadeia ÿ-globina; alguns estão no início da vida,
com anemia grave e sintomas, codificados no agrupamento de genes da ÿ-globina, e outros são enquanto
pacientes com ÿ-talassemia intermediária em diferentes cromossomos. A associação genômica tende a
se apresentar mais tarde na vida, com estudos leves a moderados examinando variações comuns na
anemia e sintomas de HbF.2,16 A gravidade dos níveis identificou BCL11A (uma mutação multi-dedo de
zinco ÿ-talassemia, com relação ao regulador da transcrição) como um regulador chave da co-herança da
ÿ-talassemia, e mudança genética de hemoglobina fetal para adulta e capacidade de HbF para
silenciamento contínuo ou aumentado da produção de HbF.10,11 BCL11A reprime a codificação dos genes
são alguns dos os fatores que podem determinar a HbF e acredita-se que sejam regulados no nível se a
ÿ-talassemia se manifesta como o nível de tradução do RNA mensageiro através da termídia ou fenótipo
principal. Proteína LIN28B de ligação ao RNA da ÿ-talassemia.12,13 A variação genética intermediária
também pode resultar de um heterozigoto na expressão de BCL11A e o estado persistente associado ao
aumento da produção de produção de HbF mostrou reduzir as cadeias de ÿ-globina em uma triplicação
ou gravidade clínica quádrupla da ÿ-talassemia.14,15 genótipo ÿ-globina classificado, de ÿ-talassemia
dominante (corpo de inclusão) ou de formas
Associação genótipo-fenótipo deletadas de ÿÿ-talassemia (envolvendo deleção de
Os três principais fenótipos de ÿ-talassemia são genes ÿ- e ÿ-globina) e persistência hereditária de
convencionalmente atribuídos com base na hemoglobina fetal (HPFH).2,16,19
apresentação clínica, com o reconhecimento de que certos A hemoglobina E (HbE) é um hemograma anormal
728 n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021

requerimento Transfusão fenótipo Transfusional apresentação Clínico fenótipo Convencional Genótipo
Raramente
ou
nunca
portador
silencioso
ÿ-
talassemia
Não
anêmico,
assintomático
obrigatório
b/
silencioso
Microcítica,
hipocrômica,
limítrofe
ou
infecção)
(em
casos
de
gravidez,
cirurgia,
HbE
traço
ÿ-
talassemia
(menor)
ou
anemia
assintomática
ÿ/
ÿ+,
ÿ0
ou
ÿE
Ocasional
duplicação
do
gene
da
ÿ-
globina
Atrasado
(>2
anos
de
idade),
leve
a
moderado ÿ-
talassemia
intermediária
ou
HbE-
ÿ-
talassemia
leve
a
moderada
ÿ+/
ÿ+,
ÿsilencioso,
ÿsilencioso/
ÿsilencioso
ou
ÿE/
ÿ+
anemia
e
sintomas
clínicos
Não
dependente
de
transfusão
certas
complicações
freqüentes
(em
casos
de
crescimento
deficiente
e )
ÿ-
talassemia
produção
de
cadeia
ÿ-
talassemia
ÿÿ
(HbF)
ou
ÿE/
ÿ0
ÿ+/
ÿ0,
ÿsilencioso/
duplicação
do
gene
da
ÿ-
globina
Precoce
(ÿ2
anos
de
idade),
anemia
grave
e
sintomas
clínicos
ÿ-
talassemia
maior
ou
grave
HbE-
ÿ-
talassemia
dependente
de
transfusão
Ao
longo
da
vida,
regular
(essencial
para
a
sobrevivência)
ÿ-
talassemia
b0/
b0
ÿ-talassemias
globina que resulta de uma única mutação pontual no

Figura 2 (página oposta). Manifestações fisiopatológicas
gene da ÿ-globina e se comporta como uma mutação e clínicas da ÿ-talassemia.
ÿ+ . Quando esta mutação é herdada com uma Os números e letras circulados vinculam complicações a
mutação ÿ-talassemia, os pacientes são classificados fatores de risco causais.
como tendo HbE–ÿ-talassemia, que pode variar em

gravidade de leve ou moderada (como ÿ-talassemia
Epidemiologia e Gl ob al
intermediária) a grave (como ÿ-talassemia maior).20 A Distribuição
gravidade da doença também é governada pelos
modificadores genéticos mencionados acima.16,20 A Os dados sobre a epidemiologia da ÿ-talassemia são
notável capacidade de crianças com HbE-ÿ-talassemia limitados. Segundo dados com mais de 10 anos, os
de se adaptar a baixos níveis de hemoglobina, que portadores de ÿ-talassemia representam
tem sido atribuída a uma resposta de eritropoetina que aproximadamente 1,5% da população mundial, e cerca
é mais forte no início da vida do que mais tarde vida, de 40.000 bebês afetados nascem a cada ano, sendo
pode atrasar ou reduzir a necessidade de transfusão.21 metade deles classificados como dependentes de
transfusão.24 Mais de 90 % de pacientes com ÿ-
Fenótipos revisitados talassemia vivem em um “cinturão” geográfico que se
estende Na última década, um novo fenótipo classificando da África ao sul da Europa e a ção começou a
substituir o já mencionado Oriente Médio, em direção ao Sudeste Asiático, onde HbE – fenótipos convencionais ,
com o objetivo de destacar a ÿ-talassemia é mais comum.2 Dados individuais a necessidade de transfusão para
o indivíduo de determinadas regiões geográficas e paciente colaborativo ao longo do curso da doença, uma vez
que os registros foram revisados recentemente.3 Em alguns , esse requisito tem efeitos importantes em países
associados , como Chipre, Grécia e Itália, características fisiopatológicas bem sucedidas e triagem prática e
eficaz (pré-matrimonial e pré-natal) e manejo. Pacientes com programas de prevenção dependentes de
transfusão reduziram o número de dent ÿ-talassemia (ÿ-talassemia maior ou se das pessoas afetadas. Em
outras regiões, tal pro vere HbE–ÿ-talassemia) requerem regulações vitalícias, muitas vezes dificultadas por
limitações transfusões maiores para sobrevivência, enquanto pacientes em agendas locais de saúde pública ou
culturais e com crenças religiosas de ÿ-talassemia não dependentes de transfusão que restringem a
implementação.3 (ÿ-talassemia intermediária ou leve a moderada HbE-ÿ-talassemia) não requerem
transfusões, transfusões ocasionais devido a Os aumentos no número de pacientes e no uso de
circunstâncias específicas (por exemplo, gravidez, serviços de saúde na Europa e na América do Norte
cirurgia ou infecção aguda) ou transfusões frequentes, estão se tornando mais evidentes.25,26 Esses
mas por um período limitado (por exemplo, para apoiar aumentos refletem não apenas a introdução gradual
um surto de crescimento durante a infância ou controlar de portadores por meio de migrações populacionais
uma complicação clínica) (Fig. 1 ).16,22,23 As históricas, mas também movimentos mais recentes
classificações não dependentes de transfusão e de recusa taxas crescentes de áreas de conflito, bem
dependentes de transfusão para pacientes com ÿ- como aumento das taxas de adoção de crianças.3,27,28
talassemia são agora comumente usadas para Ao todo, o fardo global da talassemia está aumentando,
elegibilidade de ensaios clínicos e diretrizes uma vez que muitos desses imigrantes não são
internacionais de gerenciamento. cobertos por programas de triagem e os pacientes
afetados nem sempre têm acesso adequado aos cuidados.
Confirmando o Diagnóstico
Implicações clínicas
Se houver suspeita de ÿ-talassemia com base no
exame físico, historial pessoal e familiar Para compreender as complicações associadas aos índices tory e
eritrocitários (baixa média corpuscular ÿ-talassemia, é imperativo não só ser volume, baixa média corpuscular
nível de hemoglobina, familiarizado com a fisiopatologia subjacente e largura normal de distribuição de glóbulos
vermelhos), o diagnóstico, mas também para considerar como a fisiopatologia pode ser confirmada por meio de
hemoglobina influenciada por terapias convencionais, como eletroforese do baço ou cronectomia líquida de
alta eficiência , transfusões e quelação de ferro (Fig. 2). matografia. A análise de DNA pode ser necessária para
confirmar o diagnóstico de HbE e identificar o perfil clínico do paciente e seu uso, ou a falta de genótipo ÿ-
talassemia específico.22,23 disso, determina quais complicações provavelmente serão observada ao longo do
curso da doença.

ÿ-talassemias
A Fatores de risco
Piora
Desequilíbrio nas cadeias ÿ-
Eritropoiese ineficaz Melhora
globina e ÿ-globina
A B C
Esplenectomia Hemólise Transfusões Quelação de ferro
Hipercoagulabilidade Anemia • Sobrecarga primária de ferro Sobrecarga secundária de ferro

• vermelho protrombótico Hipóxia tecidual • • ÿ Ferritina sérica • • ÿÿ Ferritina sérica • ÿ
células Expansão da medula • ÿ Concentração de ferro hepático Concentração de ferro no fígado •
Hematopoiese extramedular 3 ÿ Concentração de ferro no miocárdio
2 4 5
B Complicações
B
Trombose e eventos
vasculares Hepatite viral
234
Hipertensão pulmonar e
Fibrose hepática, cirrose e
insuficiência cardíaca direita
carcinoma hepatocelular
234
345
Úlceras de perna
234 Arritmia cardíaca e

insuficiência cardíaca esquerda
35
hepatoesplenomegalia
3
Endocrinopatia
Pseudotumores
345
hematopoiéticos
extramedulares
3 Osteoporose e doenças
ósseas
Hiperbilirrubinemia e 345
cálculos biliares
1 Crescimento e
A atraso puberal
Infecções 3 5
Deformidades
Hematológicos e faciais e ósseas

outros cânceres
3
345
Proteinúria e
C anormalidades da taxa de
Eventos adversos relacionados ao quelante de ferro filtração glomerular
345

A eritropoiese ineficaz e a hemólise periférica ções foram identificadas.35 Embora a esplenectomia

levam a um estado de anemia crônica que pode causar possa aumentar os níveis de hemoglobina, ela reverte
atraso no crescimento e desenvolvimento, sintomas o papel de eliminação do baço em livrar o corpo de
típicos relacionados à anemia, como fadiga e úlceras glóbulos vermelhos patológicos, razão pela qual a
nas pernas, e pode promover a falência de órgãos morbidade, especialmente a doença vascular, é
em adolescentes e adultos jovens.1,29 Um aumentada entre os pacientes submetidos à
independente o efeito da anemia no bem-estar esplenectomia.32, 33 A sobrecarga de ferro
psicológico também foi continua sendo uma das considerações clínicas mais relevantes na ÿ-tal
relatado.30 A eritropoiese ineficaz leva à expansão A carga de ferro tem sido classicamente medida por
da medula e alterações ósseas associadas, dor e meio da análise dos níveis séricos de ferritina, mas os
deformidade, que respondem por aspectos desenvolvimentos na ressonância magnética (MRI)
característicos da ÿ-talassemia, como protuberâncias permitiram a quantificação da concentração de ferro
craniofaciais. Os focos extramedulares compensatórios nos órgãos-alvo para adequar o tratamento. Técnicas
que podem sofrer hematopoiese também se tornam de ressonância magnética são usadas atualmente
ativados, incluindo o baço e o fígado para medir a concentração de ferro no miocárdio (pela
(hepatoesplenomegalia) e outros tecidos do corpo, ressonância magnética ponderada em T2*) e a
onde podem se transformar em pseudotumores concentração de ferro no fígado (pela ressonância
hematopoiéticos extramedulares; se surgirem em magnética ponderada em T2 ou T2*; T2 e T2*
áreas como o canal paraespinhal ou o tórax, esses denotam o tempo de relaxamento); a concentração de
pseudotumores podem causar compressão grave e ferro no fígado também é um substituto para o nível
exigir tratamento de emergência.1,29 de ferro corporal total.36 A diferença entre as imagens
A hemólise periférica na ÿ-talassemia faz com que ponderadas em T2 e as ponderadas em T2* depende
as hemácias expressem marcadores pró-trombóticos de como o scanner formou o eco. T2* é medido para
em sua superfície, levando a um estado de ecos formados por gradiente, enquanto T2 é medido
hipercoagulabilidade, que é posteriormente promovido se pulsos de radiofrequência são usados para formar
pela ativação plaquetária, micropartículas e outras o eco (spin eco). T2 e T2* são expressos em
anomalias de coagulação.31 Clinicamente, esses milissegundos (ou por meio de seus recíprocos, R2 e
distúrbios podem se manifestar como venosos e R2*, em Hertz) e podem ser convertidos em miligramas
trombose arterial, hipertensão pulmonar e eventos de ferro por grama de peso seco por meio de curvas
cerebrovasculares, incluindo infartos silenciosos, que de calibração validadas contra concentrações de ferro
aumentam medidas em amostras de biópsia. As técnicas são
com o envelhecimento.32-34 Embora as estimativas reprodutíveis internacionalmente, mas requerem
da incidência e prevalência dessas complicações experiência e calibração especiais
provenham de pequenos estudos de centro único, é para aplicação e interpretação apropriadas.37-39
evidente que elas são mais comumente encontrados Em pacientes com anemia ÿ-tal dependente de
em pacientes com ÿ-talassemia não dependente de transfusão, a ingestão transfusional de ferro satura a
transfusão do que em pacientes com ÿ-talassemia capacidade da transferrina sérica e leva ao surgimento
dependente de transfusão (ou naqueles com ÿ- de não- espécies de ferro ligadas à transferrina que
talassemia não dependente de transfusão que estão podem facilmente se acumular nos tecidos do corpo
recebendo transfusões), uma vez que a terapia de (comumente o fígado, seguido pelo coração e órgãos
transfusão pode melhorar a anemia e eritropoiese endócrinos), causando danos aos órgãos vitais.40
ineficaz.23,33 Essas complicações ainda podem ser Medições repetidas mostrando níveis séricos de
observadas, no entanto, com transfusões atrasadas ferritina acima de 2.500 ng por mililitro estão
ou abaixo do ideal em pacientes pacientes com ÿ- associadas a um aumento risco de doença cardíaca e
talassemia dependente de transfusão, especialmente morte,41 enquanto níveis abaixo de 1.000 ng por
aqueles com anemia grave. Em um estudo envolvendo mililitro estão associados a sobrevida prolongada.42
pacientes com talassemia ÿ não dependente de Concentrações de ferro no fígado acima de 7 mg por
transfusão, a gravidade da anemia (cada diminuição grama estão associadas a um risco aumentado de
de 1 g por decilitro no nível de hemoglobina) foi doença hepática e concentrações acima de 15 mg por
correlacionada com o risco de complicações quando o grama são associados a um risco aumentado de
nível de hemoglobina era inferior a 10 g por decilitro; doença cardíaca.22 Medidas de ressonância magnética
em níveis mais elevados, que foram encontrados em um ponderada
terço dos pacientes,
em T2* denenhuma
ferro miocárdico
complicação
de menos de 20 ms também são

ÿ-talassemias
de menos de 10 ms estão associados à concentração de ferro no fígado e no coração. Falha de estudos

observacionais ou morte.43,44 O risco de morte devido a ter confirmado uma associação entre sobrecarga
de ferro cardíaca em pacientes com sobrecarga de transfusão (concentração de ferro no fígado > 5 mg por ÿ-
talassemia dependente diminuiu desde gram e nível de ferritina sérica > 800 ng por milli a introdução de
quelação de ferro em 1967 e litro) e várias complicações em pacientes com foi reduzida ainda mais com a
introdução de ÿ-talassemia não dependente de transfusão, incluindo quelantes orais e imagem avançada na
fibrose hepática e câncer, proteinúria e início dos anos 2000. Por exemplo, em Chipre, a sobrevivência à
insuficiência renal e doenças endócrinas e ósseas na idade de 30 anos aumentou 8% no período de
facilidade.23,46 A doença vascular também pode resultar de 2000 a 2018, em comparação com o período de
ferro -dano endotelial induzido, que aumentou de 1980 a 1999. Tendências semelhantes também promoveram
hipercoagulabilidade.23,46 foram relatados em registros dos Estados Unidos O avanço da
idade continua sendo um dos mais importantes no Reino e na Grécia. Em contraste, fatores de risco
importantes de baixa sobrevida para taxas associadas a complicações continuam a ser relatados em alguns
recursos com ÿ-talassemia.47,48 Muitos dos países limitados mencionados, especialmente para pacientes
com complicações clínicas, como vasculares, receberam transfusão de sangue inadequada e doença
hepática, desenvolvem-se durante um período de terapia de quelação de ferro, com menos de meio ano.
Além do câncer hepático, pacientes hematológicos atingindo sua quarta década de vida.3 e outros cânceres
sólidos foram relatados em pacientes idosos com ÿ-talassemia e foram atribuídos ao estresse crônico na
Embora tenha sido tradicionalmente assumido medula óssea e sobrecarga de ferro.48 Além disso,
que, para pacientes com talassemia ÿ não dependente com melhora da sobrevida entre esses pacientes,
de transfusão, a sobrecarga de ferro não se outras complicações podem se desenvolver, como
desenvolve na ausência de transfusões, uma relação doenças cardíacas, diabetes, doenças renais e
bidirecional entre eritropoiese ineficaz e sobrecarga cânceres associados a fatores de risco na população
primária de ferro foi revelada em tais pacientes.45 A sem talassemia.
eritropoiese ineficaz e a hipóxia levam à diminuição
da produção do hormônio hepático hepcidina, o que, O avanço da idade também revela vários desafios
por sua vez, resulta em aumento da absorção sociais e psicológicos relacionados ao casamento,
intestinal de ferro e sua liberação pelos macrófagos trabalho e integração social.48 Além disso, a
no sistema reticuloendotelial. qualidade de vida pode ser substancialmente
A eritroferrona, hormônio secretado pelos eritroblastos prejudicada em pacientes com ÿ-talassemia devido
como consequência da ativação da via do receptor ao fardo da doença e à necessidade de cuidados
de eritropoietina – Janus quinase 2 – transdutor de prolongados tratamento e distúrbios psiquiátricos que
sinal e ativador da via de transcrição 5 (EPOR–JAK2– aumentam a necessidade de cuidados de saúde não são incomuns.49
STAT5), é o principal regulador eritroide desse
processo, tornando-o um alvo interessante para o
Gerenciamento
desenvolvimento de drogas. Outro fator envolvido na
supressão da hepcidina induzida por hipóxia é o As opções disponíveis para o manejo da ÿ-talassemia
fator de crescimento derivado de plaquetas BB estão resumidas na Figura 3, e as abordagens para
(PDGF-BB). O fator de diferenciação de crescimento monitoramento e manejo de complicações específicas
15 (GDF15) e a gastrulação torcida 1 (TWSG1) estão listadas na Tabela 1.22,23,29,48 Diretrizes
também foram propostos como potenciais reguladores internacionais e locais de manejo para ÿ-talassemia
eritróides da hepcidina, mas seus papéis foram estão amplamente disponíveis, mas baseiam-se
subsequentemente desafiados.45 O resultado final principalmente na opinião de especialistas; poucas
da supressão da hepcidina — acúmulo lento, mas recomendações são baseadas em resultados de
contínuo, de ferro, com armazenamento preferencial ensaios clínicos randomizados. Além das opções de
no fígado (e uma notável ausência de armazenamento tratamento discutidas abaixo, todos os pacientes
de ferro no coração) — foi confirmado por estudos devem receber vitaminas apropriadas e outros
que mostram concentrações de ferro no fígado suplementos necessários para o bem-estar e suporte
clinicamente significativas em pacientes com da hematopoiese e devem ser considerados para
talassemia ÿ não dependente de transfusão, embora suporte psicossocial. Considerações de manejo em
com níveis séricos de ferritina mais baixos do que situações especiais, incluindo gravidez, foram
aqueles em pacientes com talassemia ÿ dependente de revisadas
transfusãoeme ooutro
mesmolugar.22,23,48,50

, . , - - -

sintomas gastrointestinais, aumento da creatinina e aumento das enzimas hepáticas. †Se SF for >300 a <800 ng/mL e a medição de LIC não for possível, a quelação ainda pode ser
considerada se outras medidas clínicas ou laboratoriais forem indicativas de sobrecarga de ferro.22 **Doses de DFX DT de até 30 mg/kg/d foram usados em estudos clínicos de NTDT
sem preocupações adicionais de segurança.23 NTDT, não dependente de transfusão The new england journal of medicine ÿ-thalassemia; TDT, ÿ-talassemia dependente de
transfusão; Hb, hemoglobina; LIO, sobrecarga de ferro; SF, ferritina sérica; LIC, concentração
hepática de ferro; DFO, deferoxamina; DFP, deferiprona; DFX, deferasirox;
subcutâneo. insuficiência
DT,cardíaca;
comprimido
PI, informações
dispersível; FCT,
de prescrição;
comprimidoQ,revestido
cada; d/m/ano,
por película;
dia/mês/ano;
EAs, eventos
sc, adversos; IC,
um TDT
Monitoramento, prevenção e tratamento de complicações

Diagnóstico TDT
Considere a elegibilidade para ensaios clínicos em andamento com novas terapias
Coincide Nenhum doador
Idade Irmão Doador compatível
<12 anos Considere o HSCT Considerar transplante não aparentado, de

Elegível para
cordão umbilical ou haploidêntico
transplante
Transfusões ainda Continuar a monitorar e
ÿ12 anos Considere HSCT Considerar terapia gênica (EU)
são necessárias tratar como TDT
se bem quelado (betibeglogene autotemcel) para não-
ÿ0/ÿ0
Transfusões não
Considere Luspatercept (EUA Monitorar e tratar como
são mais
e UE) anteriormente talassêmico
necessárias
ÿ18 anos de idade Dose inicial: 1 mg/kg por via subcutânea a cada 3 semanas
Ajuste de dose, monitoramento e gerenciamento
de eventos adversos por informação de prescrição local
Terapia transfusional regular Meta de
hemoglobina pré-transfusional 9–10,5 g/dl (11–12 g/dl em doenças cardíacas)
Iniciar quelação de ferro 2–6
anos de idade: DFO (terapia de primeira linha), DFX

Monitorar sobrecarga de ferro (primeira linha nos EUA, segunda linha na UE)
Ferritina sérica >6 anos
Necessidade de transfusão e ingestão de ferro de idade: DFO (primeira linha), DFP (segunda
ÿ1000 ng/ml ou
Meça a ferritina sérica a cada 1–3 meses linha ), DFX (primeira linha), combinação
transfusão >10 unidades
Iniciar aos 10 anos de idade (ou antes, se tolerado)
Medir LIC por ressonância magnética ponderada em T2 ou T2* a cada 24 meses se <3 Escolha do quelante e dose com base na ingestão de
mg/g, a cada 12 meses se 3–15 mg/g, a cada 6 meses se >15 mg/g ou se tendência ferro, perfil de sobrecarga de ferro, presença ou
de aumento rápido da ferritina sérica e LIC ausência de insuficiência cardíaca e informações
Monitore a concentração miocárdica de ferro por ressonância magnética ponderada Ferritina sérica
de prescrição local
em T2* a cada 24 meses se ÿ30 mseg, a cada 12 meses se ÿ10 a <30 mseg, <1000 ng/ml Monitorar sobrecarga de ferro
a cada 6 meses se <10 mseg
Monitore e gerencie eventos adversos de acordo

Interromper a quelação de ferro
com as informações de prescrição locais
B NTDT
Considere a elegibilidade para ensaios clínicos em

andamento com novas terapias
Monitorar nível de hemoglobina e Nível de hemoglobina
Diagnóstico NTDT Sim
complicações <10 g/dl
Transfusões incidentais conforme necessário
durante a gravidez, cirurgia ou infecções ou para
Não
promover o crescimento ou tratar complicações
Prevenção e tratamento de complicações
>10 anos de idade

Iniciar DFX
Dose inicial: DT 10 mg/kg/dia,

FCT 7 mg/kg/dia
Monitorar sobrecarga de ferro Dose máxima: DT 20 mg/kg/dia,
Ferritina sérica ÿ800 ng/ml ou LIC Sim FCT 14 mg/kg/dia
Meça a ferritina sérica a cada 1–3 meses
ÿ5 mg/g Monitorar a sobrecarga de ferro: ferritina sérica a cada 3
Medir LIC a cada 12–24 meses
meses, LIC a cada 6–12 meses para adequar a dose
Não Monitore e gerencie eventos adversos de acordo com
as informações de prescrição locais
Interromper a quelação de ferro Ferritina sérica ÿ300 ng/ml ou LIC ÿ3 mg/g

ÿ-talassemias
Figura 3 (página oposta). Opções de tratamento

doença cardíaca). Embora existam variações
para ÿ-talassemia. regionais nas práticas de transfusão,51 os avanços
O Painel A mostra as opções de tratamento para pacientes com na triagem e preparação de sangue do doador
ÿ-talassemia dependente de transfusão (TDT). A RM ponderada diminuíram as taxas de aloimunização e infecções
em T2 (spin-eco) é usada para medir a concentração de ferro transmitidas pelo sangue na
no fígado (LIC), enquanto a ponderada em T2* (gradiente-eco)
maioria dos países.22 Os pacientes dependentes
A ressonância magnética pode ser usada para medir a
de transfusão devem ser monitorados quanto à
concentração de ferro no miocárdio e LIC; as medições são
relatadas em milissegundos e podem ser convertidas em sobrecarga de ferro com o uso de medições de
miligramas de ferro por grama de peso seco. O Painel B mostra ferritina sérica e A ressonância magnética hepática e
as opções para pacientes com ÿ-talassemia não dependente de miocárdica e a quelação de ferro devem ser
transfusão (NTDT). Além das opções de tratamento mostradas,
administradas logo após a transfusão de 10 unidades
a esplenectomia pode ser considerada em pacientes que
precisam, mas não podem receber transfusão e terapia de de concentrado de hemácias ou quando o nível de
quelação de ferro ou naqueles com esplenomegalia ou ferritina sérica for de 1.000 ng por mililitro ou superior.
hiperesplenismo clinicamente sintomáticos. A esplenectomia Três quelantes de ferro, usados sozinhos ou em
está se tornando cada vez mais obsoleta, devido ao aumento do combinação, estão atualmente disponíveis para
risco de infecções e à taxa de complicações em geral e doenças
controlar a sobrecarga de ferro: deferoxamina
vasculares em particular. Dados de pequenos ensaios clínicos
subcutânea e os agentes orais deferiprona e
não randomizados mostraram melhorias na anemia e uma
redução na necessidade de transfusão com o uso de hidroxiureia, deferasirox (comprimidos dispersíveis e revestidos
embora os efeitos tenham sido frequentemente modestos ou por película). A deferoxamina e o deferasirox são
não duráveis. Poucos estudos observacionais mostraram que os
aprovados para tratamento em pacientes com mais
pacientes com NTDT que estavam recebendo hidroxiureia
de 2 anos de idade, enquanto a deferiprona é
apresentaram taxas mais baixas de complicações, como úlceras
de perna, pseudotumores hematopoiéticos extramedulares,
aprovada como terapia de segunda linha em
hipertensão pulmonar e endocrinopatia. Essas observações pacientes com mais de 6 anos de idade,22 embora
foram observadas principalmente em subgrupos de pacientes um estudo randomizado recente tenha mostrado sua
com um polimorfismo específico (por exemplo, XmnI).23 Em eficácia e segurança em pacientes mais jovens. 52
pacientes com TDT, a dose (subcutânea) de deferoxamina
Amplos dados para todos os três quelantes mostram
(DFO) é de 30 a 60 mg por quilograma de peso corporal por dia,
administrado durante um período de 8 a 12 horas durante 5 a
sua capacidade de reduzir a sobrecarga de ferro
7 dias por semana. Eventos adversos comuns incluem sintomas sistêmica, hepática e miocárdica como monoterapia
oculares e auditivos, retardo no crescimento ósseo, reações ou terapia combinada (deferoxamina e deferiprona),
locais e alergia. A dose de deferiprona (DFP) (administrada por com comparações diretas limitadas entre quelantes
via oral três vezes ao dia) é de 75 a 100 mg por quilograma por
orais.53-58 A magnitude da redução da sobrecarga
dia. Os eventos adversos comuns incluem sintomas
gastrointestinais, artralgia, agranulocitose e neutropenia. A
de ferro varia de acordo com o órgão e o agente,
dose de deferasirox (DFX) (administrada por via oral uma vez podendo ser necessárias altas doses para reverter a
ao dia) é de 20 a 40 mg por quilograma por dia (comprimido siderose cardíaca. Os quelantes orais têm uma
dispersível [DT]) ou 14 a 28 mg por quilograma por dia vantagem estabelecida sobre a deferoxamina no que
(comprimido revestido por película [FCT]). Os eventos adversos
diz respeito à adesão ao regime de tratamento, e o
comuns incluem sintomas gastrointestinais, aumento dos
níveis de creatina e aumento dos níveis de enzimas
novo comprimido de deferasirox revestido por película
hepáticas. Em pacientes com NTDT, se o nível de ferritina está associado a melhores resultados relatados pelo
sérica for superior a 300, mas inferior a 800 ng por mililitro e a paciente, em comparação com a forma
medição LIC não for possível, a quelação ainda pode ser dispersível.22,59 Caso contrário, a escolha de
considerada quando outras medidas clínicas ou laboratoriais
quelante de ferro deve ser baseado em diretrizes
forem indicativas de sobrecarga de ferro (IOL). 22 Em estudos
envolvendo pacientes com NTDT, DFX (DT) em doses de até 30
locais, julgamento clínico e perfil individual de
mg por quilograma por dia foram usados, sem preocupações sobrecarga de ferro do paciente. O sucesso do
adicionais de segurança.23 EU refere-se à União Européia e tratamento depende do ajuste da dose de acordo com
US aos Estados Unidos.
a ingestão contínua de ferro, monitoramento, atenção
aos problemas de adesão e gerenciamento de eventos
adversos. Adiar oxamina parenteral
Transfusão e Quelação de Ferro contínua continua sendo a primeira escolha para
Transfusões regulares são administradas em pacientes que já apresentam disfunção cardíaca, e
pacientes dependentes de transfusão para atingir dados sobre o benefício da deferoxamina combinada
níveis de hemoglobina pré-transfusionais de 9 a 10,5 com deferiprona também estão disponíveis.22
g por decilitro (11 a 12 g por decilitro em pacientes com Pacientes com ÿ-talassemia não dependente de transfusão e um nível de hemoglo

Tabela 1. Monitoramento e manejo ou prevenção de complicações específicas em pacientes com ÿ-talassemia.*
Complicação Monitoramento† Gestão ou Prevenção‡
Trombose e vascular Avaliação do risco trombótico durante internação e Terapia anticoagulante preventiva de acordo com os padrões locais, missões baseadas, gravidez ou
eventos cirurgia, especialmente em adultos com risco trombótico, pacientes com NTDT, esplenectomizados
Aspirina em pacientes esplenectomizados com contagem de plaquetas ÿ500 × 109/litro pacientes, aqueles com uma história de trombose e
contagem de plaquetas ÿ500×109 / Menor prevalência de aqueles com
eventos vasculares primários e secundários litro ou Hb <10 g/dl em pacientes com NTDT recebendo transfusões Hipertensão pulmonar Avaliação
ecocardiográfica de TRV, espe Potencial papel preventivo para terapia anticoagulante em risco principalmente em adultos, pacientes
com NTDT, pacientes esplenectomizados e aqueles com história de trombose, contagem de plaquetas ÿ500×109/litro ou Hb <10 g/dl — avaliação a cada 3–5 anos se TRV <2,5 m/seg ou a
cada 12 meses se TRV ÿ2,5 m/seg; RHC se TRV >3,2 m/s pacientes
ou se TRV 2,5–3,2 m/s com sintomas Tratamento guiado por avaliação para confirmar a forma de hipertensão pulmonar
Prevalência mais baixa entre pacientes com NTDT recebendo HU, transfusões ou
TIC
Arritmia cardíaca e insuficiência Ecocardiografia e ECG (idade > 10 anos) — a cada Evidência de reversão da disfunção cardíaca em pacientes com 12 meses se
cardíaca FEVE ÿ56% ou a cada 3-6 meses se FEVE TDT recebendo DFO parenteral contínuo ou uma combinação <56% ou se
houver sintomas de DFO e DFP
Hepatite viral Teste sorológico para HCV e HBV em pacientes regularmente Triagem de hemoderivados, vacinação para HBV no início da transfusão, vacinação
transfundidos - a cada 12 meses para HAV
Tratamento de acordo com os padrões locais
DAA (preferencial) ou peginterferon mais ribavirina para HCV
Fibrose hepática, cirrose e CHC ALT, AST, medições de bilirrubina - a cada 3 meses Manejo adequado das hepatites virais, quando presentes
ou a cada 1 mês se >5 LSN Tratamento de acordo com os padrões locais
Ultrassonografia hepática (idade ÿ18 anos) — a cada 12 meses Evidência de reversão da fibrose hepática e inflamação em pacientes com
ou a cada 6 meses se os valores forem anormais TDT recebendo DFX
Elastografia transitória para rigidez hepática, se disponível
(em adultos) – a cada 12–24 meses
Endocrinopatia Testes endócrinos (idade > 10 anos) a cada 6–12 meses, Tratamento de acordo com os padrões locais
ou a cada 3-6 meses conforme necessário em pacientes Evidências de reversão da disfunção endócrina em pacientes com
com anormalidade§ TDT recebendo combinação TIC
Prevalência mais baixa em pacientes com NTDT recebendo HU ou ICT
Crescimento e atraso puberal Crianças (idade <18 anos) — medição do peso Tratamento de acordo com os padrões
locais em todas as visitas, altura em pé e sentado a cada 6
meses e idade óssea a cada 12 meses se atraso na
puberdade ou crescimento
Crianças (de 10 a 17 anos) — Tanner estadiamento a cada
12 meses
Adultos (idade ÿ18 anos) — medição de peso em todas as

consultas, avaliação de rotina para infertilidade, hipogonadismo
secundário e impotência
Osteoporose e doenças ósseas DMO (idade > 10 anos) — a cada 24 meses ou a cada 12 meses Tratamento de acordo com os padrões locais
conforme necessário em pacientes com anormalidade Benefício do tratamento em vários ensaios com vários bisfosfo
nates
Prevalência mais baixa entre pacientes com NTDT recebendo transfusões, HU ou

ICT
Deformidade facial e óssea Exame físico em todas as visitas, especialmente em pacientes com Tratamento de acordo com os padrões locais
transfusão inadequada de TDT
Pseudotumores hematopoiéticos Exame físico e imagem com suspeita clínica, especialmente em Benefício do tratamento em vários estudos com hipertransfusão,
extramedulares pacientes com NTDT, esplenectomizados e aqueles com Hb HU, irradiação ou cirurgia
<10 g/dl Prevalência mais baixa em pacientes com NTDT recebendo transfusões
ou HU
Úlceras de perna Inspeção da pele a cada visita, especialmente em adultos, Benefício do tratamento em vários estudos com medidas tópicas, pentoxifilina,
pacientes com NTDT, esplenectomizados ou com Hb HU, hiperoxigenação ou transfusão
<10 g/dl Prevalência mais baixa em pacientes com NTDT recebendo transfusões
ou HU
hepatoesplenomegalia Exame físico em todas as visitas Esplenectomia, se houver sintomas clínicos de esplenomegalia

ÿ-talassemias
Tabela 1. (Continuação.)
Complicação Monitoramento† Gestão ou Prevenção‡
Hiperbilirrubinemia e cálculos Exames laboratoriais e de imagem com suspeita clínica Tratamento de acordo com os padrões locais
biliares Prevalência mais baixa em pacientes com NTDT recebendo transfusões
Proteinúria e anormalidades Exames laboratoriais e de imagem com clínica Tratamento de acordo com os padrões locais
da TFG suspeita, especialmente em pacientes com anemia
grave ou sobrecarga de ferro
Infecções Exames laboratoriais e de imagem com suspeita clínica, Tratamento de acordo com os padrões locais
especialmente em pacientes esplenectomizados
Testes de HCV, HBV e HIV a cada 12 meses em pacientes
com transfusão regular
Hematológicas e outras Exames laboratoriais e de imagem com suspeita clínica, Tratamento de acordo com os padrões locais
cânceres especialmente em adultos
Eventos adversos relacionados Monitoramento por informações de prescrição para quelante Prevenção e tratamento de acordo com as informações de prescrição de ferro
ao quelante de ferro de ferro quelante
Infertilidade ou gravidez Avaliação da fertilidade: história menstrual, contagem de Alcançar a gravidez: indução da ovulação ou espermatogênese em pacientes
folículos antrais, dosagem do hormônio antimulleriano com hipogonadismo, criopreservação eletiva de oócitos ou tecido ovariano,
tecnologia de reprodução assistida
Antes da gravidez: aconselhamento sobre o risco de ter filhos
afetados; sobrecarga de ferro, função hepática, função Antes da gravidez: ácido fólico, otimização da função da tireoide,
cardíaca, função endócrina, cálcio, vitamina D, saúde intensificação das TIC
óssea, status viral (HBV, HCV, HIV) e triagem de Durante a gravidez: interrupção de DFX/DFP (DFO pode ser usado no
infecção estendida, anticorpos de glóbulos vermelhos; segundo e terceiro trimestres, especialmente em pacientes com
avaliação de risco trombótico; ultrassom da vesícula biliar sintomas cardíacos ou aumento rápido da ferritina sérica), inibidores da
ECA, vitamina C, HU, terapia de reposição hormonal, bisfosfonatos
Avaliação durante a gravidez: sobrecarga de ferro (descontinuação 6 meses antes da gravidez), interferon ou ribavirina,
(medição de ferritina sérica a cada 1 mês); função varfarina (mudou para heparinas), hipoglicemiantes orais (mudou para
cardíaca, hepática e tireoidiana (todos os trimestres); insulina); retomada de cálcio, vitamina D; manutenção do nível de Hb
diabetes gestacional (às 16 e 28 semanas); ultrassom >10 g/dl; anticoagulação profilática com aspirina ou HBPM para mulheres
seriado (a cada 1 mês) para retardo de crescimento; consideradas de alto risco No parto: parto vaginal versus cesariana
Diagnóstico pré-natal depende do estado pélvico e da desproporção
cefalopélvica; anestesia epidural em caso de cesariana
Após o parto: reinicie ICT (DFO somente se estiver amamentando),

bisfosfonatos; retomada de cálcio, vitamina D; evitar a amamentação se
positivo para HIV, HBV ou HCV; anticoagulação profilática com HBPM para
mulheres de alto risco
* As informações apresentadas na tabela são das seguintes fontes: Cappellini et al.,22 Taher et al.,23 Taher et al.,29 Taher e Cappellini,48 e Carlberg et al.50 ACE denota enzima
conversora de angiotensina, ALT alanina aminotransferase, AST aspartato aminotransferase, DMO densidade mineral óssea, DAA droga antiviral de ação direta, DFO
deferoxamina, DFP deferiprona, DFX deferasirox, eletrocardiograma ECG, taxa de filtração glomerular GFR, HAV vírus da hepatite A, Hb hemoglobina, HBV vírus da hepatite B, HCC
carcinoma hepatocelular, HCV vírus da hepatite C, HIV vírus da imunodeficiência humana, HU hidroxiureia, terapia de quelação de ferro ICT, heparina de baixo peso molecular
HBPM, FEVE fração de ejeção ventricular esquerda, NTDT ÿ-talassemia não dependente de transfusão, RHC coração direito cateterismo, TDT ÿ-talassemia dependente de
transfusão, velocidade do jato regurgitante da válvula tricúspide TRV e limite superior LSN da faixa normal. † Representam medidas comuns para triagem de rotina ou ad hoc. O
diagnóstico confirmatório deve seguir os padrões locais. ‡ O manejo da anemia e da sobrecarga de ferro pode ajudar a prevenir a
maioria das complicações. § Medições endócrinas incluem tireotropina, cálcio, fosfato, vitamina D e hormônio da paratireoide (conforme indicado); hormônio
luteinizante, hormônio folículo-estimulante, testosterona, estradiol, hormônio liberador de gonadotropina
(conforme indicado em casos de desenvolvimento sexual anormal); e glicemia de jejum e um teste oral de tolerância à glicose (conforme indicado).
terapia de transfusão regular ao longo da vida por 10 anos, quando começam as complicações relacionadas
ao ferro. Aguardam-se dados de estudos de novas terapias (veja a seguir. Para pacientes com níveis de
ferritina sérica abaixo) visando anemia nesta população de pacientes de 800 ng por mililitro ou superior ou uma
redução de ferro no fígado. Todos os pacientes com concentração não transfusional de 5 mg por grama ou
superior, ÿ-talassemia dependente de ferro devem ser monitorados, terapia de quelação é recomendada, com
alvo para sobrecarga de ferro de acordo com ferritina sérica ou ferritina e concentrações de ferro hepático de
300 ng medições de ferro hepático, começando na idade de por mililitro ou menos e 3 mg por grama ou

Agente Tabela
2.
Avaliação
clínica
contínua
de
novos
tratamentos
para
ÿ-
talassemia.*
Luspatercept ST-400 CTX001
(ACE-536)
Fusão
recombinante
subcutânea HSPCs
CD34+
autólogos
são
mobilizados Edição
do
genoma
para
interromper
BCL11A
e HSPCs
CD34+
autólogos
são
mobilizados A
edição
do
genoma
interrompe
oBCL11A
e
Aumento
da
maturação
eritroide
e
ele O
produto
é
infundido
após
mieloablativo O
produto
é
infundido
após
mieloablativo
aumentar
HbF
com
G-
CSF
eplerixafor,
então
coletado
e
transfectado
ex
vivo
com
mRNA
que
codifica
ZFN
com
sítios
de
ligação
flanqueando
a
região
intensificadora
específica
de
eritroide
ligação
GATA
do
condicionamento
de
bussulfano
BCL11A aumentar
HbF
com
G-
CSF
eplerixafor,
então
coletado
e
editado
com
CRISPR-
Cas9
usando
um
RNA
guia
específico
para
a
região
intensificadora
específica
de
eritroide
do
condicionamento
de
bussulfano
BCL11A
níveis
de
moglobina
em
modelos
de
camundongos
e
pacientes
com
NTDT
em
um
estudo
aberto
de
fase
2 proteína
que
se
liga
a
ligantes
selecionados
da
superfamília
TGF-
ÿe
aumenta
a
eritropoiese
em
estágio
avançado
Mecanismo
de
ação
TALES
(NCT03432364):
ALÉM
(NCT03342404):
fase
2,
randomizado
(2:1),
duplo-
cego,
controlado
por
placebo fase
1–
2,
rótulo
aberto (ClinicalTrials.
gov
número
NCT03655678):
fase
1–
2,
aberto
CLIMB
THAL-111
Julgamento
TDT,
idade
18–
40
anos TDT,
idade
12–
35
anos,
eli
NTDT,
idade
ÿ18
anos,
Hb
População
do
Estudo†
ÿ10
g/
dl
(n=145,
real) compatível
para
HSCT,
mas
nenhum
irmão
doador
compatível
(n
=
45,
estimado)
(n=6,
estimado)
Mudança
em
SF,
LIC,
ICT Aumento
de
Hb
ÿ1,0
g/
dl
Alteração
relatada
pelo
paciente Alteração
na
Hb,
HbF redução
de
transfusão Mudança
em
SF,
LIC,
MIC, Mudança
na
qualidade
de
vida, Alteração
na
Hb,
HbF Redução
de
transfusão
ou
Enxerto,
edição
genética
Principais
Pontos
Finais
de
Eficácia
resultados TIC vem independência
ÿ6
meses
relatada
pelo
paciente
O
perfil
de
segurança
foi
geralmente
con O
perfil
de
segurança
foi
geralmente
consistente
Paciente
3
(ÿ0/
ÿ+):
as
células-
tronco
foram
editadas, Paciente
2
(ÿ+/
ÿ+):
aumento
nos
níveis
de
HbF Paciente
1(ÿ0/
ÿ0):
hematopoiético
imediato Dados
iniciais
com
3pacientes: Os
pacientes
deixaram
de
receber
transfusões Aumentos
na
Hb
total
e
HbF
ao
longo
do
tempo Enxerto
de
neutrófilos
e
plaquetas Dados
iniciais
para
5
pacientes:
com
mieloablação
com
busulfan
e
HSCT
autólogo76,77 em
todos
os
pacientes
em
medianas
de
32
e
27
dias,
respectivamente
aguardava-
se
a
infusão
do
produto
“manufaturado”
sistent
com
mieloablação
de
busulfan
e
TCTH
autólogo78 reconstituição,
aumento
da
HbF,
sessão
de
infusão
trans
aguardada
sem
fusão
por
6
semanas,
depois
transfusões
intermitentes;
hipersensibilidade
durante
até
90
dias;
mais
clínico
como logo
após
ainfusão
de
CTX001,
com
a
última
transfusão
permanecendo
livre
de
transfusão
por
>
15
meses
ocorrendo
entre
0,9
e
1,9
meses
após
a
infusão
de
CTX001
O
primeiro
paciente
que
recebeu
CTX001
Dado
disponível
—
*Os
dados
são
de
Suragani
et
al.,
62
Suragani
et
al.,
63
Piga
et
al.,
65
Psatha
et
al.,
71
Antoniani
et
al.,
72
Guo
et
al.,
73
Manolova
et
al.,
74
e
Matte
et
al.
.75
Lista
de
medicamentos
†
Os
números
de
inscrição
estão
disponíveis
no
site
ClinicalTrials.gov
a
partir
de
5novembro
de
sob
investigação
não
é
exaustiva;
inclui
agentes-
chave
que
estão
sob
investigação
em
ensaios
clínicos
para
o
tratamento
da
ÿ-
talassemia.
AEs
denota
eventos
adversos,
CRISPR
agrupado
regularmente
com
repetições
palindrômicas
curtas
espaçadas,
fator
estimulante
de
colônia
granulócitos
G-
CSF,
hemoglobina
fetal
HbF,
transplante
de
células-
tronco
hematopoiéticas
HSCT,
HSPCs
células-
tronco
matopoiéticas
ecélulas
progenitoras,
concentração
de
ferro
no
fígado
LIC,
ferro
miocárdico
MIC
concentração,
RNA
mensageiro
de
mRNA,
ferritina
sérica
SF,
fator
de
crescimento
transformador
ÿTGF-
ÿ,
serina
protease
transmembrana
6
TMPRSS6,
saturação
de
transferrina
TSAT
e
nuclease
de
dedo
zinco
ZFN. TMPRSS6-
LRx ANO-2763 Agente
Mitapivat
(AG-348)
Oral,
pequena
molécula,
ativador
alostérico
Hepcidina
estimulada,
redução
da
carga
de
ferro Subcutâneo,
oligonúcleo
antisense Inibidor
oral
de
ferroportina
Disponibilidade
restrita
de
ferro,
melhorada Níveis
aumentados
de
ATP,
marcadores
reduzidos
den,
e
melhorou
a
eritropoiese
ineficaz
e
a
sobrevivência
dos
glóbulos
vermelhos
em
modelos
de
camundongos otides
infrarregulando
o
TMPRSS6
(metalloprotease
com
papel
chave
na
expressão
da
hepcidina) anemia
e
homeostase
de
ferro
desregulada
revertida
em
modelos
de
camundongos da
forma
específica
de
glóbulos
vermelhos
piru
vato
quinase
de
eritropoiese
ineficaz
eanemia
melhorada,
sobrevivência
de
glóbulos
vermelhos
e
índices
de
sobrecarga
ferro
em
modelos
de
camundongos
Mecanismo
de
ação
VITAL
(NCT04364269):
NCT04059406:
fase
2, NCT03692052:
fase
2,
randomizado,
aberto fase
2,
randomizado,
duplo-
cego,
controlado
por
placebo rótulo
aberto
Julgamento
NTDT,
idade
ÿ18
anos, NTDT,
idade
12-65 NTDT
(incluindo
População
do
Estudo†
(n=36,
estimado)
Hb
6–
10
g/
dl,
LIC
3–
20
mg/
g (n=36,
estimado)
ano,
Hb
ÿ11
g/
dl idade
ÿ18
anos,
Hb
ÿ10
g/
dl
(n=20,
real)
ÿ-
talassemia),
Alterações
na
Hb,
SF,
soro molysis
e
eritropoiese
ineficaz
Aumento
da
Hb
ÿ1,0
g/
dl
Alterações
nos
marcadores
de
he
Aumento
de
Hb
ÿ1,0
g/
dl
LIC
diminuição
ÿ1
mg/
g
Principais
Pontos
Finais
de
Eficácia
transferrina
e
TSAT
em
12
semanas
poiesis
e
hemólise
congestão
nasal,
náusea
e
infecção
do
trato
respiratório
superior79
tosse,
dispepsia,
fadiga,
dor
de
cabeça,
dados
provisórios
para
ÿ-
talassemia:
aumento
de
Hb
ÿ1,0
g/
dl
em
8
de
9
pacientes
Alterações
favoráveis
nos
marcadores
de
EA
eritro
em
>3
pacientes:
insônia,
tontura,
Dado
disponível
— —
ÿ-talassemias
mais baixos, respectivamente.23 Embora dados de plantação (HSCT) em crianças com talassemia ÿ
estudos com deferoxamina e deferiprona estejam dependente de transfusão que têm perfis de risco
disponíveis,60 deferasirox é o único quelante de ferro favoráveis e doadores irmãos compatíveis. Melhorias nos
especificamente aprovado para esta população com base protocolos de transplante e gerenciamento de
em dados de um estudo randomizado de fase 2 mostrando complicações relacionadas ao transplante também
reduções significativas na ferritina sérica e no fígado permitiram o uso de doadores não aparentados
concentrações de ferro durante um período de terapia de compatíveis, doadores haploidênticos aparentados e
2 anos.61 sangue de cordão umbilical como fonte de células-tronco.
As taxas de resultados variam geograficamente e essas
Luspatercept terapia abordagens devem ser consideradas apenas em centros
Luspatercept (ACE-536) é o agente aprovado mais especializados.67,68
recentemente (nos Estados Unidos e na Europa) para o
tratamento de adultos com talassemia ÿ dependente de Terapia de genes
transfusão. É uma terapia gênica recombinante baseada no conceito de proteína de fusão correta que compreende
uma modificação extracelando a produção defeituosa de domínio lular de cadeias ÿ-globina do tipo receptor de ativina
humana, isolando células-tronco hematopoiéticas de um per IIB fundido ao domínio Fc de IgG1 humana. filho com ÿ-
talassemia e transduzindo-os Juntos, os domínios se ligam para selecionar transformar com vírus para introduzir
ligantes exógenos da superfamília do fator de crescimento ÿ-like-gloing, bloquear transgenes bin que podem permitir a
sinalização SMAD2/3 do gene expresso e aumentar a eritróide mat sion. A primeira dessas terapias genéticas,
betibeglogene uration.62-64 Com base em dados encorajadores em autotemcel (LentiGlobin BB305), recebeu um
estudo de fase 2,65 um estudo recente de fase 3, duplo-cego condicional de autorização de comercialização na Europa
(BELIEVE) envolvendo adultos com transfusão para pacientes com ÿ-talassemia dependente de ÿ-thalas dependente
de transfusão que eram aleatoriamente semia com 12 anos de idade ou mais, foram designados para receber
luspatercepte subcutâneo em genótipo não-ÿ0/ÿ0 e são elegíveis para um trans uma dose de 1,00 a 1,25 mg por quilo
de planta do corpo, mas não tem um irmão doador compatível. peso (224 pacientes) ou placebo (112 pacientes)
A aprovação foi baseada em dados de duas fases a cada

3 semanas mostrou que o luspatercepte reduziu 1–2 estudos envolvendo 22 pacientes que estavam com carga
transfusional em pelo menos 33% (em 21,4% infundidos com células transduzidas ex vivo com o do grupo luspatercepte
vs. 4,5% do vetor placebo LentiGlobin BB305, que codifica o grupo HbA) durante um período fixo de 12 semanas.66
Paralelamente à substituição do aminoácido T87Q, reduções hemo nos níveis séricos de ferritina também foram
variantes da globina que resistem à falcização.69 Quinze dos atendidos, sem alterações clinicamente significativas nos
22 pacientes pararam de receber transfusões hepáticas ou concentrações de ferro miocárdico. Adverso após terapia
gênica (12 de 13 pacientes com um não-eventos, consistindo em dor óssea transitória, genótipo artral ÿ0 /ÿ0 e 3 de 9
pacientes com ÿ0 /ÿ0 gia, tontura, hipertensão e hiperuricemia, genótipo) e o os pacientes restantes receberam um
foram mais comuns com luspatercepte do que com menor volume anualizado de glóbulos vermelhos e um placebo
menor. Taxas mais altas de trombose foram observadas no número de transfusões do que antes do gene nos pacientes
tratados com luspatercept. Embora apy. Os eventos adversos relacionados ao tratamento foram típicos. Esses eventos
trombóticos ocorreram principalmente em pa cal daqueles associados ao TCTH autólogo. pacientes com fatores de
risco conhecidos, monitoramento de pa Dados finais de dois pacientes de estudos de fase 3 em andamento para
sinais e sintomas de trombótica envolvendo crianças e adultos com eventos ÿ0 /ÿ0 ou não são recomendados.
Luspatercept agora é ÿ0 /ÿ0 dependente de transfusão ÿ-talassemia está sendo gradualmente integrado no tratamento
local aguardado (números ClinicalTrials.gov, protocolos NCT02906202 para ÿ-thalas dependentes de transfusão e
NCT03207009). Alguns outros vetores e genes semia. Os dados sobre o uso a longo prazo e o uso em abordagens de
terapia infantil também foram avaliados. Em crianças são aguardadas. um estudo de fase 1–2 envolvendo pacientes
com ÿ-talassemia dependente de transfusão e ÿ0 ou mutações ÿ+ graves , a administração intraóssea de células-tronco
hematopoiéticas transduzidas com o vetor lentiviral que expressa ÿ-globina (GLOBE) resultou em
Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas
Taxas de sobrevida livre de doença superiores a 90%

foram relatadas para trans de células-tronco hematopoiéticas

ÿ-talassemias
necessidade reduzida de transfusões em três adultos e desregulação alvo do ferro (VIT-2763 e TMPRSS6-
completa independência de transfusões em três das LRx)73,74 ou eritropoiese ineficaz (mitapivat [AG-348]),75
quatro crianças avaliadas.70 o efeito pretendido é o alívio da anemia e a prevenção
da sobrecarga primária de ferro, dada a relação
Desenvolvimento Clínico Contínuo bidirecional entre essas duas complicações . Combinações
No lugar da terapia gênica, abordagens recentes foram desses agentes ou combinações de um ou mais deles
desenvolvidas para corrigir diretamente as mutações com terapia de quelação de ferro podem ser necessárias
genéticas ou interromper sequências específicas de DNA para controlar totalmente ou reverter o processo da
no genoma (edição do genoma). Duas nucleases doença subjacente na ÿ-talassemia não dependente de
modificadas — nucleases de dedo de zinco (ZFNs) e transfusão (Tabela 2).
repetições palindrômicas curtas regularmente
interespaçadas agrupadas ligadas a nucleases Cas9
O Dr. Taher relata receber subsídios pagos à sua instituição, honorários
(CRISPR-Cas9) — estão sendo avaliadas em pacientes de palestras e honorários do conselho consultivo da Novartis, subsídios
dependentes de transfusão.71,72 Células CD34+ pagos à sua instituição e honorários do conselho consultivo da Celgene
autólogas são mobilizadas, coletadas e editado para (BMS), honorários de palestras e honorários do conselho consultivo da Vifor
Pharma, honorários do conselho consultivo da Ionis Pharmaceuticals e
interromper a região intensificadora específica do Silence Therapeutics, e subsídios, pagos à sua instituição, da La Jolla
eritroide de BCL11A e aumentar a produção de HbF. O Pharmaceutical Company, Roche, Protagonist Therapeutics e Agios
Pharmaceuticals; Dr. Musallam, recebendo honorários de consultoria da
produto é infundido em pacientes após condicionamento
Novartis, Celgene (BMS), CRISPR Therapeutics, Vifor Pharma e Agios
mieloablativo. Dois ensaios clínicos em andamento estão Pharmaceuticals; e Dra. Cappellini, recebendo subsídios pagos à sua
avaliando as necessidades de transfusão em pacientes instituição, honorários de palestras e honorários do conselho consultivo da
Novartis, subsídios pagos à sua instituição e honorários do conselho
com ÿ-talassemia dependente de transfusão que estão
consultivo da Celgene (BMS), honorários do conselho consultivo da Vifor
sendo tratados com os produtos CTX001 (CRISPR- Pharma e Ionis Pharmaceuticals, e subsídios pagos à sua instituição, da La
Cas9) ou ST-400 (ZFNs) (Tabela 2). Jolla Pharmaceutical Company, Roche, Protagonist Ther apeutics e CRISPR
Therapeutics. Nenhum outro potencial conflito de interesse relevante para
Luspatercept também está sendo avaliado por seu
este artigo foi relatado.
efeito sobre os níveis de hemoglobina em um estudo em
andamento (BEYOND) envolvendo adultos com ÿ- Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis
com o texto completo deste artigo em NEJM.org.
talassemia não dependente de transfusão. Vários outros
Agradecemos a todos os nossos pacientes com ÿ-talassemia e suas
agentes estão sendo avaliados para um efeito semelhante famílias por nos dar a oportunidade de entender melhor a doença e suas
nesta população de pacientes. Se esses agentes diretamente
necessidades não atendidas para que possamos otimizar seus cuidados.
Referências
1. Rund D, Rachmilewitz E. ÿ-Thal assemia. N alfa-hemoglobina livre. Nature 2002;417: 758-63. 13. Basak A, Munschauer M, Lareau CA, et al.
Engl J Med 2005;353:1135-46. Controle da troca de hemoglobina humana pela
8. Kong Y, Zhou S, Kihm AJ, et al. A perda da regulação mediada por LIN28B da tradução de
2. Steinberg MH, Esqueça BG, Higgs DR, proteína estabilizadora da alfa-hemoglobina BCL11A. Nat Genet 2020; 52:138-45.
Weatherall DJ. Distúrbios da hemoglobina: prejudica a eritropoiese e exacerba a beta-
genética, fisiopatologia e manejo clínico. 2ª ed. talassemia. J Clin Invest 2004;114: 1457-66. 14. Uda M, Galanello R, Sanna S, et al.
Nova York: Cambridge University Press, 2009. Estudo de associação genômica ampla mostra
9. Lechauve C, Keith J, Khandros E, et al. BCL11A associado com hemoglobina fetal
3. Kattamis A, Forni GL, Aydinok Y, Vip rakasit A quinase ativadora da autofagia ULK1 medeia a persistente e melhora do fenótipo de beta-
V. Mudança de padrões na epidemiologia da ÿ- depuração da ÿ-globina livre na ÿ-talassemia. Sci talassemia. Proc Natl Acad Sci USA
talassemia. Eur J Haematol 2020;105:692–703. Transl Med 2019;11: 11. 2008;105:1620-5.
15. Galanello R, Sanna S, Perseu L, et al.
4. Piel FB, Weatherall DJ. As semias ÿ-thalas. N 10. Menzel S, Garner C, Gut I, et al. Um QTL que Melhoria da beta0 thalas semia da Sardenha por
Engl J Med 2014;371:1908-16. influencia a produção de células F é mapeado modificadores genéticos. Sangue 2009; 114:3935-7.
5. Khandros E, Thom CS, D'Souza J, Weiss MJ. para um gene que codifica uma proteína de dedo
As vias integradas de controle de qualidade da de zinco no cromossomo 2p15. Nat Genet 16. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E,
proteína regulam a ÿ-globina livre na ÿ-talassemia 2007;39: 1197-9. Rachmilewitz EA. Talassemias não dependentes
murina. Blood 2012;119: 5265-75. 11. Sankaran VG, Menne TF, Xu J, et al. de transfusão. Hematologica 2013; 98:833-44.
A expressão da hemoglobina fetal humana é
6. Premawardhena A, Fisher CA, Olivieri NF, et al. regulada pelo repressor específico do estágio de 17. Graffeo L, Vitrano A, Scondotto S, et al. O
Uma nova base molecular para a beta talassemia desenvolvimento BCL11A. Ciência 2008; estado heterozigoto da ÿ-talassemia afeta
intermediária coloca novas questões sobre sua 322:1839-42. negativamente a expectativa de saúde. Eur J
fisiopatologia. Sangue 2005;106:3251-5. 12. Liu N, Hargreaves VV, Zhu Q, et al. Intern Med 2018;54:76-80.
A repressão direta do promotor por BCL11A 18. Garewal G, Das R, Awasthi A, Ahlu walia J,
7. Kihm AJ, Kong Y, Hong W, et al. Proteína controla a troca de hemoglobina fetal para adulta. Marwaha RK. O significado clínico do espectro
eritroide abundante que estabiliza Cell 2018;173(2):430-442.e17. de interações de

CAP+1 (A ÿ C), uma mutação silenciosa do gene da 33. Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Visão Forni GL. Manejo da população dependente de
beta-globina, com outras mutações da beta- geral das práticas de manejo do thalas semia transfusão de talassemia beta envelhecida - a
talassemia e modificadores do gene da globina no intermedia com o objetivo de reduzir as taxas de experiência italiana. Blood Rev 2019;38:100594.
norte da Índia. Eur J Haematol 2007;79: 417-21. complicações em uma região de endemicidade: o
estudo OPTIMAL CARE. Sangue 2010;115:1886-92. 48. Taher AT, Cappellini MD. Como gerencio as
19. Efremov GD. Beta-talassemia hereditária complicações médicas da semia ÿ-thalas em
dominante. Hemoglobina 2007;31: 193-207. 34. Manfrè L, Giarratano E, Maggio A, Banco A, adultos. Sangue 2018;132:1781-91.
Vaccaro G, Lagalla R. MR imagiologia do cérebro: 49. Patel K, Bhivandkar S, Desai R, Antin T. O
20. Fucharoen S, Weatherall DJ. As talassemias achados em pacientes assintomáticos com fardo das doenças psiquiátricas em pacientes
da hemoglobina E. Cold Spring Harb Perspect Med talassemia intermediária e doença falciforme- adultos com beta-talassemia: uma avaliação
2012;2(8):a011734. talassemia. AJR Am J Roentgenol 1999;173:1477-80. nacional de internação de 5 anos nos Estados
21. O'Donnell A, Premawardhena A, Aram bepola Unidos. Ann Hematol 2019; 98:851-60.
M, et al. Mudanças relacionadas à idade na [ PMC free article ] [ PubMed ] 35. Taher AT,
adaptação à anemia grave na infância em países Musallam KM, Saliba AN, Graziadei G, Cappellini 50. Carlberg KT, Singer ST, Vichinsky EP.
em desenvolvimento. Proc Natl Acad Sci USA MD. Níveis de hemoglobina e morbidade na Fertilidade e gravidez em mulheres com talassemia
2007;104:9440-4. talassemia não dependente de transfusão. Células dependente de transfusão. He matol Oncol Clin
[ PubMed ] 22. Cappellini MD, Cohen A, Porter J, sanguíneas Mol dez 2015;55:108-9. North Am 2018;32:297-315.
Taher A, Viprakasit V. Diretrizes para o manejo da 36. Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, et
talassemia dependente de transfusão (TDT). 3ª ed. al. Concentração de ferro hepático e reservas 51. Lal A, Wong TE, Andrews J, et al.
Nicósia, Chipre: Federação Internacional de corporais totais de ferro na talassemia maior. N Práticas transfusionais e complicações na talassemia.
Talassemia, 2014. Engl J Med 2000;343:327-31. Transfusion 2018;58:2826-35.
37. St Pierre TG, Clark PR, Chua-anusorn W, et al.
23. Taher A, Musallam K, Cappellini MD. Medição não invasiva e imagem das concentrações 52. Maggio A, Kattamis A, Felisi M, et al.
Diretrizes para o manejo da talassemia não de ferro no fígado usando ressonância magnética Avaliação da eficácia e segurança da deferiprona
dependente de transfusão (NTDT). Nicósia, Chipre: de prótons. Sangue 2005; 105:855-61. em comparação com o deferasirox em pacientes
Federação Internacional de Talassemia, 2017. pediátricos com hemoglobinopatias dependentes
38. Carpenter JP, He T, Kirk P, et al. Em T2* de transfusão (DEEP-2): um estudo de fase 3
24. Modell B, Darlison M. Epidemiologia global de ressonância magnética e ferro cardíaco. multicêntrico, randomizado, aberto, de não
distúrbios da hemoglobina e indicadores de serviços Circulation 2011;123:1519-28. inferioridade. Lancet Hae matol 2020;7(6):e469-
derivados. Bull World Health Organ 2008;86:480-7. 39. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. e478.
O mapeamento de MRI R2 e R2* estima com 53. Pennell DJ, Porter JB, Piga A, et al.
25. Sayani FA, Kwiatkowski JL. Prevalência precisão a concentração hepática de ferro em Um estudo controlado randomizado de 1 ano de
crescente de talassemia na América: implicações pacientes com talassemia dependente de transfusão deferasirox vs deferoxamina para remoção de ferro
para a atenção primária. Ann Med 2015;47:592-604. e doença falciforme. Sangue 2005;106: 1460-5. dial do miocárdio em ÿ-talassemia major (CORDELIA).
Sangue 2014;123:1447-54.
26. Angastiniotis M, Vives Corrons JL, Soteriades 40. Brittenham GM. Terapia quelante de ferro para 54. Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, et al.
ES, Eleftheriou A. O impacto das migrações nos sobrecarga de ferro transfusional. N Engl J Med Ensaio controlado randomizado de deferiprona ou
serviços de saúde para doenças raras na Europa: 2011;364:146-56. deferoxamina em pacientes com beta-tal assintomia
o exemplo das doenças da hemoglobina. 41. Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, et al. major com siderose miocárdica assintomática.
ScientificWorld Journal 2013;2013:727905. Sobrevida em pacientes medicamente tratados Blood 2006;107: 3738-44.
com ÿ-talassemia homozigótica.
27. Barry RM, Chretien C, Kirby M, et al. N Engl J Med 1994;331:574-8. 55. Tanner MA, Galanello R, Dessi C, et al.
Refugiados sírios e seu impacto na prestação de 42. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, Um estudo randomizado, controlado por placebo,
serviços de saúde nas clínicas de hematologia/ et al. Sobrevida e complicações em pacientes com duplo-cego do efeito da terapia combinada com
oncologia pediátrica em todo o Canadá. J Pediatr talassemia maior tratados com transfusão e deferoxamina e deferiprona no ferro miocárdico na
Hematol Oncol 2020;42(2): e107-e109. deferoxa mina. Haematologica 2004;89:1187-93. talassemia maior usando ressonância magnética
cardiovascular.
28. Vichinsky E, Cohen A, Thompson AA, et al. 43. Kirk P, Roughton M, Porter JB, et al. Circulation 2007;115:1876-84.
Características epidemiológicas e clínicas da Ressonância magnética cardíaca T2* na predição 56. Pennell DJ, Porter JB, Cappellini MD, et al.
anemia thal não dependente de transfusão nos de complicações cardíacas na assembléia tal Deferasirox por até 3 anos leva a melhora contínua
Estados Unidos. Pediatr Blood Cancer maior. Circulation 2009;120: 1961-8. de T2* miocárdico em pacientes com ÿ-talassemia
2018;65(7):e27067. maior.
29. Taher AT, Weatherall DJ, Cappellini MD. 44. Carpenter JP, Roughton M, Pennell DJ, Haematologica 2012;97:842-8.
Talassemia. Lancet 2018;391:155-67. Myocardial Iron in Thalassemia (MINT) 57. Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al.
Investigadores. Pesquisa internacional de ressonância Quelação de ferro com deferasirox em pacientes
[ Artigo livre PMC ] [ PubMed ] 30. Mihailescu AM, magnética cardiovascular T2* em ÿ-talassemia adultos e pediátricos com tálas semia maior:
Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Menos maior. Haematologica 2013;98:1368-74. eficácia e segurança durante 5 anos de
'vermelhos' mais 'azuis': nível de hemoglobina e acompanhamento. Sangue 2011;118:884-93.
depressão na talassemia não dependente de 45. Rivella S. Metabolismo do ferro sob condições 58. Maggio A, D'Amico G, Morabito A, et al.
transfusão. Ann Hematol 2020;99:903–4. de eritropoiese ineficaz na ÿ-talassemia. Sangue Deferiprona versus deferoxamina em pacientes
31. Eldor A, Rachmilewitz EA. O estado 2019;133:51-8. com talassemia maior: um ensaio clínico
hipercoagulável na talassemia. Sangue 46. Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, et al. randomizado. Células sanguíneas Mol Dis
2002;99:36-43. A concentração elevada de ferro no fígado é um 2002;28:196-208.
32. Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz marcador de aumento da morbidade em pacientes 59. Taher AT, Origa R, Perrotta S, et al.
EA. Infarto cerebral na ÿ-talassemia intermediária: com ÿ talassemia intermediária. Nova formulação de comprimidos revestidos por
quebrando o silêncio. Thromb Res 2012;130:695-702. Haematologica 2011;96:1605-12. película de de ferasirox é bem tolerada em pacientes
47. Pinto VM, Poggi M, Russo R, Giusti A, com talassemia ou SMD de baixo risco: resultados de

ÿ-talassemias
o estudo randomizado de fase II ECLIPSE. 67. Angelucci E, Matthes-Martin S, Baron ciani de ÿ-talassemia. J Clin Invest 2019;130: 491-506.
Am J Hematol 2017;92:420-8. D, et al. Transplante de células-tronco
60. Calvaruso G, Vitrano A, Di Maggio R, et al. hematopoiéticas na talassemia maior e doença 75. Matte A, Beneduce E, Siciliano A, et al.
Deferiprona versus deferoxamina na talassemia falciforme: indicações e recomendações de O ativador de piruvato quinase AG-348 melhora
intermediária: resultados de um ensaio clínico manejo de um painel internacional de a anemia ÿ-talassêmica murina e corrige a
randomizado multicêntrico italiano de 5 anos de especialistas. Hematologica 2014; 99:811-20. eritropoiese ineficaz. Apresentado no 21º
duração. Am J Hematol 2015;90:634-8. Congresso da Associação Européia de
68. Mohamed SY. Talassemia maior: transplante Hematologia, Copenhague, 9 a 12 de junho de
61. Taher AT, Porter JB, Viprakasit V, et al. ou transfusão e quelação. Hematol Oncol Stem 2016. resumo.
O deferasirox reduz efetivamente a sobrecarga Cell Ther 2017; 10:290-8. 76. Frangoul H, Bobruff Y, Cappellini MD, et al.
de ferro em pacientes com anemia falciforme Segurança e eficácia de CTX001 em pacientes
(NTDT) não dependentes de transfusão: [ Resumo ] 69. Thompson AA, Walters MC, com ÿ-talassemia dependente de transfusão e
resultados da extensão de 1 ano do estudo THALASSA.
Kwiatkowski J, et al. Terapia gênica em pacientes doença falciforme: resultados iniciais dos estudos
Ann Hematol 2013;92:1485-93. com ÿ-talassemia dependente de transfusão. Climb THAL-111 e Climb SCD-121 de células-
62. Suragani RNVS, Cadena SM, Cawley SM, et N Engl J Med 2018;378:1479-93. tronco e progenitoras hematopoiéticas CD34+
al. A armadilha do ligante da superfamília do 70. Marktel S, Scaramuzza S, Cicalese MP, et modificadas por CRISPR-CAS9 autólogas.
fator de crescimento transformador ÿ ACE-536 al. Terapia gênica com células-tronco Blood 2020;136:Supl 1:3-4. abstrato.
corrige a anemia promovendo a eritropoiese em hematopoiéticas intraósseas para pacientes
estágio avançado. Nat Med 2014;20:408-14. adultos e pediátricos afetados por ß-talassemia 77. Frangoul H, Altshuler D, Cappellini MD, et al.
63. Suragani RNVS, Cawley SM, Li R, et al. A dependente de transfusão. Nat Med 2019;25: Edição do gene CRISPR-Cas9 para doença
armadilha do ligante IIB do receptor de ativina 234-41. falciforme e ÿ-talassemia.
modificada atenua a eritropoiese ineficaz e as 71. Psatha N, Reik A, Phelps S, et al. A N Engl J Med 2021;384:252-60.
complicações da doença na ÿ-talassemia murina. interrupção do intensificador eritróide BCL11A 78. Smith AR, Schiller GJ, Vercellotti GM, et al.
Sangue 2014;123:3864-72. reativa a hemoglobina fetal nas células eritróides Resultados preliminares de um estudo clínico de
64. Guerra A, Oikonomidou PR, Sinha S, et al. A de pacientes com ÿ-talassemia maior. Mol Ther fase 1/2 de edição mediada por nuclease de
falta de Gdf11 não melhora a anemia ou previne Methods Clin Dev 2018;10: 313-26. dedo de zinco de BCL11A em células-tronco
a atividade de RAP-536 em um modelo de hematopoiéticas autólogas para talassemia beta
camundongo de ÿ-talassemia. Sangue [ PubMed ] 72. Antoniani C, Meneghini V, Lattanzi dependente de transfusão. Sangue 2019;134:Supl
2019;134:568-72. A, et al. Indução da síntese de hemoglobina 1:3544. abstrato.
65. Piga A, Perrotta S, Gamberini MR, et al. fetal por edição mediada por CRISPR/Cas9 do 79. Kuo KHM, Layton DM, Lal A, et al.
Luspatercept melhora os níveis de hemoglobina locus da ÿ-globina humana. Sangue 2018; Prova de conceito para o ativador oral de
e os requisitos de transfusão de sangue em um 131:1960–73. piruvato ki nase mitapivat em adultos com
estudo de pacientes com ÿ-talassemia. 73. Guo S, Casu C, Gardenghi S, et al. A talassemia não dependente de transfusão:
Sangue 2019;133:1279-89. redução de TMPRSS6 melhora a hemocromatose resultados provisórios de um estudo contínuo,
[ PubMed ] 66. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher e a ÿ-talassemia em camundongos. J Clin Invest fase 2, aberto e multicêntrico. Apresentado na
AT, et al. Um estudo de fase 3 de luspatercepte 2013;123:1531-41. 62ª Reunião Anual e Exposição da Sociedade
em pacientes com ÿ-talassemia dependente de 74. Manolova V, Nyffenegger N, Flace A, et al. O Americana de Hematologia 2020, virtual, 5 a 8
transfusão. N Engl J Med 2020;382:1219-31. inibidor oral de ferroportina melhora as taxas de de dezembro de 2020:2600. abstrato.
eritropoiese ineficaz em um modelo Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts.


APznzab2Yoz5TnvFVL3EiuqEeOBIkFu5dJBG-dzg16cWV4ws7h 230318 141933

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

APznzab2Yoz5TnvFVL3EiuqEeOBIkFu5dJBG-dzg16cWV4ws7h 230318 141933

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Machine Translated by Google

O jornal de medicina da nova Inglaterra

Dan L. Longo, MD, Editor

Do Departamento de Medicina Interna,

A ÿ-talassemia é causada por mutações que resultam na substituição de um único

The New England Journal of Medicine Baixado

A ÿ-talassemia está intimamente ligada ao grau de

728 n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

globina que resulta de uma única mutação pontual no

como tendo HbE–ÿ-talassemia, que pode variar em

730 n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

Esplenectomia Hemólise Transfusões Quelação de ferro

Hipercoagulabilidade Anemia • Sobrecarga primária de ferro Sobrecarga secundária de ferro

Hematopoiese extramedular 3 ÿ Concentração de ferro no miocárdio

234 Arritmia cardíaca e

Hematológicos e faciais e ósseas

n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021 731

The New England Journal of Medicine Baixado

A eritropoiese ineficaz e a hemólise periférica ções foram identificadas.35 Embora a esplenectomia

732 n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

de menos de 10 ms estão associados à concentração de ferro no fígado e no coração. Falha de estudos

n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021 733

The New England Journal of Medicine Baixado

Machine Translated by Google

Monitoramento, prevenção e tratamento de complicações

Coincide Nenhum doador

Idade Irmão Doador compatível

<12 anos Considere o HSCT Considerar transplante não aparentado, de

Terapia transfusional regular Meta de

hemoglobina pré-transfusional 9–10,5 g/dl (11–12 g/dl em doenças cardíacas)

Iniciar quelação de ferro 2–6

anos de idade: DFO (terapia de primeira linha), DFX

Monitore e gerencie eventos adversos de acordo

Considere a elegibilidade para ensaios clínicos em

Prevenção e tratamento de complicações

>10 anos de idade

Dose inicial: DT 10 mg/kg/dia,

Interromper a quelação de ferro Ferritina sérica ÿ300 ng/ml ou LIC ÿ3 mg/g

734 n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

Figura 3 (página oposta). Opções de tratamento

n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021 735

The New England Journal of Medicine Baixado

Tabela 1. Monitoramento e manejo ou prevenção de complicações específicas em pacientes com ÿ-talassemia.*

Complicação Monitoramento† Gestão ou Prevenção‡

Adultos (idade ÿ18 anos) — medição de peso em todas as

Prevalência mais baixa entre pacientes com NTDT recebendo transfusões, HU ou

736 n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

Complicação Monitoramento† Gestão ou Prevenção‡

Após o parto: reinicie ICT (DFO somente se estiver amamentando),

n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021 737

The New England Journal of Medicine Baixado

A aprovação foi baseada em dados de duas fases a cada

Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas

Taxas de sobrevida livre de doença superiores a 90%

740 n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

n engl j with 384;8 nejm.org 25 de fevereiro de 2021 741

The New England Journal of Medicine Baixado