Tradução Sickle Cell Anemia Pathophysiology

Manuscrit
Machine Translated by Google

Manus
aut
Ma
do Acesso Público HHS
Manuscrito do autor
Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.
Publicado na forma final editada como:

autor
Ann Rev. . 24 de janeiro de 2019; 14: 263–292. doi:10.1146/annurev-pathmechdis-012418-012838.
Fisiopatologia da doença falciforme
Prithu Sundd1,2,3,* , Mark T. Gladwin1,2,3,* , Enrico M. Novelli2,3,4,*

1Divisão de Medicina Pulmonar, Alergia e Cuidados Intensivos, Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh
Medicina, Pittsburgh, Pensilvânia 15261, EUA
2Instituto de Medicina Vascular do Coração, Pulmão e Sangue de Pittsburgh, Escola de

Medicina, Pittsburgh, Pensilvânia 15261, EUA
3Centro de Excelência em Células Falciformes, Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh, Pittsburgh,

do
autor
Pensilvânia 15261, EUA
4Divisão de Hematologia/Oncologia, Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh, Pittsburgh,

Pensilvânia 15261, EUA
Abstrato
Desde a descoberta da doença falciforme (DF) em 1910, enormes avanços foram feitos na elucidação
da patogênese de suas complicações proteicas, o que inspirou avanços recentes em terapias moleculares
direcionadas. Na DF, uma substituição de um único aminoácido na cadeia da ÿ-globina leva à
polimerização da hemoglobina S mutante, prejudicando a reologia e a sobrevivência dos eritrócitos.
Clinicamente, as anormalidades eritrocitárias na DF se manifestam em anemia hemolítica e
ciclos de vaso-oclusão microvascular, levando a lesão de isquemia-reperfusão de órgão-alvo e infarto.
do
Eventos vaso-oclusivos e hemólise intravascular promovem inflamação e instabilidade redox que levam
à vasculopatia progressiva de pequenos e grandes vasos. Com base nas evidências atuais,
a patobiologia da DF é considerada um ciclo vicioso de quatro processos principais, todos objeto de
a
estudo ativo e de novos direcionamentos terapêuticos: () polimerização da hemoglobinab S, ()
c
biorreologia prejudicada e aumento da vaso-oclusão mediada por adesão. , () disfunção endotelial
mediada por hemólised e () ativação concertada de inflamação estéril (receptor Toll-like 4– e vias
imunes inatas dependentes de inflamassoma). Esses processos moleculares, celulares e biofísicos
se sinergizam para promover dor aguda e crônica e lesões e falências de órgãos-alvo na DF.
Esta revisão fornece uma visão exaustiva da compreensão atual da fisiopatologia molecular da
DF, como esta fisiopatologia contribui para complicações dos sistemas nervoso central e
cardiopulmonar, e como este conhecimento está sendo aproveitado para desenvolver terapias
atuais e potenciais.
Palavras-chave
anemia falciforme; hemólise; inflamação; lesão de reperfusão; estresse oxidativo; Infarte
prs51@pitt.edu.
*Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.
Manuscrit
Manus Sundd et al. Página 2
aut
Ma INTRODUÇÃO
A doença falciforme (DF) é uma doença genética autossômica recessiva que afeta
do
autor
aproximadamente 100.000 pessoas nos Estados Unidos e milhões em todo o mundo (1–3). De acordo com a
análise sistemática do Global Burden of Disease Study (4), 3,2 milhões de pessoas vivem com DF, 43 milhões
de pessoas têm traço falciforme (ou seja, são portadoras da mutação) e 176.000 pessoas morrem de
complicações relacionadas à DF por ano. ano. SCD é um termo genérico para todas as mutações no gene da
ÿ-globina que precipitam a mesma síndrome clínica (1). A anemia falciforme (discutida em conjunto com
outras doenças falciformes para conveniência do leitor nesta revisão) é a forma mais comum e é responsável
por 70% dos casos de doença falciforme em pacientes de etnia africana (2, 3). A anemia falciforme é
causada pela homozigose do alelo beta-S (ÿ S) (localizado no cromossomo 11p15.5), que difere do alelo ÿ
de tipo selvagem por um polimorfismo de nucleotídeo único dbSNP Rs334(T;T) em que GTG é substituído
por GAG no sexto códon do gene da ÿ-globina (1, 3, 5, 6). Isto leva à substituição de um resíduo hidrofílico de
ácido glutâmico (Glu) por um resíduo hidrofóbico de valina (Val) na sexta posição na cadeia ÿ-
globina, resultando em um tetrâmero de hemoglobina mutado HbS ( ÿ2ÿ
do
é
autor
2) em
os eritrócitos de indivíduos com anemia falciforme (7, 8). Herança homozigótica da mutação S (HbSS) ou co-
C D
b herança de ÿ S com outras mutações, como ÿ (HbSC), ÿ
E
Ou (HbSD), ÿ (HbSO/Árabe), ÿ (HbSE), ou um alelo ÿ-talassemia (HbS/ÿ-thal0 ou HbS/ÿ-thal
+) leva a outras formas de DF através de múltiplos mecanismos moleculares e celulares interligados, que são
descritos nas seções seguintes. Conforme mostrado na Figura 1, nas últimas 7 décadas, os cientistas
caracterizaram três processos patobiológicos principais (polimerização da HbS, vaso-oclusão e disfunção
endotelial mediada por hemólise) que impulsionam a doença clínica; recentemente, surgiu uma quarta via, a
inflamação estéril.
POLIMERIZAÇÃO DA HEMOGLOBINA
do
A desoxigenação intraeritrocítica da HbS em tecidos com alta demanda de oxigênio promove a exposição
de motivos hidrofóbicos em tetrâmeros individuais de HbS desoxigenados (estado T) (1, 7).
Como resultado, as cadeias de ÿS-globina em diferentes tetrâmeros de HbS desoxigenados ligam-se entre si
para ocultar os motivos hidrofóbicos, iniciando assim a nucleação de um polímero de HbS. Esses polímeros
de HbS crescem rapidamente para formar fibras longas que aumentam a rigidez celular e distorcem a
membrana eritrocitária, levando à falcização eritrocitária, à falha energética celular e ao estresse, à desidratação,
à reologia prejudicada e à hemólise prematura (1, 7, 9) (Figura 1). A taxa de polimerização é aproporcional à
concentração intraeritrocítica de HbS (à 34ª potência) e inversamente proporcional à concentração de Hb
fetal (HbF), que substitui a HbS e interfere na polimerização da HbS (7, 10, 11). Co-herança de certos
fatores genéticos C ou mutações, como persistência hereditária de HbF ou ÿ-talassemia ou ÿ
Alelo S ao lado de ÿ pode modular a gravidade da doença (1, 12). Conforme mostrado na Figura 2 e
discutida na seção intitulada Terapias Atuais e Futuras Direcionadas à Patobiologia da Doença Falciforme, a
melhor compreensão do mecanismo biofísico e biomolecular da polimerização da HbS inspirou o
desenvolvimento de diversas estratégias terapêuticas para a DF que interferem em diferentes estágios da
polimerização intraeritrocitária da HbS e na biorreologia alterada.

Manuscrit
aut
Ma VASO-OCLUSÃO
A vaso-oclusão, ou oclusão dos vasos sanguíneos, levando à isquemia é a fisiopatologia

do
autor
predominante responsável pela crise vaso-oclusiva dolorosa sistêmica aguda (COV) e pela necessidade
de atendimento médico de emergência por pacientes com DF (13). Estudos de imagem intravital
feitos em camundongos SCD transgênicos humanizados e estudos de câmara de fluxo in vitro feitos
com sangue humano SCD durante a última década contribuíram para a compreensão atual da
vaso-oclusão como a interação entre a reologia sanguínea prejudicada, o aumento da
adesividade dos eritrócitos com células inflamatórias e endotélio vascular e ativação hemostática
(14). A reologia do sangue é ditada pelo hematócrito, pela viscosidade plasmática e pela
deformabilidade dos eritrócitos (9). O aumento da viscosidade plasmática, que ocorre como
resultado da hemólise crônica e da redução da deformabilidade eritrocitária falciforme devido à
polimerização e desidratação da Hb, contribui para o comprometimento do fluxo sanguíneo
através de capilares e vênulas pós-capilares de tecidos com alta demanda de oxigênio (9). Eritrócitos
falciformes pouco deformáveis podem ficar mecanicamente sequestrados na microcirculação
do
autor
para promover vaso-oclusão transitória (1, 7). É importante ressaltar que o dano dependente da
falcização das membranas eritrocitárias também promove a exposição de moléculas de adesão e
motivos de ligação normalmente não expressos em eritrócitos, como fosfatidilserina (PS), molécula
de adesão celular basal-1/Luterana (B-CAM-1/Lu), proteína associada à integrina (IAP) e
molécula de adesão intercelular-4 (ICAM-4) (7, 9, 15). Como resultado da anemia crônica, a
medula óssea sofre reticulocitose de estresse e libera eritrócitos ou reticulócitos imaturos (1), que são
decorados com moléculas de adesão como a integrina ÿ4ÿ1 (VLA-4) e CD36 (15). Estudos
recentes realizados em camundongos com DF também estabeleceram um papel importante
para as interações adesivas de eritrócitos e reticulócitos com células inflamatórias e endoteliais na
promoção da vaso-oclusão na DF (13, 14, 16, 17).
A disfunção endotelial e a inflamação estéril (discutida abaixo), que são características da DF, podem
do
contribuir para a regulação positiva de selectinas (P- e E-), molécula-1 de adesão de células
vasculares (VCAM-1), ICAM-1 e principais quimioatraentes de leucócitos, como KC (em
camundongos) ou interleucina-8 (IL-8) (em humanos) em células endoteliais (14, 17,
18). O meio inflamatório na DF também pode promover a ativação de neutrófilos, monócitos e
plaquetas, levando ao aumento da adesão entre si e ao endotélio ativado (14, 17, 18). De fato, sabe-
se que os pacientes com DF apresentam níveis elevados de neutrófilos, monócitos e plaquetas no
início do estudo, e níveis elevados de agregados circulantes de neutrófilos-plaquetas e monócitos-
plaquetas no sangue humano com DF se correlacionam com a gravidade da doença (19–28).
Além disso, a trombocitopenia é um importante preditor de progressão de COV em pacientes
com DF para a lesão pulmonar potencialmente letal conhecida como síndrome torácica aguda (SCA)
(29), sugerindo um papel para o sequestro de plaquetas em locais de vaso-oclusão (29-31).
Estas descobertas clínicas apoiaram um papel das células inflamatórias na vaso-oclusão e
serviram de impulso para vários estudos in vivo em ratinhos transgénicos com SCD que levaram
ao desenvolvimento do actual paradigma multicelular de vaso-oclusão (14, 17).
Evidências epidemiológicas (1, 32) indicam que o COV é frequentemente iniciado por um
estímulo inflamatório ou ambiental, incluindo infecção, hipóxia, desidratação, acidose ou outros fatores
não identificados. Inspirados por esta evidência clínica, os estudos in vivo foram conduzidos
principalmente desafiando camundongos SCD com um estímulo inflamatório como o TNFÿ

Manuscrit
aut
Ma
do (33), heme (34), Hb (34), hipóxia (35, 36), epinefrina (37) ou lipopolissacarídeo (LPS) (16, 34) para
desencadear vaso-oclusão. É importante ressaltar que estes estudos in vivo sugerem que os mecanismos
celulares e moleculares de vaso-oclusão também são ditados pelo tipo de órgão ou leito vascular.
autor
Utilizando imagens intravitais, Frenette e colaboradores descobriram que a vaso-oclusão na microcirculação
do músculo cremaster de camundongos SCD desafiados com TNFÿ ocorreu principalmente em vênulas
pós-capilares (13, 14, 38). A vaso-oclusão de Cremaster foi iniciada por rolagem de neutrófilos
dependente de selectina P / E seguida por parada firme mediada por integrina ÿ2 de CD11a-CD18 (LFA-1)
e CD11b-CD18 (Mac-1), agrupamento dependente de selectina E de Mac-1 em neutrófilos presos
e captura de eritrócitos falciformes por neutrófilos aderidos através da ligação de aglomerados de
Mac-1 a um ligante desconhecido em eritrócitos (13, 14, 38). Inibição ou deleção da E-selectina endotelial
(33, 39), neutrófilos Mac-1 (33, 40), receptor CXCR2 para quimiocina KC expressa no endotélio (CXCL-1)
(41), ou redução na contagem de neutrófilos circulantes usando hidroxiureia ( 42) vaso-oclusão atenuada
na microcirculação cremaster de camundongos SCD.
Esses estudos sugeriram um papel para a adesão eritrócitos-neutrófilos-endotélio na promoção
do
da vaso-oclusão na microcirculação sistêmica. No entanto, evidências recentes também apoiam o papel
autor
da adesão plaquetas-neutrófilos-endotélio na promoção da vaso-oclusão sistêmica. A nucleação
plaquetária em neutrófilos presos levando à agregação plaquetas-neutrófilos também
demonstrou promover vaso-oclusão na microcirculação cremaster de camundongos SCD desafiados com
TNFÿ, que foi mediada por P-selectina e Mac-1 em plaquetas e neutrófilos ativados, respectivamente
(43 ). A regulação positiva da selectina P e a ativação de Mac-1 em plaquetas e neutrófilos,
respectivamente, mostraram ser dependentes da fosforilação da serina / treonina quinase AKT2, bem
como de espécies reativas de oxigênio mediadas por nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato
(NADPH) oxidase 2 (NOX2). (ROS) produção (44).
A dependência dos mecanismos celulares e moleculares de vaso-oclusão no tipo de leito vascular é ainda
apoiada por estudos in vivo da circulação cutânea, intestinal e da medula óssea em camundongos.
Ao contrário da microcirculação cremaster, estudos de imagem intravital realizados na microcirculação
do
mucosa-intestinal de camundongos com doença falciforme revelaram adesão direta dependente de P-

selectina de eritrócitos falciformes ao endotélio ativado nas vênulas pós-capilares (45). Em alguns estudos
(36, 37, 46), a adesão falciforme dos eritrócitos ao endotélio inflamado foi estudada na medula óssea ou
na microcirculação da pele de cepas não-SCD de camundongos portadores de eritrócitos falciformes
humanos ou de camundongos transferidos adotivamente e marcados com fluorescência. Em um estudo de
transferência adotiva, observou-se que eritrócitos falciformes sofrem adesão dependente de P-
selectina ao endotélio nas vênulas da medula óssea de camundongos deficientes em eNOS expostos à hipóxia (36).
Em um estudo de transferência adotiva diferente, a proteína quinase A dependente de cAMP e
a ativação de ERK1/2 dependente de MEK, que levam à ligação de ICAM-4 em eritrócitos falciformes
à integrina ÿvÿ3 no endotélio ativado, demonstraram mediar o sequestro de eritrócitos
falciformes na pele microcirculação de camundongos nus desafiados com epinefrina ou TNFÿ (37, 47–
50). Curiosamente, a integrina ÿvÿ3 também pareceu contribuir para a adesão dos eritrócitos ao endotélio
na microcirculação da pele de camundongos nus (37, 47–50); no entanto, a inibição da integrina ÿvÿ3 foi
ineficaz na prevenção da adesão falciforme de eritrócitos na microcirculação da medula óssea de
camundongos deficientes em eNOS (36). Embora estudos feitos com eritrócitos falciformes
transferidos adotivamente e marcados com fluorescência em camundongos não-SCD sugiram um
papel primário para a adesão eritrócito-endotélio sobre neutrófilos-plaquetas ou neutrófilos-
adesão de eritrócitos, eles não abordaram a probabilidade de os eritrócitos também se ligarem a

Manuscrit
aut
Ma
do
autor neutrófilos ou plaquetas ligados ao endotélio. Independentemente destas limitações, estes estudos sugerem
que o paradigma celular e molecular da vaso-oclusão não é idêntico em todos os leitos vasculares.
O papel dos neutrófilos na fisiopatologia vaso-oclusiva é ainda apoiado pela descoberta recente de que a
translocação do receptor Toll-like 4 (TLR4) e ligantes TLR2 ou LPS do intestino para a circulação sanguínea
contribui para o aumento do número circulante de neutrófilos pró-inflamatórios e para Mac Agregação de
neutrófilos-eritrócitos dependente de -1 na microcirculação cremaster de camundongos SCD tratados com
TNFÿ (51). Em apoio a este achado (16), nosso grupo mostrou que o desafio intravenoso com níveis de
nanogramas de LPS promoveu vaso-oclusão nas arteríolas pulmonares de DF, mas não em camundongos
controle. Descobrimos que a vaso-oclusão no pulmão envolvia o aprisionamento de agregados de neutrófilos
plaquetários dependentes de P-selectina em gargalos localizados na junção das arteríolas e capilares
pulmonares (16). Esses agregados podem se formar in situ ou chegar ao pulmão como microêmbolos e
prejudicar o fluxo sanguíneo pulmonar, e observou-se que consistiam em eritrócitos presos nesses agregados
de plaquetas-neutrófilos (16).
do
autor
Notavelmente, o bloqueio terapêutico da P-selectina com um Ab inibitório preveniu a
vaso-oclusão pulmonar mediada por agregados de neutrófilos e restauração do fluxo sanguíneo pulmonar (16).
Outro estudo identificou um papel da E-selectina endotelial na promoção de lesão pulmonar em
camundongos com doença falciforme após pneumonia pneumocócica e sepse (52). Além das interações
moleculares discutidas acima, estudos in vitro em câmara de fluxo realizados com sangue humano SCD
ou células isoladas também sugerem um papel para VLA-4 em reticulócitos que se ligam a VCAM-1 em
células endoteliais, bem como para GPIbÿ em plaquetas que se ligam a Mac-1 em neutrófilos, na promoção
da vaso-oclusão; no entanto, as evidências in vivo que apoiam o papel dessas interações são escassas (15,
16, 53). Até o momento, não conseguimos avaliar diretamente um evento vaso-oclusivo nos níveis celular
e microvascular em humanos.
Com base na discussão acima, parece haver diversos mecanismos celulares e moleculares que contribuem
do
para a vaso-oclusão dos eritrócitos contendo polímero de hemoglobina S. Os papéis relativos dos
leucócitos e das plaquetas versus as interações endoteliais diretas com os eritrócitos falciformes, bem
como os papéis das diferentes moléculas de adesão, provavelmente variam entre os leitos vasculares e com
diferentes estímulos inflamatórios. Os variados papéis das plaquetas, neutrófilos ou eritrócitos falciformes
no início e propagação da vaso-oclusão no pulmão versus músculo ou medula óssea podem ser uma
consequência do ambiente hipóxico desses leitos vasculares em comparação com o ambiente rico em
oxigênio no pulmão. Esta diversidade na fisiopatologia celular e molecular também sugere a
necessidade de estudos de imagem intravitais para identificar os mecanismos celulares e moleculares de
vaso-oclusão em outros órgãos hipóxicos, como fígado, rim, cérebro ou coração, que são afetados na DF,
tanto em modelos de ratos e, em última análise, em humanos, utilizando novas metodologias de
imagem translacional (32).
A compreensão atual da fisiopatologia vaso-oclusiva inspirou várias abordagens terapêuticas

b
(Figura 2) para prevenir a morbidade vaso-oclusiva na DF; essas abordagens são discutidas na seção
intitulada Terapias Atuais e Futuras Direcionadas à Patobiologia da Doença Falciforme. Além da reologia e da
adesão celular prejudicadas, a ativação das vias de coagulação extrínseca e intrínseca também demonstrou
contribuir para a vaso-oclusão na DF, e leucócitos, plaquetas e células endoteliais ativados foram implicados
na progressão da coagulopatia relacionada à DF. (54). A discussão sobre

Manuscrit
aut
Ma
do a coagulopatia está além do escopo desta revisão, e o leitor é aconselhado a consultar revisões recentes
sobre este tópico para obter mais detalhes (54–56). Além disso, um estudo recente identificou
um papel protetor para um subconjunto de monócitos circulantes contendo hemeoxigenase-1 (HO-1) em
autor
vaso-oclusão, sugerindo que números elevados de monócitos patrulhadores ricos em HO-1 no
sangue podem fornecer proteção contra COV. (57); no entanto, são necessários estudos adicionais
para compreender o mecanismo molecular por trás desta proteção e como ela pode ser aproveitada
para atenuar a morbidade vaso-oclusiva da DF.
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL
Como os pacientes com anemia falciforme vivem mais tempo em países de alta renda, o impacto crônico
da anemia hemolítica sustentada e dos eventos vaso-oclusivos episódicos resulta no desenvolvimento
progressivo de complicações em órgãos-alvo (58–70). Tal como descrito acima, os eritrócitos contendo
HbS com polímero de Hb intracelular são menos deformáveis e ficam presos na
microcirculação, resultando em vaso-oclusão episódica e sustentada (1, 71, 72).
do
autor
Além disso, os eritrócitos contendo polímeros estão sujeitos a hemólise intravascular e
extravascular, causando anemia crônica com níveis de Hb variando de 6 a 11 g/dl (65, 73, 74). Conforme
discutido abaixo, o processo de hemólise intravascular danifica diretamente os vasos sanguíneos (17,
75), e a anemia resultante exerce estresse adicional no sistema cardiovascular (Figura 3)
aumentando cronicamente o débito cardíaco, a dilatação da câmara ventricular e o estresse da parede
ventricular (76 , 77). A taxa intrínseca de anemia hemolítica é relativamente estável em um paciente
individual com DF em condição de estado estacionário (sem crise) e é amplamente determinada
pelo genótipo da hemoglobina (HbS, C, etc.) e pelos níveis de HbF (74, 78).
Pacientes com taxas mais altas de hemólise apresentam níveis mais baixos de Hb no estado estacionário
e são mais propensos a desenvolver lesão vascular e disfunção orgânica à medida que envelhecem,
manifestando-se como hipertensão pulmonar, doença cardíaca esquerda diastólica e disfunção renal
(proteinúria, albuminúria e disfunção renal crônica). ) (62, 64, 65, 70, 79). Com o tempo, os pacientes
do
desenvolvem rigidez vascular, que, combinada com o alto volume sistólico no contexto de anemia,
aumenta a pressão arterial sistólica sistêmica e a pressão de pulso. Pressões sanguíneas
sistêmicas sistólicas elevadas foram identificadas como um fator de risco independente para o
desenvolvimento de hipertensão pulmonar, hipoxemia, disfunção cardíaca diastólica, lesão renal
crônica, infartos cerebrais silenciosos (LM) e acidente vascular cerebral infarto (63, 67, 80-82). Além dos
efeitos da anemia crônica, a hemólise intravascular causa diretamente lesão vascular e disfunção
c ligada à pressão de pulso elevada (67). Como a oxi-Hb reage com o óxido
endotelial (Figura 1) e está
nítrico (NO) em uma reação extremamente rápida e essencialmente irreversível para formar nitrato inerte,
a liberação de Hb intraeritrocítica no plasma durante a hemólise intravascular promove reações
de eliminação de NO e prejudica a vasodilatação basal dependente de NO. A Equação 1 mostra a reação
de dioxigenação do NO com oxi-Hb para formar nitrato e metemoglobina:
-
NÃO+HbFe2 + N ° 3 nitrato + HbFe3 + . 1.
A Hb livre de células também promove a formação de ERO, alterando criticamente o equilíbrio redox
vascular da produção de NO no estado estacionário para a produção de ERO (diminuindo o
equilíbrio NO-ROS). O NO é necessário para a vasodilatação e regula a função plaquetária, a
inflamação, a proliferação celular do músculo liso e o estresse oxidativo (83), e a eliminação do NO
pela hemoglobina plasmática livre de células prejudica a função endotelial e promove a vasculopatia proliferativa do

Manuscrit
aut
Ma vasculatura pulmonar e sistêmica (74, 84–87). O equilíbrio redox desregulado também pode oxidar
enzimas críticas na vasculatura, como a guanilato ciclase solúvel, o alvo do NO (88). Isto pode
do
promover mais disfunção endotelial à medida que o alvo da sinalização do NO é bloqueado. Além de
autor
seus efeitos primários na função endotelial e na lesão vascular crônica, a Hb também é oxidada
e degradada para liberar heme e ferro heme livres. Hb e heme ativam vias imunes inatas, através
da sinalização de TLR4 e inflamassoma, discutida na próxima seção (34, 89, 90). Esses produtos de
hemólise são considerados padrões moleculares associados a danos eritrocitários (eDAMPs) que
promovem e propagam inflamação estéril e estresse oxidativo, prejudicando ainda mais o equilíbrio
redox (18). A liberação de Hb e ADP eritrocitário durante a hemólise estimula a ativação plaquetária
e ativa as vias de coagulação, contribuindo ainda mais para a trombose vascular e hipertensão
pulmonar (91-94).
Curiosamente, tanto a hemólise – através da liberação de eDAMPs – quanto os eventos vaso-
oclusivos relacionados à SCD – através de lesão tecidual e liberação de DAMPs celulares – têm o
potencial de ativar vias de inflamação estéreis (discutidas na próxima seção), uma área ativa de
do
corrente investigação (95, 96). Com base no entendimento atual da disfunção endotelial mediada
autor
por hemólise na DF, diversas abordagens terapêuticas foram propostas ou aprovadas pela
c
Food and Drug Administration (FDA) dos EUA (Figura 2) e são discutidas abaixo.
INFLAMAÇÃO ESTÉRIL
A vaso-oclusão contribui para a lesão de isquemia-reperfusão, que, juntamente com a liberação

d 17, 18).
de eDAMPs, promove a progressão da inflamação estéril (Figura 1) na DF (14,
Heme (protoporfirina ferrosa IX) e sua forma oxidada, hemina (protoporfirina férrica IX), liberada
após a oxidação da Hb (discutida na seção anterior), são potentes agonistas de TLR4 que
contribuem para um estado pró-inflamatório e pró-coagulante na DF, caracterizado por leucócitos
ativados , plaquetas, células endoteliais, fator tecidual, tempestade de citocinas, depleção de
do
NO e geração de ERO (18, 34, 54, 89, 97–99). Demonstrou-se que a administração intravenosa de
heme livre de células promove lesão pulmonar aguda e congestão vascular pulmonar em
camundongos com doença falciforme, que foram prevenidas pela inibição terapêutica ou
deleção genética do TLR4 endotelial (89). Em outro estudo (34), foi demonstrado que o heme
promove a ativação endotelial, levando ao aumento da adesão de neutrófilos e vaso-oclusão
nas vênulas da pele, geração de ERO mediada por NOX e morte em camundongos com doença
falciforme, todos também dependentes de TLR4 endotelial. Demonstrou-se que micropartículas
derivadas de eritrócitos carregadas de heme promovem ativação endotelial, geração de ERO e
vaso-oclusão no rim de camundongos com doença falciforme, aderindo e entregando heme às
células endoteliais (100). Também foi demonstrado que o heme ativa o TLR4 em macrófagos para
promover a liberação de TNFÿ, KC e leucotrieno B4 (LTB4) (99, 101, 102). Assim, o heme parece
promover inflamação estéril na DF, estimulando a sinalização imune inata dependente de TLR4 em células endoteliais e monon
Curiosamente, o heme parece agir através da sinalização dependente do receptor acoplado à proteína
G (GPCR) para promover a migração de neutrófilos, explosão oxidativa, geração de armadilha
extracelular de neutrófilos (NET), produção de IL-8 e aumento da sobrevivência de neutrófilos
(103-106) ; entretanto, o receptor GPCR para heme nos neutrófilos permanece desconhecido (99).
Sabe-se que os neutrófilos ativados liberam NETs, estruturas semelhantes a malhas compostas
de cromatina descondensada decorada com proteases de neutrófilos e histonas citrulinadas (107). NETs são liberados de

Manuscrit
aut
Ma
do neutrófilos sob diversas condições inflamatórias e promovem a ativação de respostas imunes inatas,
levando à lesão tecidual (107). Mais recentemente (97), foi demonstrado que o heme promove uma
explosão oxidativa que leva à liberação de NETs pelos neutrófilos na microcirculação pulmonar
autor
de camundongos com SCD desafiados por TNFÿ; A liberação de NET foi inibida após a administração
da hemopexina eliminadora de heme plasmático. De fato, os marcadores circulantes de NETs, como
nucleossomos e elastase-ÿ1-antitripsina, estão significativamente elevados no plasma de pacientes com
DF no estado estacionário, e os níveis aumentam ainda mais após VOC (108).
Em um estudo recente (16), mostramos que a inibição de TLR4 levou à redução da agregação de
neutrófilos plaquetários dependente de P-selectina-PSGL-1 no sangue humano com doença falciforme
fluindo através de canais de fluxo microfluídico in vitro. Embora não esteja claro como o heme promove
a ativação plaquetária na doença falciforme, um estudo mostrou que o heme aumenta a agregação
plaquetária dependente de ADP e epinefrina (109). Os pacientes com DF também são conhecidos por
apresentarem maior risco de contrair infecções bacterianas em comparação com humanos saudáveis de
do
autor
controle (110, 111). No entanto, a fisiopatologia molecular que contribui para esta susceptibilidade a
infecções permanece incompletamente compreendida. Recentemente, foi demonstrado que o heme
promove a ruptura do citoesqueleto, levando à eliminação bacteriana prejudicada; fagocitose; e migração
por monócitos, macrófagos e neutrófilos. Essas alterações foram dependentes da ativação mediada
pelo fator de troca de nucleotídeos guanina DOCK8 da proteína Cdc42 da família Rho de ligação ao GTP,
sugerindo um papel do heme na promoção da suscetibilidade a infecções bacterianas na anemia
falciforme (112). Tomados em conjunto, esses estudos sugerem que o heme livre de células
contribui para a ativação de TLR4 em leucócitos mononucleares e células endoteliais, geração de ERO por
células vasculares e geração de NET por neutrófilosd na doença falciforme (Figura 1).
Além da liberação de heme livre de células, a vaso-oclusão também contribui para a progressão da
inflamação estéril na DF (25, 35, 71, 72, 113–115). Episódios repetidos de vaso-oclusão e reperfusão
do
contribuem para a lesão de isquemia-reperfusão, promovendo hipóxia transitória, geração de ERO,

disfunção microvascular, ativação de respostas imunes inatas e adaptativas e morte celular (25, 35, 71, 72,
113-115). Danos dependentes de ROS de proteínas celulares, lipídios, DNA e ácidos ribonucleicos
contribuem para a ativação de programas de morte celular, como apoptose, necrose, autofagia e
NETose (liberação de NETs por neutrófilos). Isto, por sua vez, contribui para a liberação de vários DAMPs
derivados de tecidos e células (115–117). Esses DAMPs promovem a resposta imune inata estimulando a
sinalização de TLR em células endoteliais e leucócitos, levando à ativação de NF-ÿB, proteína quinase
ativada por mitógeno (MAPK) e vias de interferon tipo I; isso resulta na indução de citocinas e quimiocinas
pró-inflamatórias (95). Por exemplo, o DAMP HMGB1 é significativamente elevado no plasma de
pacientes com anemia falciforme e camundongos, e seus níveis aumentam ainda mais após VOC ou hipóxia
–
reoxigenação em pacientes com DF e camundongos, respectivamente (118). Os níveis elevados de HMGB1 também
demonstraram promover a atividade do TLR4 no plasma de pacientes com anemia falciforme e de camundongos
(118).
Estudos realizados na última década identificaram as vias do inflamassoma como reguladores-chave

da inflamação estéril (95, 119, 120). O domínio de ligação a nucleotídeos e os receptores de repetição
ricos em leucina (NLRs) ou ausentes nos receptores semelhantes ao melanoma 2 (AIM2) (ALRs) são os
principais componentes do complexo do inflamassoma. Os inflamassomas são multiméricos

Manuscrit
aut
Ma
do complexos de receptores de reconhecimento de padrões citoplasmáticos que são ativados por
DAMPs derivados de células e tecidos, ROS, ativação de TLR4, DNA de fita dupla, fragmentos NET e
vários sinais de perigo desconhecidos derivados de células ou tecidos. Após a ativação, os
autor
inflamassomas processam e liberam IL-1ÿ e IL-18 ativadas (119–121). Uma vez liberada, a IL-1ÿ se liga
ao receptor de IL-1 (IL-1R) em leucócitos e células vasculares, promovendo uma cascata de
eventos a jusante que levam à ativação de neutrófilos e plaquetas e à regulação positiva de E-
selectina, P-selectina, VCAM- 1, ICAM-1 e quimiocinas como IL-8 nas células endoteliais, todas elas
promovendo vaso-oclusão (14, 17) (Figura 1). Os leitores são aconselhados a consultar revisões
mais detalhadas sobre o papel dos inflamassomas na inflamação estéril (119, 120). A família de
receptores do tipo NOD, domínio pirina contendo inflamassoma 3 (NLRP3), é o complexo de
inflamassoma mais amplamente estudado; consiste em NLRP3, proteína semelhante a uma
mancha associada à apoptose contendo um domínio de recrutamento de caspases (ASC) e caspase-1
(119). Recentemente (96), foi demonstrado que o heme livre de células promove a ativação do
inflamassoma NLRP3 em macrófagos estimulados com LPS, levando à liberação de IL-1ÿ. A
do
deleção de NLRP3, ASC, caspase-1 ou IL-1R atenuou a letalidade induzida por hemólise em
autor
camundongos, sugerindo um papel para a ativação do inflamassoma NLRP3 e liberação
sistêmica de IL-1ÿ na promoção de inflamação estéril dependente de hemólise (96). A ativação do
inflamassoma NLRP3 em macrófagos foi dependente da ativação de NOX2 induzida por heme,
produção de ERO mitocondriais e efluxo de K+ (96). Em um estudo recente, NLRP3 e IL-1ÿ foram
significativamente elevados em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes
com DF em comparação com indivíduos humanos controle, e a incubação de PBMCs humanos
controle com eritrócitos falciformes levou a aumentos significativos na expressão de NLRP3, caspase-
1, IL-1ÿ e IL-18 (122). Os níveis séricos de IL-1ÿ, IL-6 e IL-8 demonstraram estar significativamente
elevados em pacientes com DF em comparação com indivíduos saudáveis de controle (123). Embora
o NLRP3 e outros complexos de inflamassoma sejam expressos em monócitos, macrófagos,
neutrófilos, plaquetas e células endoteliais (96, 124–127); heme é um potente ativador do
do
inflamassoma (96); e a IL-1ÿ está significativamente elevada no soro de pacientes com DF (122, 123),
a contribuição da ativação do inflamassoma e da liberação de IL-1ÿ por esses diferentes tipos de células na promoção da inflamaç
A melhor compreensão dessas vias na DF pode ser aproveitada para projetar terapias
d e a 2próxima seção.
melhoradas, conforme descrito na Figura
TERAPIAS ATUAIS E FUTURAS DIRECIONADAS À DOENÇA FALCIFORME
PATOBIOLOGIA
Como mostrado na Figura 2, a compreensão atual da patobiologia celular, molecular e biofísica

da DF inspirou várias abordagens terapêuticas atuais e potenciais futuras para prevenir
a morbidade da doença. Os leitores são aconselhados a consultar revisões detalhadas sobre estas
terapias potenciais (13, 47, 50, 53, 128). Essas terapias atenuam a gravidade da doença,
interferindo com diferentes facetas da patobiologia da DF, descritas acima e na Figura 1. Como
mostrado na Figuraa2,, algumas das terapias aprovadas ou potenciais previnem a polimerização da
HbS e resgatam a deformabilidade dos eritrócitos, induzindo a produção de HbF (hidroxiureia,
metformina e sódio). butirato), modificando alostericamente a afinidade do oxigênio HbS (5-hidroximetil-2-
furfural ou Aes-103), prevenindo a desidratação dos eritrócitos (senicapoc) ou servindo como
doadores de monóxido de carbono (CO) (carboxiemoglobina bovina peguilada) (128). Além
das terapias antipolimerização ou antifalciformes, diversas terapias antiadesão são aprovadas ou

Manuscrit
aut
Ma
do sendo testados que buscam inibir a cascata de adesão multicelular da vaso-oclusão (Figura 2). Essas
b
terapias direcionadas são direcionadas de várias maneiras à selectina P (crizanlizumabe), selectina E
(rivipansel), Mac-1 (imunoglobulina intravenosa), glicoproteína plaquetária Ibÿ (CCP-224) ou inibidores
autor
da proteína quinase ativada por mitógeno (inibidores MEK ) para prevenir a adesão de
eritrócitos. Outras terapias propostas ou aprovadas pela FDA podem prevenir a disfunção endotelial
eliminando Hb livre de células (haptoglobina), promovendo a produção de NO (hidroxiureia, nitrito oral
ou IV, NO inalado e arginina oral) ou reduzindo o estresse oxidativo (L-glutamina e antioxidantes ).
O papel emergente da inflamação estéril na morbidade associada à doença falciforme sugere
que abordagens anti-inflamatórias, como terapias que induzem a enzima de degradação do heme
hemeoxigenase-1 (MP4CO), eliminam ROS (antioxidantes e L-glutamina), inibem a sinalização de
TLR4, degradam NETs ( DNase-1), inibem leucotrienos ou inibem a sinalização dependente de
inflamassoma ou IL-1ÿ, podem ser benéficos na doença falciforme (128, 129). Curiosamente, o Ab
bloqueador de IL-1RA (anakinra) e o Ab bloqueador de IL-1ÿ (canacinumab) já foram aprovados pela
FDA como produtos biológicos antiinflamatórios para o tratamento da artrite reumatóide (130) e NLRP3-
do
síndrome periódica associada à criopirina mediada por inflamassoma (CAPS) (131),
autor
respectivamente. A evidência existente justifica a necessidade de ensaios clínicos para testar a
segurança e eficácia da reorientação destes medicamentos para a DF e também destaca a necessidade
de mais estudos para refinar a nossa compreensão do papel das vias do inflamassoma na DF.
O PARADOXO DA PERFUSÃO DA DOENÇA FALCIFORME: PATOLOGIA EM
OS SISTEMAS NERVOSO CENTRAL E CARDIOPULMONAR
As vias complexas descritas acima convergem para causar vasculopatia de grandes e

pequenos vasos na DF. Do ponto de vista da perfusão de órgãos, coexistem tanto a hipoperfusão
da microcirculação (devido à oclusão microvascular ou vasorregulação alterada) quanto a
hiperperfusão da macrocirculação sistêmica e dos principais sistemas orgânicos (devido à anemia e
do
estenose fixa), um fenômeno que tem sido referido como o paradoxo da perfusão da DF (132). Embora
as anomalias de perfusão sejam generalizadas (Tabela 1), os seus efeitos no sistema nervoso central
(SNC) e no sistema cardiopulmonar são profundos e responsáveis por complicações devastadoras e
marcantes em crianças e adultos com DF. As seções a seguir descrevem a patologia mais importante
que afeta o SNC e o sistema cardiopulmonar.
Vasculopatia de Grandes Vasos no Sistema Nervoso Central
O SNC é gravemente afetado na DF, com crianças e adultos sofrendo de complicações

cerebrovasculares. Uma das manifestações mais marcantes da anemia falciforme é a alta incidência
de acidente vascular cerebral em crianças pequenas (de 2 a 9 anos) com anemia falciforme; o AVC
afetou até 10% das crianças antes da implementação dos programas de triagem (81, 133). Numerosos
relatos de casos de autópsia e séries que datam de várias décadas delinearam as principais
lesões patológicas do AVC pediátrico na DF. Esses estudos mostraram que os ramos grandes e médios
da artéria carótida interna são afetados. As lesões incluem hiperplasia intimal levando à obliteração
do lúmen, degeneração da lâmina elástica interna e trombose intraluminal (134, 135). Não está claro
se o vasoespasmo ocorre no quadro agudo, mas tal processo pode ser análogo ao vasoespasmo
cerebral observado no quadro de hemorragia subaracnóidea. A estenose dos grandes ramos da artéria
carótida interna predispõe as crianças a acidentes vasculares cerebrais devastadores.

Manuscrit
aut
Ma
do O principal mecanismo subjacente à elevada susceptibilidade ao acidente vascular cerebral em
crianças com DF envolve o fenómeno conhecido como diminuição da reserva cerebrovascular. Áreas
altamente metabólicamente ativas do cérebro em desenvolvimento, como áreas cinzentas corticais, são
autor
muito dependentes da taxa metabólica cerebral de utilização de oxigênio. Este, por sua vez, é um produto
do conteúdo de oxigênio arterial cerebral, do fluxo sanguíneo cerebral e da extração de oxigênio cerebral. O
fluxo sanguíneo cerebral está aumentado no início do estudo em crianças com DF (136) para
compensar a anemia e a estenose hemodinamicamente significativa. Além disso, estudos de
ressonância magnética (MRI) e espectroscopia de infravermelho próximo mostraram que a capacidade
autorregulatória cerebral, ou seja, a capacidade de ajustar o volume do vaso em resposta ao desafio de
monóxido de carbono ou alterações sistêmicas da pressão arterial, está prejudicada na DF (137, 138 ).
Finalmente, a fração de extração de oxigênio também aumenta no início do estudo (139, 140).
Como resultado de mecanismos compensatórios maximizados no estado estacionário, quando ocorrem
eventos caracterizados por anemia aguda ou crónica, tais como crises aplásticas do parvovírus B19, as
crianças com DF podem não ter reserva residual para satisfazer o aumento agudo da procura de oxigénio.
do
Neste cenário, as áreas corticais do cérebro e as áreas corticais e da bacia hidrográfica da substância branca
autor
(zona fronteiriça) (134, 141, 142), que são particularmente vulneráveis à isquemia, podem sofrer
enfarte agudo. Nas áreas corticais, o insulto isquêmico pode ser evidente na ressonância magnética como
atrofia da substância cinzenta, adelgaçamento cortical (142, 143) e atrofia de regiões subcorticais
específicas (144). Há evidências recentes de que a atrofia cortical progride em crianças com DF a uma
taxa semelhante à de adultos sem DF, mas com doença de pequenos vasos (0,6-1% ao ano) – um achado
preocupante que sugere envelhecimento cerebral acelerado na DF (145) .
Nas últimas três décadas, estudos epidemiológicos lançaram luz sobre a história natural e os fatores de
risco do AVC pediátrico na DF, e os avanços nos métodos de neuroimagem permitiram uma melhor
caracterização do fenótipo neurovascular na DF. Crianças com anemia falciforme têm um risco 100 vezes
maior de desenvolver AVC em comparação com crianças sem DF (146), e 70% das crianças com DF
sofrerão recorrência de AVC (81). O papel fundamental da anemia no acidente vascular cerebral
do
isquêmico em crianças com doença falciforme foi confirmado pela prática clínica, onde a transfusão de
glóbulos vermelhos melhora rapidamente os sintomas do acidente vascular cerebral e a saturação de
oxigênio do tecido cerebral em crianças (147), e por um ensaio clínico de referência que mostra que
transfusões profiláticas crônicas prevenir acidente vascular cerebral em 90% das crianças com altas
velocidades sanguíneas cerebrais medidas por Doppler transcraniano (148). Além da anemia, o AVC
também está associado a vários outros fatores de risco. Estudos observacionais mostraram que
reticulocitose (149), níveis baixos de HbF, leucocitose (150, 151) e complicações como SCA (81) estão
associadas a um risco aumentado de acidente vascular cerebral. Além disso, a terapia com
hidroxiureia, que induz HbF e reduz a contagem de glóbulos brancos, a contagem de reticulócitos e a
hemólise, é eficaz na prevenção primária do acidente vascular cerebral (152). Os efeitos benéficos da
transfusão, portanto, podem ser tanto um aumento na capacidade de transporte de oxigênio arterial cerebral
quanto uma redução da HbS e seus efeitos deletérios a jusante na reologia do sangue.
Embora a triagem Doppler transcraniana e as transfusões profiláticas representem grandes avanços no

tratamento de pacientes com DF, muito pouco progresso foi feito na elucidação dos mecanismos que
levam às lesões vasculares primárias, particularmente a estenose de grandes vasos. Esta lacuna de
conhecimento deve-se em parte à falta de modelos animais adequados de AVC na doença falciforme.
Camundongos falciformes jovens geralmente não desenvolvem vasculopatia de grandes vasos e acidente
vascular cerebral (153, 154), e modelos de camundongos com DF que empregam estímulos isquêmicos adicionais, como

Manuscrit
aut
Ma
do ligadura carotídea ou hipóxia aguda, não recapitulam completamente a patologia humana. Os modelos
de camundongos com SCD, no entanto, exibem certos aspectos específicos da patologia cerebral
observada na anemia falciforme, incluindo diminuição da tensão de oxigênio no cérebro, aumento do
autor
fluxo sanguíneo cerebral (155), diminuição da regulação do fluxo sanguíneo e microinfartos (156, 157).
Além disso, elevações na expressão do fator 1ÿ indutível por hipóxia (HIF-1ÿ) confirmaram a presença
de hipóxia em nível tecidual (157). Uma hipótese unificadora que leva em consideração tanto a anemia
quanto outros fatores específicos da foice foi proposta por Hillery & Panepinto (158) e postula que
o aumento da tensão de cisalhamento da alta velocidade do sangue carotídeo induzida pela
anemia crônica e da endoteliopatia sistêmica leva à lesão endotelial, particularmente em locais de bifurcações.
A disfunção endotelial por hemólise, deficiência de NO, aumento da adesividade e estresse
oxidativo agravam a lesão e levam à hiperplasia da parede do vaso. O recrutamento de plaquetas
e a ativação hemostática contribuem ainda mais para a obliteração do lúmen
(158).
Entre os fatores específicos da DF, o papel da hemólise tem recebido atenção especial com base
do
autor
em diversas observações. A descoberta de um padrão semelhante de lesões nas artérias pulmonares
(descritas abaixo) e grandes ramos carotídeos internos na DF (159) é intrigante, particularmente
porque há também uma sobreposição nos fatores de risco que levam à patologia pulmonar e
cerebrovascular, nomeadamente elevação pressão arterial sistólica e anemia. Assim, um mecanismo
único que explica ambas as lesões pode ser hipotetizado. Como a hemólise tem sido fortemente
implicada na patogênese da hipertensão pulmonar na DF, é intuitivo que ela também seria responsável
pela estenose de grandes vasos no SNC. Esta hipótese é apoiada pelos resultados de uma análise
de regressão logística dos fatores de risco de velocidade Doppler transcraniana elevada em
crianças, mostrando que a lactato desidrogenase elevada está independentemente associada ao
risco aumentado de Doppler transcraniano ÿ2 m/s (OR por UI/L = 1,001, IC 95% 1,000–1,002; = 0,047)
P suporte adicional ao papel da hemólise, mostrando uma
(160). Estudos em adultos com DF dão
ligação entre o fenótipo de hiper-hemólise da DF e o risco de acidente vascular cerebral (17). Foi, portanto,
do
inesperado que a normalização da velocidade Doppler transcraniana com transfusão em crianças

não estivesse associada a uma redução nos marcadores de hemólise no estudo Optimizing Primary
Stroke Prevention in Sickle Cell Anemia (STOP 2) (161). Esta discordância pode ser explicada pela
observação de que aproximadamente 22% das crianças que não alcançaram a normalização da
velocidade Doppler transcraniana, apesar da transfusão ideal no estudo, também estavam protegidas
contra acidente vascular cerebral (162). Nessas crianças, o efeito benéfico da transfusão pode ter sido
a mitigação da disfunção endotelial induzida pela hemólise, em vez da redução da hiperperfusão.
Vasculopatia de Pequenos Vasos no Sistema Nervoso Central
Outra limitação significativa na compreensão da patologia cerebral na DF diz respeito à etiologia da

vasculopatia cerebral de pequenos vasos. Esta é uma área importante de foco porque a ressonância
magnética revelou que as lesões de pequenos vasos são as lesões cerebrovasculares mais
comuns na DF, com uma prevalência de 13% aos 14 meses de idade (163) que aumenta
progressivamente ao longo da infância (164) de tal forma que , na idade adulta, é de aproximadamente
50% (165, 166). Na literatura pediátrica sobre DF, essas lesões têm sido comumente referidas como
LME e definidas como lesões hiperintensas pela ressonância magnética ponderada em T2, >3 mm
(167) ou, alternativamente, >5 mm de tamanho (165) e detectadas em dois planos ortogonais. No

Manuscrit
aut
Ma
do literatura não relacionada à DF e em pacientes adultos com DF, as LM têm sido comumente referidas como
hiperintensidades da substância branca ou infartos lacunares; todos compartilham achados de ressonância
magnética parcialmente sobrepostos. As hiperintensidades da substância branca podem ser um termo mais
autor
apropriado, uma vez que a associação da carga da LME com a diminuição da função cognitiva (168-171)
implica que as LME não são clinicamente silenciosas. Como evidência adicional da importância clínica das
LME, o estudo Silent Infarct Transfusion (SIT) mostrou que, sem transfusão, a carga da LME no início do estudo
prevê um acúmulo adicional de lesões isquêmicas e acidente vascular cerebral (172), confirmando o Estudo
Cooperativo da Doença Falciforme (172). CSSCD) relata um risco maior de acidente vascular cerebral em crianças com LME (173).
A anemia claramente também desempenha um papel no desenvolvimento da LME, como demonstrado por
estudos em crianças sem DF, onde uma queda aguda e grave na hemoglobina foi associada ao desenvolvimento
de novas hiperintensidades na substância branca. Em crianças com DF, o estudo SIT mostrou que a transfusão
pode reduzir a incidência de LME, embora as LME fizessem parte de um desfecho composto que também incluía
acidente vascular cerebral, dificultando assim a análise do efeito da transfusão apenas na LME (172).
Independentemente do efeito da anemia, a microcirculação arterial e venosa cerebral pode estar diretamente
do
envolvida nos processos de vaso-oclusão, lesão de isquemia-reperfusão e disfunção endotelial. Antigos
autor
estudos de autópsia mostraram espessamento difuso e esclerose das arteríolas intracerebrais (174), e
evidências mais recentes de ressonância magnética mostram envolvimento potencial de veias medulares
profundas (175, 176). Alternativamente, a diminuição da autorregulação pode permitir que os efeitos prejudiciais
do fluxo sanguíneo cerebral elevado, da pressão de pulso (67) e da velocidade sejam transmitidos à
microcirculação e causem danos, como ocorre em indivíduos mais velhos com aterosclerose.
Uma manifestação cerebral particularmente sutil da doença falciforme é o comprometimento cognitivo. Embora
a ligação entre comprometimento cognitivo e infarto manifesto e silencioso esteja bem estabelecida, há evidências
de que crianças sem evidência de doença de pequenos vasos na ressonância magnética também desenvolvem
comprometimento cognitivo (177). Nos adultos, a ligação entre as medidas convencionais de doenças de pequenos
vasos, como enfartes lacunares, e a função cognitiva é ainda menos clara. O maior estudo até o momento sobre
do
função cognitiva em adultos com DF mostrou que 33% de uma coorte de pacientes com DF homozigoto e
sem complicações graves tiveram desempenho 1 desvio padrão pior do que a média populacional em testes
cognitivos e tiveram uma prevalência muito maior de infartos lacunares (13% versus 2%). No entanto, não
houve associação entre lacunas e função cognitiva (178). Protocolos de ressonância magnética mais sofisticados
que incluam avaliação global e regional de áreas corticais e de substância branca e melhor resolução
oferecida por campos magnéticos superiores [por exemplo, 7 Tesla (175, 179)] podem ser necessários para
identificar a assinatura de neuroimagem de comprometimento cognitivo em adultos com SCD e crianças com
exames de ressonância magnética aparentemente normais.
Vasculopatia como fator de risco para hemorragia intracerebral
A hemorragia intracerebral afeta preferencialmente adultos jovens com doença falciforme e é particularmente
comum naqueles que sofrem de aneurismas e síndrome de Moyamoya (180). A síndrome de Moyamoya refere-
se a um padrão de vascularização que se desenvolve após a oclusão dos grandes segmentos intracranianos
das carótidas internas e ingurgitamento compensatório dos vasos perfurantes para as estruturas cerebrais
internas; o padrão aparece angiograficamente como uma nuvem de fumaça.
Ambas as lesões ocorrem com alta prevalência na DF; a prevalência de aneurismas pode chegar a 15% em
mulheres com doença falciforme com idade entre 30 e 39 anos (181), e a prevalência da síndrome de
Moyamoya pode chegar a 43% em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral pediátrico (180).

Manuscrit
aut
Ma Os aneurismas são tipicamente saculares e têm tamanho <5 mm e podem coexistir com vasculopatia e
um padrão Moyamoya de vascularização cerebral (182). A revisão da autópsia de pacientes com
do
síndrome de Moyamoya revelou que todas as três camadas das grandes artérias intracerebrais
autor
foram afetadas, com hiperplasia intimal, atrofia medial com fibrose e fibrose adventícia (135).
Desenvolvimento de hipertensão pulmonar e disfunção cardíaca diastólica ventricular esquerda em adultos

com doença falciforme
Há uma semelhança surpreendente entre a arteriopatia do SNC e a vasculatura arterial pulmonar na

DF, e ambas estão epidemiologicamente e mecanicamente relacionadas à gravidade da anemia
hemolítica (183). A hipertensão arterial pulmonar é causada por proliferação progressiva do
músculo liso e da íntima e trombose in situ, obliterando as arteríolas pulmonares e aumentando a
resistência vascular pulmonar (RVP).
(184). Com o tempo, o coração direito começa a falhar à medida que a pós-carga aumenta, levando à
do
dispneia progressiva, redução da capacidade de exercício e aumento do risco de cor pulmonale
autor
agudo e morte cardíaca súbita. A hipertensão arterial pulmonar é definida por uma pressão média
da artéria pulmonar ÿ25 mm Hg, com uma pressão diastólica final do ventrículo esquerdo ÿ15 mm Hg
e um valor PVR >3 unidades Wood, indicando um aumento nas pressões pulmonares pré-capilares
[World Classificação do grupo 1 da Organização de Saúde (OMS)] (185). No entanto, vários estudos
recentes sugerem que uma pressão média da artéria pulmonar entre 20 e 24 mm Hg está
associada a uma capacidade de exercício diminuída e a um maior risco de morte, sugerindo que
mesmo aumentos limítrofes na pressão pulmonar são relevantes (186, 187). A hipertensão
venosa pulmonar é causada por aumentos nas pressões a jusante das arteríolas e capilares pulmonares,
normalmente relacionados a aumentos nas pressões de enchimento do coração esquerdo causados
por insuficiência cardíaca diastólica ou sistólica (classificação do grupo 2 da OMS). Ambas as formas
hemodinâmicas de hipertensão pulmonar são preditores independentes de morte na população adulta de pacientes com DF (66).
do
Pacientes adultos com DF são examinados para hipertensão pulmonar usando ecocardiografia
Doppler não invasiva, que pode ser usada para estimar a pressão sistólica da artéria pulmonar,
ou com um exame de sangue para medir o nível plasmático do peptídeo natriurético pró-cérebro N-
terminal (NT-proBNP) ( 75, 184). Pacientes para os quais esses testes de triagem ou sinais e sintomas
clínicos de insuficiência cardíaca direita indicam alto risco de hipertensão pulmonar devem ser
submetidos a testes definitivos com cateterismo cardíaco direito invasivo.
A medida Doppler-ecocardiográfica da velocidade do jato regurgitante tricúspide é utilizada para

EM que flui para trás do ventrículo
estimar a pressão sistólica da artéria pulmonar. A velocidade () do sangue
direito para o átrio direito pode ser quantificada pelo Doppler e está relacionada à pressão sistólica
2
do ventrículo direito (foi avaliada em P = 4 EM ). A velocidade medida do jato regurgitante tricúspide
vários estudos e mesmo aumentos leves de >2,5–2,7 m/s são
associado ao aumento do risco de morte (58, 77, 110, 188–190). Uma meta-análise de 45
estudos de triagem de 15 países com mais de 6.000 pacientes indica que a prevalência de velocidade
elevada do jato regurgitante tricúspide ÿ2,5 m/s é de 30% (variação de 26–35%) em adultos.
Pacientes com velocidade elevada do jato regurgitante tricúspide caminharam cerca de 30,4 (6,9–53,9)
metros menos do que aqueles sem velocidade elevada do jato regurgitante tricúspide, com uma taxa
de risco associada para morte de 4,9 (2,4–9,7) (191). Outro grande estudo de triagem populacional

Manuscrit
aut
Ma
do confirmaram que uma velocidade do jato regurgitante tricúspide ÿ2,5 m/s estava associada a uma taxa
de risco de 6,81 na análise multivariada e aumentou linearmente acima desse valor (50% de morte na
velocidade do jato regurgitante tricúspide de 3,2 m/s) (192).
autor
O NT-proBNP, hormônio pré-pro liberado pelos miócitos cardíacos dos ventrículos esquerdo e
direito em resposta à sobrecarga de pressão e ao estresse da parede, também identifica pacientes com
maior risco de hipertensão pulmonar, com menor capacidade de exercício e aumento do risco de mortalidade.
Isto foi demonstrado em amostras arquivadas do histórico Multi-centers Trial of Hydroxyurea (193) e
das coortes CSSCD (193), bem como dos mais recentes National Institutes of Health-Pulmonary
Hypertension (NIH-PH) e Treatment of Pulmonary Hypertension. e coortes de doença falciforme com
tratamento com sildenafil (62). Um valor ÿ160 pg/ml identifica pacientes com DF com maior risco de
desenvolver hipertensão pulmonar e morte.
Três grandes estudos prospectivos de triagem realizados em pacientes adultos com DF avaliaram
do
parâmetros hemodinâmicos por cateterismo cardíaco direito em indivíduos com risco de hipertensão
autor
pulmonar e sua relação com taxas prospectivas de mortalidade (66, 194–196). O maior estudo com o
acompanhamento mais longo é o estudo de coorte NIH-PH, que examinou 531 pacientes e os acompanhou
por uma mediana de 4,4 anos (66, 194). Desses pacientes, 84 foram submetidos a cateterismo cardíaco
direito por suspeita de hipertensão pulmonar e 55 (10,4%) foram diagnosticados com hipertensão
pulmonar com base na pressão média da artéria pulmonar >25 mm Hg. Entre o grupo com hipertensão
pulmonar, 56,4% apresentavam hipertensão arterial pulmonar pré-capilar, com pressão de oclusão da artéria
pulmonar ÿ15 mmHg, e o restante apresentava hipertensão venosa pulmonar, com pressões de
oclusão da artéria pulmonar elevadas >15 mmHg. O diagnóstico de ambas as formas de hipertensão
pulmonar foi associado a alto risco de morte, e a análise multivariada das variáveis hemodinâmicas
identificou pressão sistólica da artéria pulmonar, pressão de pulso pulmonar, gradiente transpulmonar e
RVP como preditores de mortalidade (66).
do
Embora o desenvolvimento de hipertensão pulmonar esteja relacionado à doença vascular pulmonar no

contexto de hemólise intravascular e eventos trombóticos, também pode ocorrer secundariamente à
doença diastólica do coração esquerdo (77, 82). As medidas de disfunção diastólica obtidas pela
ecocardiografia cardíaca estão associadas ao excesso de mortalidade, mesmo após ajuste para
velocidade do jato regurgitante tricúspide, com uma razão de risco de 3,5 (82). Notavelmente, a
presença de disfunção diastólica e de velocidade elevada do jato regurgitante tricúspide está associada
a uma taxa de risco de morte de 12,0 (82). Estudos recentes em camundongos com doença falciforme
destacam ainda mais a importância da disfunção diastólica na doença falciforme, e é relatado que a
fibrose miocárdica ocorre tanto nesses camundongos quanto em pacientes (este último medido
pelo volume extracelular usando imagens de ressonância magnética cardíaca) (197-199). A razão pela qual
os pacientes com anemia falciforme desenvolvem doença cardíaca esquerda diastólica é objeto de pesquisas
atuais, com vários estudos sugerindo que ela decorre de efeitos tóxicos diretos do heme ou da
hemoglobina no miocárdio (200), dilatação causada pela anemia que reduz a capacidade do coração
relaxar durante a diástole (77, 82), ou fibrose miocárdica secundária a microinfartos episódicos ao longo da vida devido a eventos vaso-o
Embora não seja uma complicação cardíaca, o desenvolvimento de doença renal crónica é um factor de
risco para o desenvolvimento de hipertensão pulmonar e parece ocorrer como consequência de

Manuscrit
aut
Ma
do hemólise crônica e os efeitos prejudiciais da hemoglobina livre de células filtrada. Os rins estão entre os órgãos
mais comumente afetados em pacientes com DF (70, 201), e a presença de doença renal crônica é um preditor
independente de doença vascular pulmonar e mortalidade precoce em adultos com DF (68, 202). Os
autor
mecanismos propostos para a nefropatia da doença falciforme incluem hemoglobinúria, lesão de isquemia-
reperfusão, hiperfiltração e hipertensão (203).
CONVERGÊNCIA DE MÚLTIPLAS VIAS PATOGÊNICAS: TÓXICO AGUDO
SÍNDROME
A SCA é uma síndrome de lesão pulmonar aguda que afeta crianças e adultos com qualquer um dos principais
subtipos de DF. Embora a sua apresentação clínica seja dramática e o diagnóstico simples (204), a sua
patogénese é complexa e a causa exacta frequentemente desconhecida.
Epidemiologicamente, a SCA é uma complicação da COV, com base no seu desenvolvimento típico 2–3 dias
do
após o início da dor vaso-oclusiva (111); é mais comum em crianças e, se não tratada, apresenta alta
autor
mortalidade [9% em adultos (111)]. A ligação com COV também é mecanicista, uma vez que a inibição da
polimerização da HbS com hidroxiureia reduz a incidência de SCA (205). A lesão fundamental da SCA é um
evento hiperinflamatório que leva à lesão pulmonar aguda clássica (Figura 4), definida por vazamento alvéolo-
capilar e inflamação neutrofílica, mais comumente em dois ou mais lobos dependentes, que pode ser
radiograficamente e clinicamente indistinguível da pneumonia multilobar ( 206). Ao contrário da pneumonia,
a SCA é o resultado da patologia intrínseca da DF. Mesmo nos casos em que é identificado um desencadeador
microbiano, o enfarte é o produto da interação entre o agente infeccioso e a vulnerabilidade do hospedeiro
relacionada com a SCD. Como na lesão pulmonar aguda observada em outras condições (por exemplo, sepse,
transfusão de sangue, trauma) (207), um estímulo patogênico inicial leva a uma resposta hiperinflamatória nos
pulmões, com liberação de citocinas, envolvimento e recrutamento maciço de neutrófilos, e
estéril. inflamação que leva à ruptura da barreira endotelial-epitelial (formação de lacuna), vazamento
do
capilar alveolar e interrupção da troca de oxigênio (Figura 4). Em sua manifestação mais extrema (207), a lesão
pulmonar aguda se apresenta ou evolui para síndrome do desconforto respiratório agudo.
Foram identificados cinco mecanismos patológicos principais que levam à SCA; como um todo, estes mecanismos
representam um compêndio da patologia da DF e são instrutivos sobre a heterogeneidade do fenótipo
da DF.
•
A infecção é o desencadeante mais comum de SCA em crianças; isolados comuns incluem
microrganismos atípicos e os Streptococcus pneumoniae (208). Enquanto alguns
microrganismos são particularmente virulentos devido à asplenia funcional que se desenvolve na
infância na anemia falciforme, o pulmão, em geral, é mais vulnerável à infecção em crianças com DF.
Hiper-reatividade brônquica, asma e inflamação crônica das vias aéreas (209) são altamente
prevalentes em crianças com DF e podem resultar em um ambiente pró-inflamatório que amplifica
a imunidade celular e humoral aos patógenos das vias aéreas, levando assim a uma resposta
paroxística e prejudicial (210, 211 ).

Manuscrit
aut
Ma
do •
Crises agudas de isquemia óssea durante VOC levam, em casos graves, à necrose da medula
óssea. O edema e o aumento da pressão intraosteal, por sua vez, levam à embolização
da gordura e da medula óssea para a microcirculação. Como no caso de
autor
outras fontes de embolia (por exemplo, trombos, líquido amniótico), êmbolos gordurosos e
medulares alojam-se na microcirculação pulmonar, resultando em infarto (212).
Alternativamente, os êmbolos gordurosos podem ativar a fosfolipase A2 alveolar e outras
enzimas pulmonares pró-inflamatórias e pró-oxidantes, causando lesões (213). Suspeita-se
de embolia gordurosa quando abundantes macrófagos carregados de lipídios são detectados
no lavado broncoalveolar, um teste sensível, mas inespecífico (214). Em casos fulminantes,
denominados coletivamente como síndrome de êmbolos gordurosos, pode ocorrer disseminação
miliar de êmbolos para múltiplos sistemas orgânicos. A síndrome dos êmbolos gordurosos
costuma ser fatal, mesmo com transfusões agressivas e cuidados de suporte (215).
•
O papel da hemólise na SCA é sublinhado por observações clínicas que ligam a hemólise
grave ao risco aumentado (216, 217) e por modelos animais que mostram que o heme é
do
diretamente responsável pela lesão pulmonar aguda em modelos de ratos com SCD (89).
autor
Esta observação é agravada pela descoberta de que níveis elevados de hemopexina, a enzima
que elimina o heme, podem resgatar a lesão pulmonar aguda (89), enquanto a deficiência de
HO-1 a potencializa (57).
•
Muitas linhas de evidência apontam para a trombose como um fator desencadeante significativo
de SCA. Achados recentes de autópsia revelaram trombos plaquetários e aumento da
deposição endotelial do fator von Willebrand na microvasculatura pulmonar de pacientes que
morreram de SCA (218). Esta descoberta reflete observações do nosso grupo de agregados
de plaquetas-neutrófilos in vivo e oclusão de arteríolas pulmonares mediada por
microtrombos em camundongos com doença falciforme (16). Curiosamente, os pacientes com
evidência de trombos plaquetários nas arteríolas pulmonares post mortem tiveram uma contagem
de plaquetas mais elevada no início da SCA (218). Descobriu-se que a contagem inicial
do
elevada de plaquetas e quedas dramáticas durante a COV pressagiam um mau prognóstico

na SCA (29, 208, 219). Para dar mais apoio ao papel da trombose na SCA, descobriu-
se que a trombose pulmonar in situ complica aproximadamente 17% dos casos de SCA
(219). Tomados em conjunto e no contexto da ativação hemostática bem descrita no
início do estudo e do seu aumento durante o COV na DF (91), estes resultados sugerem que
o ambiente pró-trombótico do COV e da SCA é propício à trombose pulmonar.
•
A hipoventilação, como resultado de dor inspiratória decorrente de infarto de costela (220) ou
sedação excessiva por analgesia com opiáceos, pode levar à atelectasia, que é um fator de
risco conhecido para pneumonia e lesão pulmonar (221).
Os cinco mecanismos descritos acima podem coexistir ou causar SCA de forma independente; qualquer
insulto pulmonar inicial resultará em incompatibilidade entre ventilação e perfusão pulmonar, hipoxemia e
uma potencialização dos gatilhos patogênicos iniciais, um fenômeno que foi descrito como “o ciclo vicioso da
SCA” (110). Também é provável que os desencadeadores ou insultos de SCA que ativam neutrófilos e
plaquetas, no contexto de intensificação da anemia hemolítica com liberação de eDAMPs, propaguem vias
inflamatórias estéreis através da sinalização de TLR4 e inflamassoma (discutido na Figura 1).

Manuscrit
aut
Ma
do Tem havido tentativas de vincular a SCA à fibrose pulmonar, outra manifestação conhecida de doença
pulmonar crônica na DF, pois é intuitivo que episódios repetidos de lesão parenquimatosa
resultariam em deposição de tecido fibrótico. Embora a SCA possa acelerar a doença pulmonar
autor
restritiva (222), há evidências de que outros insultos patológicos são necessários para o
desenvolvimento da fibrose pulmonar. Mais recentemente, estudos descobriram que níveis basais
elevados de fibrócitos circulantes, um tipo de célula mesenquimal derivada da medula óssea, são
responsáveis pela fibrogênese pulmonar em modelos de camundongos com DF (223). Nos
humanos, os fibrócitos circulantes estão presentes em grande número; são ativados na SCD,
particularmente em VOC; e estão associados a padrões restritivos de testes de função pulmonar
(224). Estas observações sugerem que a contribuição da patologia crónica pode agravar o
papel da SCA recorrente no desenvolvimento de doença pulmonar restritiva na doença falciforme.
CONCLUSÃO
A interação entre genética, hemólise dependente de polimerização de HbS e falcização, lesão de

do
isquemia-reperfusão dependente de vaso-oclusão, vasculopatia dependente de disfunção
autor
endotelial e inflamação estéril contribui para a fisiopatologia da DF, que promove complicações
agudas e crônicas do SNC, coração , pulmão, rim, fígado e outros órgãos. A ciência básica e os
estudos clínicos ao longo da última década levaram à compreensão dos mecanismos celulares,
moleculares e biofísicos que promovem estes eventos fisiopatológicos e inspiraram o desenvolvimento
de várias terapias profiláticas que são aprovadas pela FDA ou atualmente em ensaios clínicos. No
entanto, descobertas recentes mostrando um papel potencial das vias imunes inatas na promoção da
inflamação estéril na DF sugerem que nossa compreensão atual da fisiopatologia da DF ainda está
incompleta, e estudos futuros devem ter como objetivo aproveitar as vias imunes inatas para projetar
novas terapias para a DF.
DECLARAÇÃO DE DIVULGAÇÃO
do
MTG é co-inventor de pedidos de patentes pendentes e patentes planejadas direcionadas ao uso de

neuroglobina recombinante e moléculas à base de heme como antídotos para envenenamento por
CO, que foram recentemente licenciados pela Globin Solutions, Inc. diretor da Globin Solutions, Inc.
Além disso, e não relacionado ao envenenamento por CO, ele é co-inventor de patentes direcionadas
ao uso de sais de nitrito em doenças cardiovasculares, que foram licenciadas pela United
Therapeutics e Hope Pharmaceuticals, e é co- investigador em uma colaboração de pesquisa
com a Bayer Pharmaceuticals para avaliar o riociguat como tratamento para pacientes com anemia
falciforme. MTG atuou como consultor para Epizyme, Inc., Actelion Clinical Research, Inc.,
Acceleron Pharma, Inc., Catalyst Biosciences, Inc., Modus Therapeutics e United Therapeutics
Corporation. O MTG também faz parte do Conselho Consultivo de Pesquisa de Doenças Cardíacas
e Vasculares da Bayer HealthCare, LLC. Os outros autores não têm conhecimento de quaisquer
afiliações, associações, financiamento ou participações financeiras que possam ser percebidas
como afetando a objetividade desta revisão.
AGRADECIMENTOS
Este trabalho foi apoiado por uma bolsa do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue (NHLBI) para PS
(1R01HL128297); uma bolsa da American Heart Association para PS (18TPA34170588); Subsídios NHLBI para
MTG (2R01HL098032, 1R01HL125886, 5P01HL103455 e T32 HL110849); Instituto de Medicina Transfusional e Hemofilia

Manuscrit
aut
Ma
do Financiamento do Centro do Oeste da Pensilvânia para MTG; e subvenções do NHLBI para EMN (1K23HL112848-01A1
e 5R01HL127107).
LITERATURA CITADA
autor
1. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. 2010 Doença falciforme. Lancet 376:2018–31 [PubMed:
21131035]
2. Piel FB, Patil AP, Howes RE, Nyangiri OA, Gething PW, et al. 2013 Epidemiologia global da hemoglobina falciforme
em neonatos: um mapa contemporâneo baseado em modelo geoestatístico e estimativas populacionais.
Lanceta 381:142–51 [PubMed: 23103089]
3. Piel FB, Patil AP, Howes RE, Nyangiri OA, Gething PW, et al. 2010 Distribuição global do gene falciforme e confirmação
geográfica da hipótese da malária. Nat. Comum 1:104 [PubMed: 21045822]
4. GBD mortal. Causa a morte da colaboração. 2015 Global, regional e nacional, todas as causas específicas por
idade, sexo e mortalidade por causa específica para 240 causas de morte, 1990–2013: uma análise sistemática
para o Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 385:117–71 [PubMed: 25530442]
5. Ingram VM. 1956 Uma diferença química específica entre as globinas humanas normais e falciformes
anemia celular hemoglobina. Natureza 178:792–94 [PubMed: 13369537]
do
autor
6. Ingram VM. 1957 Mutações genéticas na hemoglobina humana: a diferença química entre o normal
e hemoglobina falciforme. Natureza 180:326–28 [PubMed: 13464827]
7. Bunn HF. 1997 Patogênese e tratamento da doença falciforme. N. Engl. J. Med 337:762–69 [PubMed: 9287233]
8. Pauling L, Itano HA, Singer SJ, Wells IC. 1949 Anemia falciforme, uma doença molecular. Ciência
110:543–48 [PubMed: 15395398]
9. Barabino GA, Platt MO, Kaul DK. 2010 Biomecânica da célula falciforme. Anu. Rev. Biomédico. Eng.
12:345–67 [PubMed: 20455701]
10. Noguchi CT, Rodgers GP, Serjeant G, Schechter AN. 1988 Níveis de hemoglobina fetal necessários para o
tratamento da doença falciforme. N. Engl. J. Med 318:96–99 [PubMed: 2447498]
11. Brittenham GM, Schechter AN, Noguchi CT. 1985 Polimerização da hemoglobina S: primária
determinante da gravidade hemolítica e clínica das síndromes falciformes. Sangue 65:183–89 [PubMed:
3965046]
12. Ware RE, de Montalembert M, Tshilolo L, Abboud MR. 2017 Doença falciforme. Lanceta 390:311–
do
23 [PubMed: 28159390]
13. Manwani D, Frenette PS. 2013 Vaso-oclusão na doença falciforme: fisiopatologia e novas terapias direcionadas.
Sangue 122:3892–98 [PubMed: 24052549]
14. Zhang D, Xu C, Manwani D, Frenette PS. 2016 Neutrófilos, plaquetas e vias inflamatórias no nexo da fisiopatologia
da doença falciforme. Sangue 127:801–9 [PubMed: 26758915]
15. Kaul DK, Finnegan E, Barabino GA. 2009 Interações falciformes-endotélio.
Microcirculação 16:97–111 [PubMed: 18720225]
16. Bennewitz MF, Jimenez MA, Vats R, Tutuncuoglu E, Jonassaint J, et al. 2017 Vaso-oclusão pulmonar na doença
falciforme mediada por microêmbolos arteriolares neutrófilos-plaquetas. JCI Insight 2:e89761 [PubMed: 28097236]
17. Kato GJ, Steinberg MH, Gladwin MT. 2017 Hemólise intravascular e a fisiopatologia da
anemia falciforme. J. Clin. Investir 127:750–60 [PubMed: 28248201]
18. Gladwin MT, Ofori-Acquah SF. 2014 DAMPs eritróides provocam inflamação na doença falciforme. Sangue
123:3689–90 [PubMed: 24926069]
19. Kenny MW, George AJ, Stuart J. 1980 Hiperatividade plaquetária na doença falciforme: uma consequência do
hipoesplenismo. J. Clin. Pathol 33:622–25 [PubMed: 7430367]
20. Mohan JS, Lip GY, Bareford D, Blann AD. 2006 P-selectina plaquetária e massa, volume e componente plaquetário
na doença falciforme: relação com o genótipo. Trombo. Res 117:623–29 [PubMed: 16051315]
21. Westwick J, Watson-Williams EJ, Krishnamurthi S, Marks G, Ellis V, et al. 1983 Ativação plaquetária
durante a doença falciforme em estado estacionário. J. Med 14:17–36 [PubMed: 6224876]

Manuscrit
aut
Ma [PubMed] 22. Curtis SA, Danda N, Etzion Z, Cohen HW, Billett HH. WBC de estado estacionário elevado de 2015 e
a contagem de plaquetas está associada ao uso frequente de serviços de emergência em adultos com anemia falciforme.
PLOS UM 10:e0133116 [PubMed: 26248283]
do
23. Frelinger AL 3º, Jakubowski JA, Brooks JK, Carmichael SL, Berny-Lang MA, et al. 2014 Estudo de ativação e inibição
autor
plaquetária no estudo da doença falciforme (dores). Plaquetas 25:27–35 [PubMed: 23469943]
24. Dominical VM, Samsel L, Nichols JS, Costa FF, McCoy JP Jr., et al. Papel proeminente de 2014
plaquetas na formação de agregados heterocelulares de neutrófilos e glóbulos vermelhos circulantes na anemia
falciforme. Hematológica 99:e214–17 [PubMed: 25420284]
25. Polanowska-Grabowska R, Wallace K, Field JJ, Chen L, Marshall MA, et al. 2010 P-seleção-
a formação de agregados plaquetários-neutrófilos mediada ativa neutrófilos na doença falciforme de camundongos e
humanos. Arterioscler. Trombo. Vasco. Biol 30:2392–99 [PubMed: 21071696]
26. Wun T, Cordoba M, Rangaswami A, Cheung AW, Paglieroni T. 2002 Monócitos ativados e agregados de monócitos-
plaquetas em pacientes com doença falciforme. Clin. Laboratório. Haematol 24:81–88 [PubMed: 11985552]
27. Miller ST, Sleeper LA, Pegelow CH, Enos LE, Wang WC, et al. Previsão de eventos adversos para 2000
resultados em crianças com doença falciforme. N. Engl. J. Med 342:83–89 [PubMed: 10631276]
do
28. Wongtong N, Jones S, Deng Y, Cai J, Ataga KI. 2015 A monocitose está associada à hemólise na doença falciforme.
autor
Hematologia 20:593–97 [PubMed: 25875078]
29. Chaturvedi S, Ghafuri DL, Glassberg J, Kassim AA, Rodeghier M, DeBaun MR. 2016 Síndrome torácica aguda
rapidamente progressiva em indivíduos com anemia falciforme: um fenótipo distinto de síndrome torácica aguda.
Sou. J. Hematol 91:1185–90 [PubMed: 27543812]
30. Gardner K, Thein SL. 2015 LDH superelevada e trombocitopenia são marcadores de um subtipo grave de crise vaso-
oclusiva na doença falciforme. Sou. J. Hematol 90:E206–7 [PubMed: 26205137]
31. Alhandalous CH, Han J, Hsu L, Gowhari M, Hassan J, et al. 2015 Declínio das plaquetas durante crises vaso-oclusivas
como preditor de síndrome torácica aguda na doença falciforme. Sou. J. Hematol 90:E228–29 [PubMed: 26453077]
32. Novelli EM, Gladwin MT. 2016 Crises na doença falciforme. Baú 149:1082–93 [PubMed:
26836899]
33. Hidalgo A, Chang J, Jang JE, Peired AJ, Chiang EY, Frenette PS. 2009 Interações heterotípicas possibilitadas por
microdomínios de neutrófilos polarizados medeiam a lesão tromboinflamatória. Nat. Med. 15:384–91 [PubMed:
do
19305412]
34. Belcher JD, Chen C, Nguyen J, Milbauer L, Abdulla F, et al. 2014 Heme desencadeia sinalização TLR4 levando à ativação
de células endoteliais e vaso-oclusão na doença falciforme murina. Sangue 123:377–90 [PubMed: 24277079]
35. Wallace KL, Linden J. 2010 Os receptores de adenosina A2A induzidos em células iNKT e NK reduzem a inflamação
pulmonar e lesões em camundongos com doença falciforme. Sangue 116:5010–20 [PubMed: 20798237]
[PubMed] 36. Gutsaeva DR, Montero-Garden P, Parkerson JB, Yerigenahally SD, Ikuta T, Head CA. 2014
Mecanismos moleculares subjacentes à adesão sinérgica de glóbulos vermelhos falciformes por hipóxia e baixa
biodisponibilidade de óxido nítrico. Sangue 123:1917–26 [PubMed: 24429338]
37. Zennadi R, Moeller BJ, Whalen EJ, Batchvarova M, Xu K, et al. 2007 induzido por epinefrina
ativação da adesão falciforme mediada por LW e vaso-oclusão in vivo. Sangue 110:2708–17 [PubMed: 17609430]
38. Turhan A, Weiss LA, Mohandas N, Coller BS, Frenette PS. 2002 Papel primário dos leucócitos aderentes na
oclusão vascular falciforme: um novo paradigma. PNAS 99:3047–51 [PubMed: 11880644]
39. Chang J, Patton JT, Sarkar A, Ernst B, Magnani JL, Frenette PS. 2010 GMI-1070, um novo antagonista da pan-
selectina, reverte oclusões vasculares agudas em camundongos falciformes. Sangue 116:1779–86 [PubMed:
20508165]
40. Chang J, Shi PA, Chiang EY, Frenette PS. 2008 As imunoglobulinas intravenosas revertem crises vaso-oclusivas agudas
em camundongos falciformes por meio da rápida inibição da adesão de neutrófilos. Sangue 111:915–23
[PubMed: 17932253]

Manuscrit
aut
Ma 41. Jang JE, Hod EA, Spitalnik SL, Frenette PS. 2011 CXCL1 e seu receptor, CXCR2, medeiam
Vaso-oclusão falciforme murina durante reações transfusionais hemolíticas. J. Clin. Investir 121:1397–
401 [PubMed: 21383500]
do
42. Almeida CB, Scheiermann C, Jang JE, Prophete C, Costa FF, et al. Hidroxiureia 2012 e um
autor
O agente amplificador de cGMP tem benefícios imediatos em eventos vaso-oclusivos agudos em camundongos
com doença falciforme. Sangue 120:2879–88 [PubMed: 22833547]
43. Li J, Kim K, Hahm E, Molokie R, Hay N, et al. 2014 Neutrophil AKT2 regula interações célula-célula heterotípicas
durante a inflamação vascular. J. Clin. Investir 124:1483–96 [PubMed: 24642468]
44. Kim K, Li J, Tseng A, Andrews RK, Cho J. 2015 NOX2 é crítico para interações heterotípicas neutrófilos-
plaquetas durante a inflamação vascular. Sangue 126:1952–64 [PubMed: 26333777]
45. Embury SH, Matsui NM, Ramanujam S, Mayadas TN, Noguchi CT, et al. 2004 A contribuição da selectina P das células
endoteliais para o fluxo microvascular de eritrócitos falciformes de camundongos in vivo. Sangue 104:3378–85
[PubMed: 15271798]
46. Gutsaeva DR, Parkerson JB, Yerigenahally SD, Kurz JC, Schaub RG, et al. 2011 Inibição da adesão celular pelo
aptâmero anti-P-selectina: um novo potencial agente terapêutico para a doença falciforme.
Sangue 117:727–35 [PubMed: 20926770]
47. Inibidores Zennadi R 2014 MEK, novas moléculas antiadesivas, reduzem a adesão falciforme dos glóbulos
do
vermelhos in vitro e in vivo, e a vasooclusão in vivo. PLOS UM 9:e110306 [PubMed: 25330306]
autor
48. Zennadi R, Hines PC, De Castro LM, Cartron JP, Parise LV, Telen MJ. 2004 A adrenalina atua através das vias
de sinalização eritróide para ativar a adesão das células falciformes ao endotélio por meio de interações LW-
alphavbeta3. Sangue 104:3774–81 [PubMed: 15308566]
49. Zennadi R, Whalen EJ, Soderblom EJ, Alexander SC, Thompson JW, et al. Eritrócitos de 2012
a ativação de ERK1 / 2 ligada à membrana plasmática promove a adesão de glóbulos vermelhos falciformes mediada
por ICAM-4 ao endotélio. Sangue 119:1217–27 [PubMed: 22147898]
50. Zhao Y, Schwartz EA, Palmer GM, Zennadi R. 2016 MEK1/2 inibidores revertem a oclusão vascular aguda em
modelos de camundongos com doença falciforme. FASEB J. 30:1171–86 [PubMed: 26631480]
51. Zhang D, Chen G, Manwani D, Mortha A, Xu C, et al. 2015 O envelhecimento dos neutrófilos é regulado pelo
microbioma. Natureza 525:528–32 [PubMed: 26374999]
[PubMed] 52. Lebensburger JD, Howard T, Hu Y, Pestina TI, Gao G, et al. 2012 Terapia com hidroxiureia de um
modelo murino de anemia falciforme inibe a progressão da doença pneumocócica pela modulação negativa da E-
selectina. Sangue 119:1915–21 [PubMed: 22130804]
do
53. Jimenez MA, Novelli E, Shaw GD, Sundd P. 2017 O inibidor da glicoproteína Ibÿ (CCP-224) previne a agregação
plaquetária de neutrófilos na doença falciforme. Sangue Adv. 1:1712–16 [PubMed: 28966995]
54. Sparkenbaugh E, Pawlinski R. 2013 Interação entre coagulação e inflamação vascular em
anemia falciforme. Ir. J. Haematol 162:3–14 [PubMed: 23593937]
55. Pakbaz Z, Wun T. 2014 Papel do sistema hemostático na fisiopatologia da doença falciforme e terapêutica potencial.
Hematol. Oncol. Clin. Norte Am 28:355–74 [PubMed: 24589271]
56. Noubouossie D, Key NS, Ataga KI. 2016 Anormalidades de coagulação da doença falciforme:
relação com resultados clínicos e o efeito de terapias modificadoras da doença. Sangue Rev.
30:245–56 [PubMed: 26776344]
57. Liu Y, Jing F, Yi W, Mendelson A, Shi P, et al. Monócitos patrulhadores HO-1hi 2018 protegem contra vaso-oclusão
na doença falciforme. Sangue 131:1600–10 [PubMed: 29437594]
58. Ataga KI, Moore CG, Jones S, Olajide O, Strayhorn D, et al. 2006 Hipertensão pulmonar em pacientes com
doença falciforme: um estudo longitudinal. Ir. J. Haematol 134:109–15 [PubMed: 16803576]
[PubMed] 59. Bartolucci P, Brugnara C, Teixeira-Pinto A, Pissard S, Moradkhani K, et al. Eritrócitos de 2012
a densidade nas síndromes falciformes está associada a manifestações clínicas específicas e hemólise.
Sangue 120:3136–41 [PubMed: 22919030]
60. Dia TG, Drasar ER, Fulford T, Sharpe CC, Thein SL. 2012 Associação entre hemólise e albuminúria em adultos
com anemia falciforme. Hematológica 97:201–5 [PubMed: 21993677]
61. Fitzhugh CD, Lauder N, Jonassaint JC, Telen MJ, Zhao X, et al. 2010 Cardiopulmonar
complicações que levam a mortes prematuras em pacientes adultos com doença falciforme. Sou. J.
Hematol 85:36–40 [PubMed: 20029950]

Manuscrit
aut
Ma
do 62. Gladwin MT, Barst RJ, Gibbs JS, Hildesheim M, Sachdev V, et al. 2014 Fatores de risco para morte em 632 pacientes
com doença falciforme nos Estados Unidos e no Reino Unido. PLOS UM 9:e99489 [PubMed: 24988120]
63. Gladwin MT, Sachdev V. 2012 Anormalidades cardiovasculares na doença falciforme. Geléia. Col.
autor
Cardiol 59:1123–33 [PubMed: 22440212]
64. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, et al. 2004 Hipertensão pulmonar como fator de risco de
morte em pacientes com doença falciforme. N. Engl. J. Med 350:886–95 [PubMed: 14985486]
65. Kato GJ, McGowan V, Machado RF, Little JA, Taylor J, et al. 2006 Lactato desidrogenase como biomarcador de
resistência ao óxido nítrico associada à hemólise, priapismo, ulceração nas pernas, hipertensão pulmonar e morte
em pacientes com doença falciforme. Sangue 107:2279–85 [PubMed: 16291595]
66. Mehari A, Alam S, Tian X, Cuttica MJ, Barnett CF, et al. Preditores hemodinâmicos de 2013
mortalidade em adultos com doença falciforme. Sou. J. Respira. Crítico. Care Med 187:840–47 [PubMed: 23348978]
67. Novelli EM, Hildesheim M, Rosano C, Vanderpool R, Simon M, et al. Pulso elevado de 2014
a pressão arterial está associada à hemólise, proteinúria e doença renal crônica na doença falciforme.
do
PLOS UM 9:e114309 [PubMed: 25478953]
autor
68. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, et al. 1994 Mortalidade na doença falciforme: expectativa de vida
e fatores de risco para morte precoce. N. Engl. J. Med 330:1639–44 [PubMed: 7993409]
69. Powars DR, Elliott-Mills DD, Chan L. 1991 Insuficiência renal crônica na doença falciforme: fatores de risco,
curso clínico e mortalidade. Ana. Estagiário. Med 115:614–20 [PubMed: 1892333]
70. Saraf SL, Zhang X, Kanias T, Lash JP, Molokie RE, et al. 2014 A hemoglobinúria está associada à doença renal crónica
e à sua progressão em doentes com anemia falciforme. Ir. J. Haematol 164:729–39 [PubMed: 24329963]
71. Belcher JD, Bryant CJ, Nguyen J, Bowlin PR, Kielbik MC, et al. 2003 Camundongos falciformes transgênicos
inflamação vascular. Sangue 101:3953–59 [PubMed: 12543857]
72. Osarogiagbon UR, Choong S, Belcher JD, Vercellotti GM, Paller MS, Hebbel RP. 2000
Fisiopatologia da lesão de reperfusão em camundongos transgênicos falciformes. Sangue 96:314–20
[PubMed: 10891467]
73. Connes P, Lamarre Y, Waltz X, Ballas SK, Lemonne N, et al. 2014 Hemólise e hemorreologia anormal na anemia
falciforme. Ir. J. Haematol 165:564–72 [PubMed: 24611951]
do
74. Nouraie M, Lee JS, Zhang Y, Kanias T, Zhao X, et al. 2013 A relação entre a gravidade da hemólise, manifestações
clínicas e risco de morte em 415 pacientes com anemia falciforme nos EUA e na Europa. Hematológica 98:464–72
[PubMed: 22983573]
75. Gladwin MT. 2016 Complicações cardiovasculares e risco de morte na doença falciforme. Lanceta
387:2565–74 [PubMed: 27353687]
76. Poludasu S, Ramkissoon K, Salciccioli L, Kamran H, Lazar JM. 2013 Função sistólica do ventrículo esquerdo na
anemia falciforme: uma meta-análise. Cartão J. Falha 19:333–41 [PubMed: 23663816]
77. Sachdev V, Kato GJ, Gibbs JS, Barst RJ, Machado RF, et al. 2011 Marcadores ecocardiográficos de
pressão pulmonar elevada e disfunção diastólica do ventrículo esquerdo estão associadas à intolerância ao exercício
em adultos e adolescentes com anemia falciforme homozigótica nos Estados Unidos e no Reino Unido. Circulação
124:1452–60 [PubMed: 21900080]
78. Milton JN, Rooks H, Drasar E, McCabe EL, Baldwin CT, et al. 2013 Determinantes genéticos da hemólise na
anemia falciforme. Ir. J. Haematol 161:270–78 [PubMed: 23406172]
79. Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. 2007 Desconstruindo a doença falciforme: reavaliação do papel da hemólise no
desenvolvimento de subfenótipos clínicos. Sangue Apocalipse 21:37–47 [PubMed: 17084951]
80. DeBaun MR, Armstrong FD, McKinstry RC, Ware RE, Vichinsky E, Kirkham FJ. 2012 Silencioso
infartos cerebrais: uma revisão sobre uma causa prevalente e progressiva de lesão neurológica na anemia falciforme.
Sangue 119:4587–96 [PubMed: 22354000]
81. Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper LA, Miller ST, Embury S, et al. 1998 Acidentes cerebrovasculares na
doença falciforme: taxas e fatores de risco. Sangue 91:288–94 [PubMed: 9414296]

Manuscrit
aut
Ma 82. Sachdev V, Machado RF, Shizukuda Y, Rao YN, Sidenko S, et al. 2007 A disfunção diastólica é um fator de risco
independente para morte em pacientes com doença falciforme. Geléia. Col. Cardiol 49:472–
79 [PubMed: 17258093]
do
83. Lundberg JO, Gladwin MT, Weitzberg E. 2015 Estratégias para aumentar a sinalização de óxido nítrico em
autor
doenças cardiovasculares. Nat. Drug Discov 14:623–41 [PubMed: 26265312]
84. Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N, Cannon RO III, et al. 2002 Hemoglobina livre de células
limita a biodisponibilidade do óxido nítrico na doença falciforme. Nat. Med 8:1383–89 [PubMed: 12426562]
85. Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. 2005 As sequelas clínicas da hemólise intravascular e da hemoglobina
plasmática extracelular: um novo mecanismo de doença humana. JAMA 293:1653–62 [PubMed: 15811985]
86. Morris CR, Kato GJ, Poljakovic M, Wang X, Blackwelder WC, et al. 2005 Metabolismo desregulado da arginina,
hipertensão pulmonar associada à hemólise e mortalidade na doença falciforme.
JAMA 294:81–90 [PubMed: 15998894]
87. Hsu LL, Campeão HC, Campbell-Lee SA, Bivalacqua TJ, Manci EA, et al. 2007 A hemólise em camundongos
falciformes causa hipertensão pulmonar devido ao comprometimento global da biodisponibilidade do
óxido nítrico. Sangue 109:3088–98 [PubMed: 17158223]
88. Gladwin MT. 2006 Desconstruindo a disfunção endotelial: oxidação da guanilil ciclase solúvel e
do
a síndrome de resistência ao NO. J. Clin. Investir 116:2330–32 [PubMed: 16955136]
autor
89. Ghosh S, Adisa OA, Chappa P, Tan F, Jackson KA, et al. 2013 Crise de hemina extracelular desencadeia
síndrome torácica aguda em camundongos falciformes. J. Clin. Investir 123:4809–20 [PubMed: 24084741]
90. Almeida CB, Souza LE, Leonardo FC, Costa FT, Werneck CC, et al. 2015 Acute hemolytic
processos inflamatórios vasculares são prevenidos pela reposição de óxido nítrico ou dose única de
hidroxiureia. Sangue 126:711–20 [PubMed: 26019278]
91. Villagra J, Shiva S, Hunter LA, Machado RF, Gladwin MT, Kato GJ. 2007 Ativação plaquetária em pacientes
com doença falciforme, hipertensão pulmonar associada à hemólise e eliminação de óxido nítrico pela
hemoglobina livre de células. Sangue 110:2166–72 [PubMed: 17536019]
92. Cardenes N, Corey C, Geary L, Jain S, Zharikov S, et al. 2014 A triagem bioenergética plaquetária em pacientes
falciformes revela inibição do complexo V mitocondrial, que contribui para a ativação plaquetária.
Sangue 123:2864–72 [PubMed: 24677541]
93. Helms CC, Marvel M, Zhao W, Stahle M, Vest R, et al. 2013 Mecanismos de ativação plaquetária associada à
hemólise. J. Trombo. Hemost 11:2148–54 [PubMed: 24119131]
do
94. Ataga KI. 2009 Hipercoagulabilidade e complicações trombóticas em anemias hemolíticas.

Hematológica 94:1481–84 [PubMed: 19880774]
95. Chen GY, Nunez G. 2010 Inflamação estéril: detectando e reagindo aos danos. Nat. Rev.
Immunol 10:826–37 [PubMed: 21088683]
96. Dutra FF, Alves LS, Rodrigues D, Fernandez PL, de Oliveira RB, et al. 2014 A letalidade induzida pela hemólise
envolve a ativação do inflamassoma pelo heme. PNAS 111:E4110–18 [PubMed: 25225402]
97. Chen G, Zhang D, Fuchs TA, Wagner DD, Frenette PS. Neutrófilos induzidos por Heme 2014
armadilhas extracelulares contribuem para a patogênese da doença falciforme. Sangue 123:3818–27
[PubMed: 24620350]
98. Setty BN, Betal SG, Zhang J, Stuart MJ. 2008 Heme induz expressão de fator tecidual endotelial: papel potencial
na ativação hemostática em pacientes com anemia hemolítica. J. Trombo. Hemost 6:2202–9 [PubMed:
18983524]
99. Dutra FF, Bozza MT. 2014 Heme sobre imunidade inata e inflamação. Frente. Farmacol 5:115 [PubMed:
24904418]
100. Camus SM, De Moraes JA, Bonnin P, Abbyad P, Le Jeune S, et al. Células circulantes de 2015
micropartículas de membrana transferem heme para células endoteliais e desencadeiam vasooclusões na
doença falciforme. Sangue 125:3805–14 [PubMed: 25827830]
101. Monteiro AP, Pinheiro CS, Luna-Gomes T, Alves LR, Maya-Monteiro CM, et al. 2011
O leucotrieno B4 medeia a migração de neutrófilos induzida pelo heme. J. Immunol 186:6562–67
[PubMed: 21536805]
102. Figueiredo RT, Fernandez PL, Mourão-Sa DS, Porto BN, Dutra FF, et al. 2007 Caracterização do heme como
ativador do receptor Toll-like 4. J. Biol. Química 282:20221–29 [PubMed: 17502383]

Manuscrit
aut
Ma 103. Arruda MA, Rossi AG, de Freitas MS, Barja-Fidalgo C, Graca-Souza AV. 2004 Heme inhibits human neutrophil apoptosis:
involvement of phosphoinositide 3-kinase, MAPK, and NF-ÿB. J.
Immunol 173:2023–30 [PubMed: 15265937]
do
104. Kono M, Saigo K, Takagi Y, Takahashi T, Kawauchi S, et al.2014 Moléculas relacionadas ao Heme
autor
induzem a rápida produção de armadilhas extracelulares de neutrófilos. Transfusão 54:2811–19 [PubMed: 24865940]
105. Graca-Souza AV, Arruda MA, de Freitas MS, Barja-Fidalgo C, Oliveira PL. 2002 Neutrophil activation by heme: implications
for inflammatory processes. Blood 99:4160–65 [PubMed: 12010821]
106. Porto BN, Alves LS, Fernandez PL, Dutra TP, Figueiredo RT, et al. 2007 Heme induz migração de neutrófilos e
geração de espécies reativas de oxigênio através de vias de sinalização características de receptores quimiotáticos.
J. Biol. Química 282:24430–36 [PubMed: 17581818]
107. Jorch SK, Kubes P. 2017 Um papel emergente para armadilhas extracelulares de neutrófilos em doenças não infecciosas
doença. Nat. Med. 23:279–87 [PubMed: 28267716]
108. Schimmel M, Nur E, Biemond BJ, van Mierlo GJ, Solati S, e outros 2013 Nucleosomes e
ativação de neutrófilos na crise dolorosa da doença falciforme. Hematológica 98:1797–803 [PubMed: 23911704]
do
109. Malik Z, Creter D, Cohen A, Djaldetti M. 1983 Haemin afeta a agregação plaquetária e
autor
mitogenicidade de linfócitos em incubações de sangue total. Citobios 38:33–38 [PubMed: 6313299]
110. Gladwin MT, Vichinsky E. 2008 Complicações pulmonares da doença falciforme. N. Engl. J. Med.
359:2254–65 [PubMed: 19020327]
111. Vichinsky EP, Neumayr LD, Earles AN, Williams R, Lennette ET, et al. 2000 Causas e
resultados da síndrome torácica aguda na doença falciforme. Grupo Nacional de Estudo da Síndrome Torácica Aguda.
N. Engl. J. Med 342:1855–65 [PubMed: 10861320]
112. Martins R, Maier J, Gorki AD, Huber KV, Sharif O, et al. 2016 O Heme aumenta a suscetibilidade à infecção induzida pela
hemólise através da interrupção das funções dos fagócitos. Nat. Immunol 17:1361–72 [PubMed: 27798618]
113. Kaul DK, Hebbel RP. 2000 A hipóxia/reoxigenação causa resposta inflamatória em camundongos falciformes transgênicos,
mas não em camundongos normais. J. Clin. Investir 106:411–20 [PubMed: 10930444]
[PubMed] 114. Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, Vilback AE, Sonbol KM, et al. 2005 Papel crítico de
ativação de células endoteliais na vasooclusão induzida por hipóxia em camundongos falciformes transgênicos. Sou. J.
Fisiol. Circunferência do Coração. Fisiol 288:H2715–25 [PubMed: 15665055]
do
115. Eltzschig HK, Eckle T. 2011 Isquemia e reperfusão - do mecanismo à tradução. Nat.
Med17:1391–401 [PubMed: 22064429]
116. Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, Swanson PE. 2009 Morte celular. N. Engl. J. Med. 361:1570–
83 [PubMed: 19828534]
117. Krysko DV, Agostinis P, Krysko O, Garg AD, Bachert C, et al. 2011 Papel emergente de padrões moleculares associados
a danos derivados de mitocôndrias na inflamação. Tendências imunol.
32:157–64 [PubMed: 21334975]
118. Xu H, Wandersee NJ, Guo Y, Jones DW, Holzhauer SL, et al. 2014 A doença falciforme aumenta a alta mobilidade caixa do
grupo 1: um novo mecanismo de inflamação. Sangue 124:3978–81 [PubMed: 25339362]
119. Elliott EI, Sutterwala FS. 2015 Início e perpetuação da ativação do inflamassoma NLRP3
e montagem. Imunol. Apocalipse 265:35–52 [PubMed: 25879282]
120. Homem SM, Kanneganti TD. 2015 Regulamento de ativação do inflamassoma. Imunol. Apocalipse 265:6–21 [PubMed:
25879280]
[PubMed] 121. Warnatsch A, Ioannou M, Wang Q, Papayannopoulos V. 2015 Armadilhas extracelulares de neutrófilos
licenciar macrófagos para produção de citocinas na aterosclerose. Ciência 349:316–20 [PubMed: 26185250]
122. Pitanga TN, Oliveira RR, Zanette DL, Guarda CC, Santiago RP, et al. 2016 Glóbulos vermelhos falciformes como sinais
de perigo na expressão gênica pró-inflamatória, produção de leucotrieno B4 e interleucina-1 beta em células
mononucleares do sangue periférico. Citocina 83:75–84 [PubMed: 27045344]

Manuscrit
aut
Ma 123. Alagbe AE, Justo AS Jr., Ruas LP, Tonasse WV, Santana RM, et al. 2017 A interleucina-27 e a interleucina-37
estão elevadas em pacientes com anemia falciforme e inibem a secreção in vitro de interleucina-8 em
neutrófilos e monócitos. Citocina 107:85–92 [PubMed: 29221667]
do
[PubMed] 124. Bakele M, Joos M, Burdi S, Allgaier N, Poschel S, et al. 2014 Localização e funcionalidade do inflamassoma
autor
em neutrófilos. J. Biol. Química 289:5320–29 [PubMed
125. Hottz ED, Lopes JF, Freitas C, Valls-de-Souza R, Oliveira MF, et al. 2013 Plaquetas mediam
aumento da permeabilidade do endotélio na dengue através da ativação do inflamassoma NLRP3. Sangue 122:3405–
14 [PubMed: 24009231]
126. Hottz ED, Monteiro AP, Bozza FA, Bozza PT. 2015 Inflamassoma em plaquetas: aliando
coagulação e inflamação em doenças infecciosas e estéreis? Mediat. Inflamm 2015:435783
127. Xia M, Boini KM, Abais JM, Xu M, Zhang Y, Li PL. 2014 Ativação do inflamassoma endotelial NLRP3 e aumento da
formação de neoíntima em camundongos pela adipocina visfatina. Sou. J. Pathol 184:1617–28 [PubMed:
24631027]
128. Telen MJ. 2016 Além da hidroxiureia: medicamentos novos e antigos em preparação para a doença falciforme.
Sangue 127:810–19 [PubMed: 26758919]
129. Belcher JD, Young M, Chen C, Nguyen J, Burhop K, et al. 2013 MP4CO, um peguilado
hemoglobina saturada com monóxido de carbono, é um modulador de HO-1, inflamação e vaso-oclusão em
do
camundongos falciformes transgênicos. Sangue 122:2757–64 [PubMed: 23908468]
autor
130. Fleischmann RM, Tesser J, Schiff MH, Schechtman J, Burmester GR, et al. 2006 Segurança do tratamento
prolongado com anakinra em pacientes com artrite reumatóide. Ana. Reum. Dis 65:1006–12 [PubMed:
16396977]
131. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, et al. 2009 Uso de canacinumabe na
síndrome periódica associada à criopirina. N. Engl. J. Med 360:2416–25 [PubMed: 19494217]
132. Nath KA, Katusic ZS, Gladwin MT. 2004 O paradoxo da perfusão e instabilidade vascular na doença falciforme.
Microcirculação 11:179–93 [PubMed: 15280091]
133. Powars D, Wilson B, Imbus C, Pegelow C, Allen J. 1978 A história natural do acidente vascular cerebral na foice
doença celular. Sou. J. Med 65:461–71 [PubMed: 717414]
134. Rothman SM, Fulling KH, Nelson JS. 1986 Anemia falciforme e infarto do sistema nervoso central: um estudo
neuropatológico. Ana. Neurol 20:684–90 [PubMed: 3813497]
135. Merkel KH, Ginsberg PL, Parker JC Jr., Post MJ. 1978 Doença cerebrovascular em células falciformes
do
anemia: uma correlação clínica, patológica e radiológica. Curso 9:45–52 [PubMed: 622745]
136. Prohovnik I, Pavlakis SG, Piomelli S, Bello J, Mohr JP, et al. 1989 Hiperemia cerebral, acidente vascular cerebral e
transfusão na doença falciforme. Neurologia 39:344–48 [PubMed: 2927641]
137. Kim YS, Nur E, van Beers EJ, Truijen J, Davis SC, et al. 2009 Autorregulação cerebral dinâmica na doença falciforme
homozigótica. AVC 40:808–14 [PubMed: 19150866]
138. Nur E, Kim YS, Truijen J, van Beers EJ, Davis SC, et al. 2009 A capacidade de reserva cerebrovascular está prejudicada
em pacientes com doença falciforme. Sangue 114:3473–78 [PubMed: 19700663]
139. Campos ME, Guilliams KP, Ragan DK, Binkley MM, Eldeniz C, et al. 2018 A extracção regional de oxigénio
prevê a vulnerabilidade da zona fronteiriça ao acidente vascular cerebral na doença falciforme. Neurologia
90:e1134–42 [PubMed: 29500287]
140. Jordan LC, Gindville MC, Scott AO, Juttukonda MR, Strother MK, et al. 2016 Imagem não invasiva da fração de
extração de oxigênio em adultos com anemia falciforme. Cérebro 139:738–50 [PubMed: 26823369]
141. Adams RJ, Nichols FT, McKie V, McKie K, Milner P, Gammal TE. 1988 Infarto cerebral na anemia falciforme:
mecanismo baseado em tomografia computadorizada e ressonância magnética. Neurologia 38:1012–17
[PubMed: 3386816]
142. Guilliams KP, Campos ME, Ragan DK, Chen Y, Eldeniz C, et al. 2017 Vasculopatia de grandes vasos em crianças com
doença falciforme: um estudo de ressonância magnética da topografia do infarto e atrofia focal. Pediatr. Neurol
69:49–57 [PubMed: 28159432]
143. Kirk GR, Haynes MR, Palasis S, Brown C, Burns TG, et al. 2009 Afinamento cortical regionalmente específico em
crianças com doença falciforme. Cerebe. Córtex 19:1549–56 [PubMed: 18996911]

Manuscrit
aut
Ma
do 144. Kawadler JM, Clayden JD, Kirkham FJ, Cox TC, Saunders DE, Clark CA. 2013 Déficits volumétricos subcorticais e
cerebelares na anemia falciforme pediátrica. Ir. J. Haematol 163:373–76 [PubMed: 23889205]
145. Kawadler JM, Clark CA, McKinstry RC, Kirkham FJ. 2017 Atrofia cerebral na anemia falciforme pediátrica: resultados
autor
do ensaio de transfusão silenciosa de infarto (SIT). Ir. J. Haematol 177:151–53 [PubMed: 27061199]
146. Earley CJ, Kittner SJ, Feeser BR, Gardner J, Epstein A, et al. 1998 AVC em crianças e doença falciforme:
Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study. Neurologia 51:169–76 [PubMed: 9674798]
[Artigo gratuito do PMC] [PubMed] 147. Dhabangi A, Ainomugisha B, Cserti-Gazdewich C, Desert H, Kyeyune D, et al.
2016 Oximetria cerebral em crianças de Uganda com anemia grave: categorias clínicas e resposta à
transfusão. JAMA Pediatr. 170:995–1002 [PubMed:27532507]
148. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, Arquivos B, Vichinsky E, et al. 1998 Prevenção de um primeiro acidente vascular
cerebral por transfusões em crianças com anemia falciforme e resultados anormais na ultrassonografia
Doppler transcraniana. N. Engl. J. Med 339:5–11 [PubMed: 9647873]
149. Meier ER, Wright EC, Miller JL. 2014 Reticulocitose e anemia estão associadas a um
aumento do risco de morte e acidente vascular cerebral na coorte de recém-nascidos do Estudo Cooperativo da
do
Doença Falciforme. Sou. J. Hematol 89:904–6 [PubMed: 24891147]
autor
150. Balkaran B, Char G, Morris JS, Thomas PW, Serjeant BE, Serjeant GR. 1992 Acidente vascular cerebral em uma
coorte de pacientes com doença falciforme homozigótica. J. Pediatr 120:360–66 [PubMed: 1538280]
151. Belisário AR, Sales RR, Toledo NE, Muniz MB, Velloso-Rodrigues C, et al. 2016 A contagem de reticulócitos é o
preditor mais importante de isquemia cerebral aguda e Doppler transcraniano de alto risco em uma coorte
de recém-nascidos de 395 crianças com anemia falciforme. Ana. Hematol 95:1869–80 [PubMed: 27520094]
152. Ware RE, Davis BR, Schultz WH, Brown RC, Aygun B, et al. 2016 Hidroxicarbamida versus transfusão crônica
para manutenção das velocidades de fluxo Doppler transcraniano em crianças com anemia falciforme - TCD
com mudança de transfusões para hidroxiureia (TWiTCH): um ensaio multicêntrico, aberto, fase 3, de
não inferioridade. Lanceta 387:661–70 [PubMed: 26670617]
153. Manci EA, Hillery CA, Bodian CA, Zhang ZG, Lutty GA, Coller BS. 2006 Patologia de camundongos falciformes de
Berkeley: semelhanças e diferenças com a doença falciforme humana. Sangue 107:1651–58 [PubMed: 16166585]
154. Paszty C, Brion CM, Manci E, Witkowska HE, Stevens ME, et al. 1997 Camundongos knockout transgênicos
do
com hemoglobina falciforme exclusivamente humana e doença falciforme. Ciência 278:876–78 [PubMed:
9346488]
155. Cui MH, Suzuka SM, Filial NA, Ambadipudi K, Thangaswamy S, et al. Cérebro 2017
achados neuroquímicos e hemodinâmicos no modelo de camundongo NY1DD com doença falciforme leve.
RMN Biomédica 30:e3692
156. Hyacinth HI, Sugihara CL, Spencer TL, Archer DR, Shih AY. 2017 Maior prevalência de
Vasculopatia cerebral espontânea e infartos cerebrais em um modelo de rato com doença falciforme.
J. Cereb. Fluxo Sanguíneo Metab 10.1177/0271678X17732275
157. Cahill LS, Gazdzinski LM, Tsui AK, Zhou YQ, Portnoy S, et al. 2017 Evidência funcional e anatômica de hipóxia
tecidual cerebral em camundongos jovens com anemia falciforme. J. Cereb. Fluxo sanguíneo Metab 37:994–
1005 [PubMed: 27165012]
158. Hillery CA, Panepinto JA. 2004 Fisiopatologia do acidente vascular cerebral na doença falciforme. Microcirculação
11:195–208 [PubMed: 15280092]
[PubMed] 159. Kato GJ, Hsieh M, Machado R, Taylor JVI, Little J, et al. 2006 Doença cerebrovascular
associada à hipertensão pulmonar falciforme. Sou. J. Hematol 81:503–10 [PubMed: 16755569]
160. Bernaudin F, Verlhac S, Chevret S, Torres M, Coic L, et al. A deficiência de G6PD de 2008, a ausência de alfa-
talassemia e a taxa hemolítica no início do estudo são fatores de risco independentes significativos para
velocidades cerebrais anormalmente altas em pacientes com anemia falciforme. Sangue 112:4314–17
[PubMed: 18772456]

Manuscrit
aut
Ma 161. Kwiatkowski JL, Yim E, Miller S, Adams RJ, STOP 2 Study Investig. 2011 Efeito da terapia transfusional nas velocidades da
ultrassonografia Doppler transcraniana em crianças com doença falciforme.
Pediatr. Câncer de Sangue 56:777–82 [PubMed: 21370410]
do
162. Adams RJ, Brambilla D, Optim. Primo. AVC Anterior. Anemia Falciforme Estudo STOP 2 Investiga.
autor
2005 Descontinuação de transfusões profiláticas usadas para prevenir acidente vascular cerebral na doença falciforme. N.
Inglês J. Med 353:2769–78 [PubMed: 16382063]
163. Wang WC, Pavlakis SG, Helton KJ, McKinstry RC, Casella JF, et al. 2008 Anormalidades de ressonância magnética do cérebro
em crianças de um ano com anemia falciforme. Pediatr. Câncer de Sangue 51:643–46 [PubMed: 18478575]
164. Bernaudin F, Verlhac S, Arnaud C, Kamdem A, Chevret S, et al. 2011 Impacto da triagem Doppler transcraniana precoce e da
terapia intensiva no resultado da vasculopatia cerebral em uma coorte de anemia falciforme em recém-nascidos. Sangue
117:1130–40; questionário 1436 [PubMed: 21068435]
165. Calvet D, Tuilier T, Mele N, Turc G, Habibi A, et al. 2017 A baixa porcentagem de hemoglobina fetal está associada a lesões
cerebrais silenciosas em adultos com doença falciforme homozigótica. Sangue Adv.
1:2503–9 [PubMed: 29296901]
166. Kassim AA, Pruthi S, Day M, Rodeghier M, Gindville MC, et al. 2016 Infartos cerebrais silenciosos e aneurismas cerebrais são
prevalentes em adultos com anemia falciforme. Sangue 127:2038–40 [PubMed: 26941400]
do
autor
[PubMed] 167. Casella JF, King AA, Barton B, White DA, Noetzel MJ, et al. Projeto do Cérebro Silencioso de 2010
ensaio de transfusão de infarto (SIT). Pediatr. Hematol. Oncol 27:69–89 [PubMed: 20201689]
168. DeBaun MR, Schatz J, Siegel MJ, Koby M, Craft S, et al. 1998 Exames de triagem cognitiva para infartos cerebrais silenciosos na
doença falciforme. Neurologia 50:1678–82 [PubMed: 9633710]
169. King AA, Rodeghier MJ, Panepinto JA, Strouse JJ, Casella JF, et al. 2014 Cerebral Silencioso
infarto, renda e reprovação escolar entre estudantes com anemia falciforme. Sou. J. Hematol 89:E188–92 [PubMed: 25042018]
170. Schatz J, Brown RT, Pascual JM, Hsu L, DeBaun MR. 2001 Escola ruim e cognitiva
funcionando com infartos cerebrais silenciosos e doença falciforme. Neurologia 56:1109–11 [PubMed: 11320190]
171. van der Land V, Hijmans CT, de Ruiter M, Mutsaerts HJ, Cnossen MH, e outros 2015 Volume de
as hiperintensidades da substância branca são um preditor independente do quociente de inteligência e da velocidade de
processamento em crianças com doença falciforme. Ir. J. Haematol 168:553–56 [PubMed: 25303108]
172. DeBaun MR, Gordon M, McKinstry RC, Noetzel MJ, White DA, et al. 2014 Ensaio controlado de transfusões para infartos
do
cerebrais silenciosos na anemia falciforme. N. Engl. J. Med 371:699–710 [PubMed: 25140956]
173. Miller ST, Macklin EA, Pegelow CH, Kinney TR, Sleeper LA, et al. 2001 Infarto silencioso como fator de risco para acidente
vascular cerebral evidente em crianças com anemia falciforme: um relatório do Estudo Cooperativo da Doença Falciforme.
J. Pediatr 139:385–90 [PubMed: 11562618]
174. Koshy M, Thomas C, Goodwin J. 1990 Lesões vasculares no sistema nervoso central na doença falciforme (neuropatologia).
J.Assoc. Acad. Menor. Física 1:71–78 [PubMed: 2136620]
175. Novelli EM, Sarles CE, Aizenstein HJ, Ibrahim TS, Butters MA, et al. 2015 O padrão venular cerebral por ressonância magnética
7T correlaciona-se com a memória e a hemoglobina na anemia falciforme. Psiquiatria Res.
233:18–22 [PubMed: 26002434]
176. Winchell AM, Taylor BA, Song R, Loeffler RB, Grundlehner P, et al. 2014 Avaliação do SWI em crianças com doença falciforme.
AJNR Am. J. Neuroradiol 35:1016–21 [PubMed: 24263696]
177. Steen RG, Fineberg-Buchner C, Hankins G, Weiss L, Prifitera A, Mulhern RK. 2005 Déficits cognitivos em crianças com doença
falciforme. J. Child Neurol 20:102–7 [PubMed: 15794173]
178. Vichinsky EP, Neumayr LD, Gold JI, Weiner MW, Rule RR, et al. 2010 Disfunção neuropsicológica e anormalidades de
neuroimagem em adultos neurologicamente intactos com anemia falciforme. JAMA 303:1823–31 [PubMed: 20460621]
179. van der Land V, Zwanenburg JJ, Fijnvandraat K, Biemond BJ, Hendrikse J, e outros 2015 Cerebral
Lesões na ressonância magnética de 7 tesla em pacientes com anemia falciforme. Cerebrovasc. Dis 39:181–89 [PubMed:
25765995]

Manuscrit
aut
Ma 180. Dobson SR, Holden KR, Nietert PJ, Cure JK, Laver JH, et al. 2002 Síndrome de Moyamoya na doença
falciforme infantil: um fator preditivo para eventos cerebrovasculares recorrentes. Sangue 99:3144–
50 [PubMed: 11964276]
do
181. Birkeland P, Gardner K, Kesse-Adu R, Davies J, Lauritsen J, et al. 2016 Os aneurismas intracranianos na
autor
doença falciforme estão associados ao genótipo SS da hemoglobina, mas não à síndrome de
Moyamoya. AVC 47:1710–13 [PubMed: 27301940]
182. Nabavizadeh SA, Vossough A, Ichord RN, Kwiatkowski J, Pukenas BA, et al. 2016 Aneurismas
intracranianos na anemia falciforme: achados clínicos e de imagem. J. Neurointerv. Surg 8:434–40
[PubMed: 25792037]
183. Kato GJ, Hebbel RP, Steinberg MH, Gladwin MT. 2009 Vasculopatia na doença falciforme:
biologia, fisiopatologia, genética, medicina translacional e novas direções de pesquisa. Sou. J.
Hematol 84:618–25 [PubMed: 19610078]
184. Lai YC, Potoka KC, Campeão HC, Mora AL, Gladwin MT. 2014 Hipertensão arterial pulmonar:
a síndrome clínica. Circ. Res 115:115–30 [PubMed: 24951762]
185. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, et al. 2013 Definições e diagnóstico de
hipertensão pulmonar. Geléia. Col. Cardiol 62:D42–50 [PubMed: 24355641]
186. Maron BA, Brittain EL, Choudhary G, Gladwin MT. 2018 Redefinindo a hipertensão pulmonar.
do
Lanceta Respira. Med 6:168–70 [PubMed: 29269004]
autor
187. Maron BA, Wertheim BM, Gladwin MT. 2018 Sob pressão para esclarecer o risco clínico de hipertensão
pulmonar. Sou. J. Respira. Crítico. Care Med 197:423–26 [PubMed: 29216444]
[PubMed] 188. De Castro LM, Jonassaint JC, Graham FL, Ashley-Koch A, Telen MJ. Pulmonar 2008
hipertensão associada à doença falciforme: desfechos clínicos e laboratoriais e resultados da doença.
Sou. J. Hematol 83:19–25 [PubMed: 17724699]
189. Lorch D, Spevack D, Little J. 2011 Uma pressão sistólica arterial pulmonar estimada elevada, sempre
que medida, está associada ao excesso de mortalidade em adultos com doença falciforme. Acta
Haematol. 125:225–29 [PubMed: 21282944]
190. Klings ES, Machado RF, Barst RJ, Morris CR, Mubarak KK, et al. 2014 Uma diretriz oficial de prática
clínica da American Thoracic Society: diagnóstico, estratificação de risco e tratamento da hipertensão
pulmonar da doença falciforme. Sou. J. Respira. Crítico. Care Med 189:727–40 [PubMed: 24628312]
191. Caughey MC, Poole C, Ataga KI, Hinderliter AL. Sistólica estimada da artéria pulmonar em 2015
pressão arterial e doença falciforme: uma meta-análise e revisão sistemática. Ir. J. Haematol 170:416–
do
24 [PubMed: 25854714]
192. Damy T, Bodez D, Habibi A, Guellich A, Rappeneau S, et al. 2016 Determinantes hematológicos do
envolvimento cardíaco em adultos com doença falciforme. EUR. Coração J 37: 1158–67 [PubMed:
26516176]
193. Machado RF, Anthi A, Steinberg MH, Bonds D, Sachdev V, et al. Pró-cérebro N-terminal de 2006
níveis de peptídeo natriurético e risco de morte na doença falciforme. JAMA 296:310–18 [PubMed:
16849664]
194. Mehari A, Gladwin MT, Tian X, Machado RF, Kato GJ. 2012 Mortalidade em adultos com anemia falciforme
doença e hipertensão pulmonar. JAMA 307:1254–56
195. Pai F, Bachir D, Inamo J, Lionnet F, Driss F, et al. 2011 Um estudo hemodinâmico da hipertensão pulmonar
na doença falciforme. N. Engl. J. Med 365:44–53 [PubMed: 21732836]
196. Fonseca GH, Souza R, Salemi VM, Jardim CV, Gualandro SF. 2012 Pulmonary hypertension
diagnosticado por cateterismo cardíaco direito na doença falciforme. EUR. Respir. J 39:112–18 [PubMed:
21778170]
197. Baker N, James J, Roy S, Wansapura J, Shanmukhappa SK, et al. 2016 Camundongos com anemia
falciforme desenvolvem uma cardiomiopatia única com fisiologia restritiva. PNAS 113:E5182–91
[PubMed: 27503873]
198. Niss O, Quinn CT, Lane A, Daily J, Khoury PR, et al. 2016 Cardiomiopatia com fisiologia restritiva na
doença falciforme. JACC Cardiovasc. Imagens 9:243–52 [PubMed: 26897687]
199. Niss O, Fleck R, Makue F, Alsaied T, Desai P, et al. 2017 Associação entre fibrose miocárdica difusa e
disfunção diastólica na anemia falciforme. Sangue 130:205–13 [PubMed: 28507082]

Manuscrit
aut
Ma 200. Ingoglia G, Sag CM, Rex N, De Franceschi L, Vinchi F, et al. 2017 Hemopexin neutraliza
disfunção sistólica induzida por estresse oxidativo causado pelo heme. Radicais Livres. Biol. Med 108:452–64
[PubMed: 28400318]
do
201. Guasch A, Navarrete J, Nass K, Zayas CF. 2006 Envolvimento glomerular em adultos com hemoglobinopatias
autor
falciformes: prevalência e correlatos clínicos de insuficiência renal progressiva. Geléia. Soc.
Nefrol 17:2228–35 [PubMed: 16837635]
202. Powars DR, Chan LS, Hiti A, Ramicone E, Johnson C. 2005 Resultado da anemia falciforme: um 4-
estudo observacional de uma década com 1.056 pacientes. Medicine 84:363–76 [PubMed: 16267411]
203. da Silva GB Jr, Liborio AB, Daher Ede F. 2011 Novos insights sobre fisiopatologia, clínica
manifestações, diagnóstico e tratamento da nefropatia falciforme. Ana. Hematol 90:1371–79 [PubMed: 21901339]
204. Charache S, Scott JC, Charache P. 1979 “Síndrome torácica aguda” em adultos com anemia falciforme:
microbiologia, tratamento e prevenção. Arco. Estagiário. Med. 139:67–69 [PubMed: 32855]
205. Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, Barton FB, et al. 1995 Efeito da hidroxiureia na frequência de crises
dolorosas na anemia falciforme. Investigadores do Estudo Multicêntrico de Hidroxiureia na Anemia Falciforme.
N. Engl. J. Med 332:1317–22 [PubMed: 7715639]
206. Mekontso Dessap A, Deux JF, Habibi A, Abidi N, Godeau B, et al. 2014 Imagem pulmonar durante a síndrome
do
torácica aguda na doença falciforme: padrões de tomografia computadorizada e precisão diagnóstica da
autor
radiografia de tórax à beira do leito. Tórax 69:144–51 [PubMed: 23925645]
207. Matthay MA, Ware LB, Zimmerman GA. 2012 A síndrome do desconforto respiratório agudo. J. Clin.
Invest122:2731–40 [PubMed: 22850883]
208. Vichinsky EP, Styles LA, Colangelo LH, Wright EC, Castro O, Nickerson B. 1997 Síndrome torácica aguda na
doença falciforme: apresentação clínica e curso. Estudo Cooperativo da Doença Falciforme. Sangue 89:1787–
92 [PubMed: 9057664]
209. Leong MA, Dampier C, Varlotta L, Allen JL. 1997 Hiperreatividade das vias aéreas em crianças com foice
doença celular. J. Pediatr 131:278–83 [PubMed: 9290616]
210. DeBaun MR, Strunk RC. 2016 A interseção entre asma e síndrome torácica aguda em crianças com anemia
falciforme. Lancet 387:2545–53 [PubMed: 27353685]
211. Willen SM, Rodeghier M, Strunk RC, Bacharier LB, Rosen CL, et al. Aeroalérgeno 2018
a sensibilização prediz síndrome torácica aguda em crianças com anemia falciforme. Ir. J. Haematol 180:571–77
[PubMed: 29363738]
do
212. Vichinsky E, Williams R, Das M, Earles AN, Lewis N, et al. 1994 Embolia gordurosa pulmonar: uma
causa distinta de síndrome torácica aguda grave na anemia falciforme. Sangue 83:3107–12 [PubMed: 8193347]
213. Estilos LA, Aarsman AJ, Vichinsky EP, Kuypers FA. 2000 A fosfolipase secretora A(2) prevê síndrome torácica
aguda iminente na doença falciforme. Sangue 96:3276–78 [PubMed: 11050014]
[PubMed] 214. Godeau B, Schaeffer A, Bachir D, Fleury-Feith J, Galacteros F, et al. 1996 Broncoalveolar
lavagem em pacientes adultos com anemia falciforme com síndrome torácica aguda: valor para avaliação
diagnóstica de embolia gordurosa. Sou. J. Respira. Crítico. Care Med 153:1691–96 [PubMed: 8630622]
215. Castro O 1996 Embolia gordurosa sistêmica e hipertensão pulmonar na doença falciforme.
Hematol. Oncol. Clin. Norte Am 10:1289–303 [PubMed: 8956017]
216. Adisa OA, Hu Y, Ghosh S, Aryee D, Osunkwo I, Ofori-Acquah SF. 2013 Associação entre
heme livre de plasma e incidência de episódios vaso-oclusivos e síndrome torácica aguda em crianças com doença
falciforme. Ir. J. Haematol 162:702–5 [PubMed: 23802701]
217. Stankovic Stojanovic K, Steichen O, Lefevre G, Bachmeyer C, Avellino V, et al. 2012 Níveis elevados de
lactato desidrogenase na admissão por crise vaso-oclusiva dolorosa estão associados a resultados graves em
pacientes adultos com DF. Clin. Bioquímica 45:1578–82 [PubMed: 22892192]
218. Anea CB, Lyon M, Lee IA, Gonzales JN, Adeyemi A, et al. 2016 Trombos plaquetários pulmonares e patologia
vascular na síndrome torácica aguda em pacientes com doença falciforme. Sou. J. Hematol 91:173–78 [PubMed:
26492581]
219. Mekontso Dessap A, Deux JF, Abidi N, Lavenu-Bombled C, Melica G, et al. 2011 Trombose da artéria pulmonar
durante a síndrome torácica aguda na doença falciforme. Sou. J. Respira. Crítico. Care Med 184:1022–29
[PubMed: 21836136]

Manuscrit
aut
Ma 220. Rucknagel DL. 2001 O papel dos infartos de costela na síndrome torácica aguda das doenças falciformes.
Pediatr. Patol. Mol. Med. 20:137–54 [PubMed: 12673838]
221. Bellet PS, Kalinyak KA, Shukla R, Gelfand MJ, Rucknagel DL. 1995 Incentivo à espirometria para
do
prevenção de complicações pulmonares agudas nas doenças falciformes. N. Engl. J. Med 333:699–
autor
703 [PubMed: 7637747]
222. Knight-Madden JM, Forrester TS, Lewis NA, Greenough A. 2010 O impacto da síndrome torácica aguda
recorrente na função pulmonar de adultos jovens com doença falciforme. Pulmão 188:499–504 [PubMed:
20644948]
223. Campo JJ, Burdick MD, DeBaun MR, Strieter BA, Liu L, et al. 2012 O papel dos fibrócitos na doença pulmonar
falciforme. PLOS UM 7:e33702 [PubMed: 22442712]
224. Mehrad B, Burdick MD, Wandersee NJ, Shahir KS, Zhang L, et al. 2017 Fibrócitos circulantes como
biomarcadores de função pulmonar prejudicada em adultos com doença falciforme. Sangue Adv. 1:2217–
24 [PubMed: 29296869]
do
autor
do

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
do
autor
do
Figura 1.
a
Fisiopatologia molecular da doença falciforme. () Um polimorfismo de nucleotídeo único no gene
da ÿ-globina leva à substituição da valina por ácido glutâmico na sexta posição da cadeia da ÿ-
globina. Após a desoxigenação, as moléculas de hemoglobina mutada (HbS) polimerizam
para formar feixes. Os feixes de polímero resultam em falcização de eritrócitos (que sentido horário),
b
por sua vez resulta em () reologia prejudicada do sangue e agregação de eritrócitos
falciformes com neutrófilos, plaquetas e células endoteliais para promover a estase do fluxo
sanguíneo, referida como vaso-oclusão. Vaso-oclusão. promove lesão de isquemia-reperfusão (IR)

Manuscrit
aut
Ma
do sentido
(). horáriode a
() Feixes polímero de hemoglobina (Hb) também promovem hemólise ou lise de eritrócitos
(), que () libera Hb livreanti-horário
sentido c sanguínea.
de células na circulação
A Hb oxigenada (Fe2+) promove disfunção endotelial ao esgotar as reservas endoteliais de
autor
óxido nítrico (NO) para formar nitrato (NO3 ÿ) e metemoglobina (Fe3+). Alternativamente, a Hb
também pode reagir com H2O2 através da reação de Fenton para formar radical livre hidroxila
(OH• ) e metemoglobina (Fe3+). Além disso, a NADPH oxidase, a xantina oxidase (XO) e a NO
sintase endotelial desacoplada (eNOS) geram radicais livres de oxigênio para promover a
sentido
disfunção endotelial. A metemoglobina (Fe3+) degrada-se para libertar heme livre anti-horário
de células (), que
d de
é um importante padrão molecular associado a danos nos eritrócitos (DAMP). () Geração
espécies reativas de oxigênio (ROS), ativação do receptor Toll-like 4 (TLR4), geração de
armadilha extracelular de neutrófilos (NET), liberação de DAMPs derivados de tecidos ou células,
DNA e outros fatores desconhecidos (?) desencadeados por células- heme livre ou lesão por IR
podem contribuir para a inflamação estéril, ativando a via do inflamassoma nas células vasculares e
inflamatórias para liberar IL-1ÿ. Finalmente, a inflamação estéril promove ainda a vaso-oclusão
do
através de um ciclo de feedback, promovendo a adesividade de neutrófilos, plaquetas e células endoteliais.
autor
do

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
do
autor
do
Figura 2.
Terapias atuais e futuras direcionadas à patobiologia molecular da doença falciforme. ()a
Fármacos capazes de modular a polimerização da hemoglobina (Hb), a desidratação dos eritrócitos e a
b Hb. () Fármacos capazes de prevenir a vaso-oclusão através da inibição das
afinidade pelo oxigênio da
c
interações adesivas entre leucócitos, plaquetas ou células endoteliais e eritrócitos. () Fármacos
capazes de prevenir a disfunção endotelial por meio da eliminação de Hb e de espécies reativas de
oxigênio (ERO) ou de promover a síntese de óxido nítricod(NO). () Fármacos capazes de prevenir a
inflamação estéril através da eliminação de heme e ERO, digerindo armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs),

Manuscrit
aut
Ma
do inibindo o receptor Toll-like 4 (TLR4) ou a ativação do inflamassoma e inibindo a sinalização
imune inata dependente de IL-1ÿ. Os medicamentos aprovados pela Food and Drug
Administration dos EUA (hidroxiureia e L-glutamina) são mostrados em negrito.
autor
do
autor
do

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
do
autor
do
Figura 3.
Disfunção endotelial na doença falciforme. A anemia e a hemólise intravascular levam à
doença vascular pulmonar e à disfunção cardíaca diastólica, ambas contribuindo para a
morbidade (redução da capacidade de exercício) e a morte (75). Figura adaptada com
permissão da Referência 75. Abreviaturas: eDAMP, padrão molecular associado a danos
nos eritrócitos; AP, artéria pulmonar; RVP, resistência vascular pulmonar; AR, átrio direito;
VD, ventrículo direito.

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
do
autor
do
Figura 4.
Mecanismos que levam ao desenvolvimento de lesão pulmonar aguda (LPA) e síndrome
torácica aguda (SCA). Os patógenos microbianos interagem com as células epiteliais e inflamatórias
alveolares para promover a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Heme e hemoglobina livre de
células liberadas de eritrócitos falciformes lisados funcionam como padrões moleculares associados a
danos eritrocitários (eDAMPs) para desencadear o receptor Toll-like 4 e a sinalização do inflamassoma
em células vasculares e inflamatórias. Agregados plaquetários-neutrófilos dependentes de P-selectina
promovem vaso-oclusão e microtrombose nas arteríolas pulmonares, levando à perda do fluxo sanguíneo pulmonar.
Êmbolos de gordura e medula liberados de ossos necróticos obstruem a microcirculação e
estimular ainda mais a inflamação ativando a fosfolipase A e outras enzimas. A vaso-oclusão

pulmonar promove lesão de isquemia-reperfusão, falha da barreira sangue-ar,

Manuscrit
aut
Ma
do infarto, inundação alveolar, recrutamento de neutrófilos, degranulação, liberação de
armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETose) e explosão oxidativa, levando a lesão
epitelial, formação de membranas hialinas e insuficiência respiratória, todas características de LPA e SCA.
autor
do
autor
do

auto
Man
Manuscrit
Manus a
d Sundd et al. Página 38
tabela 1
Principais complicações da DF por sistema orgânico

do
Sistema Complicação Patologia e achados de imagem Mecanismos propostos
autor
Sistema nervoso AVC • • Reserva funcional diminuída
Hiperplasia intimal de grandes
central e médias artérias (CBF maximizado na linha de base)
MCA e/ou ICA
• Autoregulação vascular
•
Trombose de grandes vasos diminuída
• • Ativação hemostática?
Aneurismas saculares
•
Síndrome de Moyamoya
• Infarto cerebral silencioso •

Disfunção de pequenos vasos?
Comprometimento cognitivo
• Rarefação de pequenos vasos?
• Lesões plexiformes •
Cardiopulmonar Hipertensão Ativação hemostática (CTEPH)
sistema pulmonar
• •
Hiperplasia íntima Extinção de hemoglobina livre de células
de NO
• Trombose intraluminal
do
autor
Síndrome • • Embolização necrótica de

Infarto pulmonar em cunha
torácica aguda medula e gordura
•
Trombose pulmonar in situ
• Atelectasia e hipoventilação
• Infarto de costela
central
• Derrames pleurais • Estimulação mediada por heme
• das vias TLR4 e inflamassoma
Consolidações multilobares
•
Macrófagos alveolares espumosos •
Hiperadesão de plaquetas e neutrófilos
• Trombose arteriolar
• Infecção
• Diminuição de DLCO e TLC •

Doença pulmonar Aumento de fibrócitos circulantes
restritiva e ativados?
•
Fibrose pulmonar nas bases
do
• •
Geniturinário Priapismo Saída venosa prejudicada do pênis NÃO há esgotamento levando a baixa
sistema Níveis de PDE-5
•
Lama de eritrócitos na vasculatura
peniana
• Níveis elevados de adenosina
• •
Doença renal Glomeruloesclerose Tráfico de macromoléculas que
crônica segmentar e focal escaparam do glomérulo para o espaço
mesangial e epitélio tubular
•
Anormalidades mesangiais
• •
Hipertrofia glomerual e hiperfiltração Lesão glomerular mediada por
hemodinâmica
• •
Necrose Cálices com tacos (RPG) Isquemia medular
papilar do rim
• •
Realce parenquimatoso do rim (RPG) Aumento da viscosidade do sangue nos
vasos retos
•
Áreas triangulares hipoatenuadas
(TC)

auto
Man
Manuscrit
Manus a
d Sundd et al. Página 39
Sistema Complicação Patologia e achados de imagem Mecanismos propostos
• •
Sistema hepático Sequestro Hepatomegalia aguda Sequestro maciço de eritrócitos
hepático no fígado
• Sinusóides dilatados
do
•
Compressão dos ductos biliares por
autor
sinusóides maciçamente aumentados
•
Eritrofagocitose de células de Kupffer
• •
Crise hepática e Obstrução sinusoidal por Isquemia e infarto causados por oclusão
colestase intra- células falciformes sinusoidal
hepática
• •
Canalículas biliares dilatadas com Necrose maciça na colestase intra-
tampões biliares hepática
•
Hiperplasia de células de Kupffer
• Necrose centrolobular
Abreviaturas: FSC, fluxo sanguíneo cerebral; TC, tomografia computadorizada; HPTEC, hipertensão pulmonar tromboembólica crônica; DLCO, capacidade difusiva dos pulmões para
monóxido de carbono; ACI, artéria carótida interna; ACM, artéria carótida média; NÃO, óxido nítrico; PDE-5, fosfodiesterase-5; RPG, pielografia retrógrada;
DF, doença falciforme; CPT, capacidade pulmonar total; TLR4, receptor Toll-like 4.
do
autor
do

Tradução Sickle Cell Anemia Pathophysiology

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Tradução Sickle Cell Anemia Pathophysiology

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Manuscrit

Machine Translated by Google

Publicado na forma final editada como:

Fisiopatologia da doença falciforme

Prithu Sundd1,2,3,* , Mark T. Gladwin1,2,3,* , Enrico M. Novelli2,3,4,*

2Instituto de Medicina Vascular do Coração, Pulmão e Sangue de Pittsburgh, Escola de

3Centro de Excelência em Células Falciformes, Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh, Pittsburgh,

4Divisão de Hematologia/Oncologia, Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh, Pittsburgh,

anemia falciforme; hemólise; inflamação; lesão de reperfusão; estresse oxidativo; Infarte

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

A vaso-oclusão, ou oclusão dos vasos sanguíneos, levando à isquemia é a fisiopatologia

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

mucosa-intestinal de camundongos com doença falciforme revelaram adesão direta dependente de P-

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

A compreensão atual da fisiopatologia vaso-oclusiva inspirou várias abordagens terapêuticas

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

A vaso-oclusão contribui para a lesão de isquemia-reperfusão, que, juntamente com a liberação

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

contribuem para a lesão de isquemia-reperfusão, promovendo hipóxia transitória, geração de ERO,

Estudos realizados na última década identificaram as vias do inflamassoma como reguladores-chave

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

TERAPIAS ATUAIS E FUTURAS DIRECIONADAS À DOENÇA FALCIFORME

Como mostrado na Figura 2, a compreensão atual da patobiologia celular, molecular e biofísica

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

O PARADOXO DA PERFUSÃO DA DOENÇA FALCIFORME: PATOLOGIA EM

OS SISTEMAS NERVOSO CENTRAL E CARDIOPULMONAR

As vias complexas descritas acima convergem para causar vasculopatia de grandes e

Vasculopatia de Grandes Vasos no Sistema Nervoso Central

O SNC é gravemente afetado na DF, com crianças e adultos sofrendo de complicações

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Embora a triagem Doppler transcraniana e as transfusões profiláticas representem grandes avanços no

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

inesperado que a normalização da velocidade Doppler transcraniana com transfusão em crianças

Vasculopatia de Pequenos Vasos no Sistema Nervoso Central

Outra limitação significativa na compreensão da patologia cerebral na DF diz respeito à etiologia da

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Vasculopatia como fator de risco para hemorragia intracerebral

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Desenvolvimento de hipertensão pulmonar e disfunção cardíaca diastólica ventricular esquerda em adultos

Há uma semelhança surpreendente entre a arteriopatia do SNC e a vasculatura arterial pulmonar na

A medida Doppler-ecocardiográfica da velocidade do jato regurgitante tricúspide é utilizada para

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Embora o desenvolvimento de hipertensão pulmonar esteja relacionado à doença vascular pulmonar no

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

CONVERGÊNCIA DE MÚLTIPLAS VIAS PATOGÊNICAS: TÓXICO AGUDO

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

elevada de plaquetas e quedas dramáticas durante a COV pressagiam um mau prognóstico

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

A interação entre genética, hemólise dependente de polimerização de HbS e falcização, lesão de

MTG é co-inventor de pedidos de patentes pendentes e patentes planejadas direcionadas ao uso de

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

94. Ataga KI. 2009 Hipercoagulabilidade e complicações trombóticas em anemias hemolíticas.

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.

cerebrais silenciosos na anemia falciforme. N. Engl. J. Med 371:699–710 [PubMed: 25140956]

Ann Rev. . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 03 de março.