CAPÍTULO 25 Doenças Histiocíticas

07/02/2020 CAPÍTULO 25 Doenças Histiocíticas
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CAPÍTULO Doenças Histiocíticas

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Kenneth L. McClain, Carl E. Allen e M. John Hicks
INTRODUÇÃO
Os distúrbios histiocíticos são um grupo de doenças caracterizadas por diferenciação anormal ou
função de "histiócitos". Embora histiócito seja um termo arcaico que se refere a macrófagos teciduais, o
histiocitose incluem doenças decorrentes de todas as células do sistema fagocítico mononuclear, com
doenças caracterizadas por linhagem e biologia presumidas em distúrbios das células dendríticas (DC),
doenças relacionadas a macrófagos e doenças histiocíticas malignas 1 ( Tabela 25.1 ). O específico
esses distúrbios são organizados de acordo com o fenótipo das células patológicas, que podem refletir
célula de origem ou diferenciação terminal semelhante às células mielomonocíticas fisiológicas (Tabela 25.2) .
HISTIOCITOSE DE CÉLULAS DE LANGERHANS

Definição de Histiocitose Celular de Langerhans
A histiocitose das células de Langerhans (HCL) é caracterizada por lesões inflamatórias com infiltração
CD1a + / CD207 + DC patológicas ( Fig. 25.1) . As manifestações clínicas são altamente variáveis, desde
lesões únicas com impacto mínimo a doenças multissistêmicas com risco de vida. Biópsias de pacientes
com LCH de baixo e alto risco são geralmente indistinguíveis.
Epidemiologia
A incidência de HCL foi estimada em 2 a 10 casos por milhão de crianças com menos de 15 anos
anos.2 A proporção homem / mulher é próxima de 1, com a idade média na apresentação sendo 30 meses,
embora os pacientes possam se apresentar desde o nascimento até a nona década. Alguns gêmeos idênticos e fraternos
com início precoce da HCL, o que pode ser devido ao compartilhamento da circulação fetal comum
ou genética compartilhada. Há relatos de casos raros de irmãos não-gêmeos ou vários casos em uma família.
No entanto, faltam evidências de defeitos hereditários de um único gene na LCH. Exposição a solventes nos pais
e infecções perinatais têm associações fracas com HCL, e um aumento da frequência de
membros com doença da tireóide.3
TABELA 25.1
Classificação de Distúrbios Histiocíticos
Célula dendrítica
Página 2 de células de Langerhans

Histiocitose
Xantogranuloma juvenil / Doença de Erdheim-Chester
Relacionado a macrófagos
Síndromes hemofagocíticas
Linfo-histiocitose hemofagocítica primária
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/18
Síndromes hemofagocíticas secundárias
Doença de Rosai-Dorfman
Doenças malignas
Leucemias relacionadas a monócitos
Tumor monocítico extramedular (sarcoma mielóide)
Sarcoma histiocítico relacionado a macrófagos
Malignidade de células dendríticas (histiocitose maligna)
Perspectiva histórica
A HCL é um distúrbio enigmático com história complicada, embora recentes descobertas estejam começando a
esclarecer mecanismos de patogênese e manifestações clínicas da doença. Os primeiros relatos de
A HCL apareceu na literatura médica em 1900, descrevendo crianças com combinações de
lesões ósseas, lesões cutâneas e mucosas e diabetes insípido (DI), conhecido como
Doença de Christian-Schüller. Apresentações clinicamente mais graves de crianças com história histiocítica
infiltração de medula óssea, baço, fígado e pulmão foram identificados como doença de Letterer-Siwe. 4 In
1953, o Dr. Lichtenstein relatou a observação de histologia comum de muitos dos
classificações do que agora reconhecemos como LCH ( Fig. 25.1) e propuseram a hipótese de que
representam um distúrbio comum, "histiocitose X", com "X" pendente de descoberta da célula de origem.
Posteriormente, Nezelof e colegas observaram os grânulos pentalaminar de Birbeck que caracterizavam
células epidérmicas de Langerhans (LCs) nas células patológicas das lesões de “histiocitose X”.5 Depois disso
No relatório, “histiocitose X” foi renomeada como histiocitose de células de Langerhans.
Etiologia e Patogênese
Desde a descoberta dos grânulos de Birbeck nas lesões da HCL, debate sobre modelos de patogênese da HCH para
nas próximas décadas focadas na desregulação funcional versus transformação maligna da epiderme
LCs. 4
Desregulação Imune
As lesões de HCL incluem uma mediana de 8% das DCs patológicas infiltrantes, mas podem ser tão baixas quanto 0,1%. o
As DC de LCH expressam altos níveis de moléculas co-estimulatórias de células T e citocinas pró-inflamatórias. o
infiltrado inflamatório pode incluir macrófagos, eosinófilos e linfócitos enriquecidos para
células T reguladoras.6, 7 Dezenas de citocinas, quimiocinas e receptores de citocinas / quimiocinas que
constituir
Page 3 a “tempestade de citocinas” nas lesões da HCL, foi postulado que desempenham papéis na HCL
patogênese. No entanto, os mecanismos pelos quais as DCs patológicas na HCL orquestram
a inflamação ainda precisa ser definida.
Neoplasia
Estudos mostrando clonalidade na HCL foram publicados em 1994 usando polimorfismos de metilação-
locais específicos de enzimas de restrição nas regiões do cromossomo X que codificam o andrógeno humano
ensaio do receptor (HUMARA), bem como polimorfismo para outros três loci . 8 Biópsias de lesões de
Verificou-se que tanto a doença de sistema único quanto a multissistêmica apresentam proliferação de CLs
clone. Apesar da clonalidade, as DCs patológicas não parecem displásicas, raramente são observadas mitoses,7 e
cromossomos estão tipicamente intactos. 9
TABELA 25.2
Imunofenotipos de doenças histiocíticas
Uma grande descoberta em 2010 descreveu mutações somáticas recorrentes no gene BRAF em 57% dos
Lesões de HCL. 10 A mutação BRAF-V600E leva à ativação constitutiva das cinases a jusante,
MEK e ERK, e é observado em um amplo espectro de cânceres humanos (por exemplo, melanoma, tireóide
carcinoma e leucemia de células cabeludas), bem como muitas neoplasias benignas (por exemplo, nevos, pólipos do cólon). 11
Em uma série institucional, o BRAF-V600E foi associado a um aumento duplo no risco de recorrência,
mas, caso contrário, nenhuma diferença clínica foi associada à mutação, incluindo idade, sobrevida,
ou situação de risco clínico. 12 A presença de células circulantes portadoras da mutação BRAF-V600E foi
associados ao estado clínico de alto risco (fígado, medula óssea, envolvimento do baço) e localizados
linhagem mielomonocítica ( frações CD11c + e CD14 + ). Progenitores de células hematopoiéticas com a
A mutação BRAF-V600E também foi identificada em pacientes com HCL de alto risco. Portanto, uma proposta
O modelo de patogênese da LCH é aquele em que a LCH de alto risco surge da ativação patológica de ERK
em células progenitoras hematopoiéticas, e a doença de baixo risco decorre da ativação de ERK no tecido
precursores restritos. Este modelo é suportado pela capacidade de expressão forçada do BRAF-V600E
nas células mieloides iniciais (CD11c + ) para conduzir um fenótipo do tipo LCH em camundongos.12 A presença de BRAF-
V600E em células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea e precursores mielomonocíticos em
sangue circulante em pacientes com HCL de alto risco também é consistente com a classificação da HCL como
neoplasia mielóide e sugere que a “histiocitose X” pode ser de fato uma
nomenclatura
Page 4 do que a histiocitose "célula de Langerhans".
Figura 25.1 Características histológicas dos distúrbios histiocíticos. A: coloração H&E de uma lesão típica de HCL com histiócito característico com
núcleo reniforme ( seta ) e citoplasma eosinofílico, juntamente com infiltrado inflamatório de fundo (aumento original 400 ×). B:
A imunocoloração de langerina (CD207) de células dendríticas patológicas em lesões inflamatórias é diagnóstico de HCL (aumento original
400 ×). C: Os grânulos de Birbeck são identificados por microscopia eletrônica ( setas ) nas lesões de LCH, bem como em Langerhans epidérmicos normais
células. Esta micrografia eletrônica é típica para uma lesão de LCH com histiócito de célula de Langerhans com citoplasma abundante e reniforme.
núcleo (ampliação original 7.000 ×; inserções 20.000 ×). A coloração D: H&E do aspirado de medula óssea demonstra hemofagocitose
( seta ) em um paciente com HLH. E: coloração H&E de uma biópsia típica de linfonodo de um paciente com doença de Rosai-Dorfman. A flecha
destaca a emperipolose, onde linfócitos viáveis trafegam através de histiócitos (aumento original de 400 ×). F: coloração de H&E de
xantogranuloma juvenil de tecido com células gigantes de Touton características ( seta ) com núcleos dispostos em padrão de grinalda. Histiocítico
as células são vistas em segundo plano (ampliação original de 400 ×).
Recursos Clínicos
Os sinais e sintomas mais frequentes da HCL incluem erupção cutânea ou lesões ósseas dolorosas.
Os pacientes também podem ter febre, perda de peso, diarréia, edema, dispnéia, linfadenopatia indolor,
polidipsia ou poliúria.
A HCL é classificada como de alto ou baixo risco, com base no envolvimento de órgãos específicos. Alto risco
órgãos incluem fígado, baço e medula óssea. Órgãos de baixo risco incluem todos os outros tecidos; a maioria
locais comuns incluem pele, osso, linfonodos ou glândula pituitária. Os pacientes podem apresentar
doença em um único local ou em vários locais. As recomendações de tratamento para pacientes com HCL são
com base no envolvimento de órgãos de alto ou baixo risco e se a apresentação é um único local ou
como uma doença multissistêmica.
Características patológicas
A lesão típica de LCH compreende uma mistura de DCs patológicas características (histiócitos), células T
linfócitos, eosinófilos e macrófagos (Fig. 25. 1A). A marca registrada da LCH DC tem uma abundante
citoplasma eosinofílico a anfofílico e um núcleo profundamente recuado ou estriado. o
a presença de eosinófilos é bastante variável. Células gigantes ocasionais, provavelmente compostas por CDs fundidos, podem
também pode ser visto. A HCL pode ser diferenciada de outras desordens da DC pela histologia com citoplasmática e
marcadores
Page 5 de superfície celular (Tabela 25.1 ). CD1a é fisiologicamente expresso por LCs epidérmicas, cortical
timócitos e DCs interdigitantes na derme e nos linfonodos. As DCs da lesão de HCL demonstram
um padrão membranoso para citoplasmático com CD1a. DCs LCH também podem expressar langerina (CD207), um
proteína transmembranar tipo II. A langerina está normalmente localizada na superfície celular e está associada a
a formação de grânulos característicos intracitoplasmáticos de Birbeck (identificados por microscopia eletrônica)
acredita-se estar envolvido no processamento de antígenos. Os grânulos de Langerin / Birbeck foram inicialmente considerados
específico para LCs epidérmicas, mas o CD207 foi identificado mais recentemente em outras linhagens de CD . 13
A expressão de langerina é provavelmente um evento posterior na diferenciação de DC de LCH, como muitos estudos descrevem
expressão variável de CD207 + entre histiócitos CD1a + e BRAF-V600E + em lesões de HCL
(revisado na referência 14) .
Envolvimento de órgãos específicos
Pele
A erupção cutânea seborreica no couro cabeludo é uma apresentação comum da HCL, que pode ser confundida com a
crianças ou caspa grave em crianças mais velhas e adultos. Lesões papulares vermelhas semelhantes a candida podem
também se desenvolvem no couro cabeludo, virilha, abdômen, costas ou tórax ( Fig. 25.2A ). Lesões ulcerativas atrás do
ouvidos ou envolvendo o couro cabeludo, axilas, genitália ou região perianal são frequentemente diagnosticados como bacterianos
ou infecções fúngicas. Os pacientes também podem apresentar pápulas marrom a arroxeadas em qualquer parte do
corpo. Em alguns pacientes, as lesões cutâneas da HCL podem desaparecer durante o primeiro ano de vida sem terapia,
enquanto em outras lesões cutâneas podem ser a manifestação clinicamente mais evidente de disseminação
doença. 15 Em um relatório de 61 casos de HCL neonatal de 1.069 pacientes na Histiocyte Society
No banco de dados, quase 60% dos neonatos tinham doenças multissistêmicas e 72% tinham envolvimento de órgãos de risco. 16
Mucosa bucal
Os sintomas presentes da HCL oral incluem hipertrofia gengival e úlceras do palato mole ou duro,
mucosa bucal ou na língua e lábios. A erupção precoce dos dentes ocorre com a infiltração de HCL no
mandíbula ou maxila. 17
Osso
O local mais frequente da HCL é o osso, geralmente uma lesão lítica do crânio, que pode ser assintomática
ou doloroso ( Fig. 25.2B) . 18 Outros locais comuns de envolvimento ósseo incluem o fêmur, costelas, vértebra,
e úmero. A proptose de uma massa de LCH na órbita pode simular rabdomiossarcoma, leucemia,
neuroblastoma, pseudotumor inflamatório ou tumores gordurosos benignos do olho. Algumas lesões do crânio lítico
pode ter uma massa de tecido mole acompanhante que colide com a dura-máter.
Page 6
Figura 25.2 Características clínicas dos distúrbios histiocíticos. A: Histiocitose cutânea de células de Langerhans. Erupção papular eritematosa
semelhante a uma erupção de fralda por Candida . B: O crânio é o local mais comum para lesões de HCL em crianças. Eles podem ser isolados, parte do multifocal
doença óssea ou parte de doença multissistêmica. C: Lesões pulmonares podem surgir como parte do LCH multissistêmico ou em adultos como doença isolada
geralmente no contexto do tabagismo. A imagem tomográfica computadorizada (TC) demonstra doença cística típica resultante de
Lesões pulmonares de HCL. D: A LCH multissistema pode apresentar hepatoesplenomegalia, como demonstrado pela imagem da RM. E:
A doença neurodegenerativa pode ser observada juntamente com ou após a apresentação inicial da HCL. Esta imagem de ressonância magnética ilustra a
imagem característica ponderada em T2 ou FLAIR com sinal hiperintenso no cerebelo.
A categoria arriscada do sistema nervoso central (SNC) das lesões ósseas da HCL inclui lesões da face
ossos ou fossa craniana anterior ou média (por exemplo, órbita, mastóide, temporal, esfenoidal, etmóide ou
zigomático). Por razões que ainda não foram definidas, os pacientes com lesões nesses locais têm uma
risco três vezes maior de desenvolver DI e um risco aumentado de LCH associado
doença neurodegenerativa.
Linfonodos e Timo
Os linfonodos cervicais são mais frequentemente envolvidos e podem ser grupos moles ou emaranhados com
linfedema acompanhante. Um timo aumentado ou envolvimento dos linfonodos mediastinais pode imitar
linfoma ou um processo infeccioso e pode causar sintomas semelhantes à asma. 19
Glândula pituitária
A hipófise posterior pode ser afetada em pacientes com HCL, causando DI central (consulte a seção
Sistema endócrino). O envolvimento da hipófise anterior freqüentemente resulta em falha do crescimento e
maturação.
Fígado e Baço
O envolvimento hepático pode causar hepatomegalia e disfunção hepática, levando a elevação do fígado
enzimas, hipoalbuminemia com ascites, hiperbilirrubinemia e deficiências do fator de coagulação (Fig.
25.2D). Imagens ultrassonográficas, tomográficas computadorizadas (TC) ou de ressonância magnética do fígado
mostrar sinal hipoecóico ou baixa intensidade ao longo das veias portais ou vias biliares. 20 Dois dos mais
complicações graves da HCL hepática são colestase e colangite esclerosante. Biópsias normalmente
não incluem histiócitos, mas demonstram infiltrados linfocitários periféricos, inflamação do ducto biliar,
e perda
Page 7 de ductos biliares. Setenta e cinco por cento das crianças com colangite esclerosante não respondem
quimioterapia, e todos esses pacientes necessitam de transplante de fígado. 21 Esplenomegalia maciça pode
levar a citopenias, devido ao hiperesplenismo e comprometimento respiratório, embora a esplenectomia seja
raramente indicado.
Pulmão
O pulmão já foi considerado um órgão de alto risco e está menos envolvido em crianças do que em
adultos, nos quais o tabagismo é um fator etiológico essencial. Crianças com HCL pulmonar mais baixo risco
órgãos têm uma sobrevida em 5 anos de 91% em comparação com 94% para aqueles com apenas órgãos de baixo risco
envolvimento.22 A radiografia de tórax pode mostrar infiltrado intersticial inespecífico. Um TC de alta resolução do
é necessário um tórax para visualizar o padrão cístico / nodular da HCL que leva à destruição do pulmão
tecido (Fig. 25.2C ). Um pneumotórax espontâneo pode ser o primeiro sinal de HCL no pulmão, embora
os pacientes podem apresentar taquipnéia ou dispnéia por fibrose generalizada e destruição de pulmão
lenço de papel. A diminuição da capacidade de difusão também pode anunciarTexto original da hipertensão pulmonar. Em jovens
o início
crianças com doença difusa, existe um potencial significativo de recuperação Alung,
dospontaneous
tecido
although
pneumothorax
pulmonar com may be the first sign of LCH in the
resolução de LCH.
Sugerir uma tradução melhor
Medula óssea
O envolvimento da medula óssea ocorre com maior frequência em crianças pequenas com doença difusa
envolvendo o fígado, baço, linfonodos e pele, e pode estar associado a acentuada

trombocitopenia ou neutropenia. Outros têm apenas citopenias leves e podem ter medula
envolvimento com HCL por análise imuno-histoquímica sensível ou citometria de fluxo do osso
medula. 23 Note-se que em muitos pacientes de alto risco relatados como tendo medula óssea normal por histologia,
Mutações BRAF-V600E foram identificadas em células precursoras hematopoiéticas da medula óssea
amostras aspiradas. 12 pacientes com HCL com doença de alto risco podem apresentar medula
hemofagocitose que imita a linfo-histiocitose hemofagocítica.24
Sistema endócrino
O diabetes insípido (DI) é a manifestação endócrina mais frequente da HCL. Alguns pacientes apresentam
com uma aparente apresentação idiopática do DI antes que outras lesões sejam identificadas. Uma revisão de tais
pacientes descobriram que 51% apresentariam outras lesões diagnósticas de HCL dentro de um ano após a identificação do DI
sintomas 25 Um estudo com 589 pacientes com HCL na França revelou que o risco de 10 anos de hipófise
envolvimento foi de 24%. 26 Esses pesquisadores não observaram uma prevalência diminuída de DI na
pacientes tratados com quimioterapia. No entanto, Grois et al.27 relataram um declínio na prevalência de DI
de 40% a 20% com 6 meses de tratamento que incluíram vinblastina e prednisona para pacientes
com lesões de risco no SNC (envolvimento dos ossos da mastóide, órbita, temporal ou esfenoidal).
Sistema gastrointestinal
Alguns pacientes com diarréia, hematochezia, fístulas perianais, diarréia ou má absorção foram
relatado. 28 Diagnosticar lesões gastrointestinais em pacientes sintomáticos pode ser difícil devido a manchas
envolvimento. A avaliação endoscópica, incluindo múltiplas biópsias, pode ser necessária para identificar os focos de
juntamente com a imunocoloração CD207 de todas as biópsias.
Sistema
Page 8 Nervoso Central - Diabetes Insípido
Manifestações agudas do diabetes insípido . A DI causada por dano à hipófise posterior é a mais
sinal inicial freqüente de HCL (4%) no SNC. Historicamente, o DI foi observado em 25% de todos os pacientes com HCL,
mas no estudo LCH-III a prevalência foi de 8% a 12%. 29 Como observado anteriormente, o tratamento de pacientes com
lesões ósseas nos locais de risco para o SNC do crânio e ossos faciais têm sido observadas para reduzir o risco de
progressão para envolvimento hipofisário e desenvolvimento de DI.27 Devido aos riscos clínicos, biópsias
raramente são realizados. Na maioria das vezes, o diagnóstico é estabelecido por biópsia de pele, osso ou linfonodo
de um paciente que também tem anormalidades na imagem da hipófise ou sinais e sintomas clínicos de DI. No
ausência de locais adicionais de HCL e na ausência de evidências clínicas ou laboratoriais de
etiologia infecciosa ou distúrbio neoplásico alternativo, como o germinoma, pode-se considerar um estudo
terapia empírica com LCH para minimizar o potencial de dano progressivo da hipófise.
Manifestações crônicas do diabetes insípido . Cinqüenta e seis por cento dos pacientes com HCL com DI desenvolverão
deficiências hormonais da hipófise anterior (crescimento, tireóide ou hormônios estimulantes da gonadal) em 10
anos do início da DI. 30
Outras manifestações crônicas de doenças do SNC

Os pacientes com HCL podem desenvolver lesões em massa do plexo coróide, cinza ou substância branca
LCs CD1a-positivos, bem como linfócitos CD8 + . 31 Em 1% a 4% dos pacientes com HCL, uma doença crônica
síndrome neurodegenerativa pode se desenvolver com sintomas clínicos de disartria, ataxia, dismetria,
e mudanças de comportamento. A ressonância magnética (RM) mostra hiperintensidade do núcleo dentado
substância branca e branca do cerebelo em imagens ponderadas em T2 ou lesões hiperintensas da
gânglios em imagens ponderadas em T1 e atrofia do cerebelo 31 ( Fig. 25.2E ). Diagnóstico por imagem
os achados podem preceder o aparecimento dos sintomas por muitos anos ou ser simultâneos. Um estudo de 83 LCH
pacientes, com pelo menos duas ressonâncias magnéticas cerebrais para avaliação de lesões craniofaciais, DI e / ou outras
deficiências endócrinas ou sintomas neuropsicológicos, foi recentemente publicado. Quarenta e sete de 83
(57%) apresentaram alterações neurodegenerativas radiológicas em um tempo médio de 34 meses
diagnóstico. Dos 47 pacientes, 12 (25%) apresentavam déficits neurológicos clínicos que apresentavam 3 a 15 anos
após o diagnóstico de HCL. 32.
Recursos do laboratório
Pacientes com doença de alto risco podem apresentar anemia e trombocitopenia se a medula óssea estiver
envolvidos. O envolvimento hepático pode levar a hipoalbuminemia e elevações das enzimas hepáticas e / ou
concentrações séricas de bilirrubina. O envolvimento intestinal também pode causar hipoalbuminemia. Lesões líticas
do osso são encontrados em radiografias padrão, tomografia computadorizada, ressonância magnética, exames ósseos ou emissão de p
tomografia (PET). Os exames de PET são úteis para detectar lesões não encontradas por exame ósseo ou simples
filmes e exames PET comparativos são particularmente úteis para fornecer evidências de cura 6 a 12
semanas após o início da terapia. 33 Biópsia de órgão afetado, com coloração da lesão de HCL
DCs com anticorpo para CD207 e CD1a (Fig . 25.1B) em vez de microscopia eletrônica para identificar
Os grânulos de Bibeck ( Fig. 25.1C ) são necessários para o diagnóstico de HCL. 34 Para casos difíceis, a molecular
A análise da mutação BRAF-V600E também pode ser útil, embora muitas lesões apresentem uma HCL
As DC se infiltram abaixo do limite de detecção para alguns métodos de sequenciamento e em aproximadamente 35% dos
Lesões
Page 9 LCH, BRAF não será mutado.12
Tratamento
Sistema único - baixo risco
Pele . Após a investigação excluir a HCL em outros locais, os pacientes com HCL limitada à pele podem ser
observado. Se as lesões cutâneas não desaparecerem espontaneamente, diversos tratamentos farmacológicos,
incluindo esteróides tópicos, metotrexato oral, talidomida oral, aplicação tópica de nitrogênio
mostarda ou psoraleno com luz UV. 35
Bone . Uma única lesão craniana envolvendo os ossos frontal, parietal ou occipital ou uma lesão única de qualquer
outro osso, pode ser tratado apenas com curetagem ou curetagem mais injeção de metilprednisolona. 18
Padrão atual de atendimento para lesões cranianas nos ossos mastóide, temporal ou orbital ( risco de SNC
lesões) é o tratamento com 12 meses de vinblastina e prednisona para diminuir o risco de desenvolver
DI. 27 As lesões ósseas geralmente curam completamente após curetagem ou quimioterapia. Portanto, é
importante evitar procedimentos extensos com margens, placas ou pinos cirúrgicos.
Baixo risco multissistema

Padrão atual de atendimento para múltiplas lesões ósseas ou combinações de pele, linfonodo ou hipófise
envolvimento das glândulas com ou sem lesões ósseas, é de 12 meses de terapia com vinblastina e
prednisona. O estudo LCH-III randomizou esses pacientes de “baixo risco” em 6 ou 12 meses de
tratamento com vinblastina e prednisona. 29 A taxa de recaída aos 5 anos foi de 54 +/− 6% e 37 +/−
6% para pacientes tratados por 6 e 12 meses, respectivamente. A terapia prolongada não apenas reduz a
número de recidivas em pacientes com doença multifocal, tratamento com quimioterapia combinada
resulta em respostas mais duráveis do que a cirurgia isolada ou terapia com um único agente (por exemplo, prednisona). 36.
Alto risco multissistema

Os pacientes com lesões de LCH de alto risco foram tratados por um ano no estudo LCH-III e randomizados para
comparar tratamento com vinblastina / prednisona / mercaptopurina e
vinblastina / prednisona / mercaptopurina / metotrexato. 29 Os resultados da resposta em 6 semanas (70%),
recidiva (25% a 29%), desenvolvimento de DI (8%) e sobrevida global (5 anos) (87% a 82%) foram
não é estatisticamente diferente entre os dois braços de tratamento. Resultados de outro regime mais intensivo
que incluiu citarabina, vincristina, prednisolona e metotrexato para bons respondedores ou salvamento
terapia com daunorrubicina, ciclofosfamida, vincristina e prednisolona para pessoas que respondem mal
demonstrou uma sobrevida global de 94%, mas a taxa de reativação de 56% para os “bons” respondedores e
40% para aqueles tratados com a terapia de resgate mais intensiva. 37.
Lesões ósseas vertebrais ou femorais em risco de colapso . A radioterapia isolada pode ser
considerados para pacientes com lesões mono-ósseas apenas das vértebras ou colo do fêmur que estão
risco de colapso. Quando a instabilidade das vértebras cervicais e os sintomas neurológicos estão presentes,
órtese ou fusão espinhal pode ser necessária. Lesões isoladas do crânio, excluindo a região de risco do SNC, poderiam
também ser considerado para terapia de radiação.
CNS10
Page
Tratamento de lesões em massa do SNC com vinblastina e prednisona ou cladribina (5 a 13 mg / m 2/dose)

foi relatado para ser eficaz. 38,39 As lesões em massa incluem aumento do volume hipotalâmico-hipofisário
eixo, lesões da massa parenquimatosa e envolvimento leptomeníngeo.

Estudos de caso e pequenas séries foram relatados para tratamentos do LCH-CNS
síndrome neurodegenerativa com ácido retinóico e imunoglobulina intravenosa. 40,41 Achados da RM
eram estáveis, mas a eficácia clínica era difícil de julgar porque os pacientes relataram não ter
progressão dos sintomas neurológicos ou ressonância magnética. Um estudo mais recente demonstrou a eficácia
de vincristina / citosina arabinosídeo em pacientes com síndrome neurodegenerativa do LCH-CNS, com
melhora nos sintomas clínicos e nas imagens de ressonância magnética em seis dos oito pacientes. 42.
Histiocitose de células de Langerhans na infância refratária ou progressiva

Envolvimento recorrente de órgãos de baixo risco . A terapia ideal para pacientes com recidiva ou recorrência
A doença não foi determinada por estudos randomizados, mas várias séries de casos sugerem que há
opções de tratamento benéfico. Pacientes com doença óssea que se repete mais de 6 meses após
a interrupção da vinblastina e da prednisona pode se beneficiar do retratamento com vinblastina e prednisona
com a adição de metotrexato oral semanalmente e mercaptopurina oral noturna. 43 O cladribine também pode
ser um agente eficaz para pacientes com doença óssea recorrente. 44 Um regime de tratamento alternativo
emprega vincristina e citosina arabinosídeo. Duas séries de casos demonstraram a eficácia de
clofarabina no tratamento de 17 pacientes com HCL com locais multifocais de doenças de baixo e alto risco
que haviam sido tratados anteriormente com dois a três regimes. A sobrevida global usando clofarabina
excedeu 90%, com alguns pacientes recebendo terapia de "manutenção" por vários meses
depois. 45,46
Um estudo de fase II da talidomida para pacientes com HCL (10 pacientes de baixo risco, 6 pacientes de alto risco) que
falhou primário e pelo menos um regime secundário demonstrou completo (4/10) e parcial (3/10)
respostas para os pacientes de baixo risco, mas nenhuma resposta no grupo de alto risco. 47
Envolvimento recorrente de órgãos de alto risco . Quando um paciente com envolvimento de alto risco em vários sistemas
mostra doença progressiva após 6 semanas de tratamento padrão ou não teve resposta parcial por
12 semanas de velban e prednisona, eles devem ser trocados para uma das três estratégias de terapia de resgate
que usam maior intensidade de quimioterapia. Resultados do estudo LCH-III, que forneceu todas as informações de alto risco
pacientes vinblastina / prednisona / 6-mercaptopurina com ou sem a adição de metotrexato,
mostraram 48 +/− 5% dos pacientes sem doença ativa após 1 ano de terapia e 25% a 29%
taxa de reativação. 29 Os tratamentos de resgate variaram ao longo dos anos com o uso de cladribina (com ou sem
sem citarabina) e 2'-desoxicoformicina. 35 Esses fármacos foram mais eficazes em pacientes
com envolvimento ósseo, cutâneo ou linfonodal. Apenas um terço dos pacientes com HCL do fígado,
medula óssea, baço ou pulmão responderam.
Tratamento de pacientes com envolvimento refratário de órgãos de alto risco (fígado, baço ou medula óssea)
que se baseia em um protocolo intensivo semelhante à leucemia mielóide aguda, usando cladribina em altas doses e
citosina arabinosídeo, parece proporcionar uma sobrevida geral melhorada, com 7 de 10 pacientes atingindo uma
remissão completa, embora o tempo de resposta tenha sido prolongado e a morbidade relacionada ao tratamento
e a mortalidade foi substancial. 48 Os resultados do estudo da Histiocyte Society usando este regime ainda estão por chegar.
publicado,
Page 11 e muitos pesquisadores se converteram em monoterapia com clofarabina devido à morbidade
do regime de doses elevadas de cladrabina / citosina arabinósido (ver texto anterior).
Há uma publicação mostrando a resposta das lesões cutâneas e linfonodais de LCH com a
Mutação BRAFV600E que foi tratada com o inibidor BRAF vemurafenib. 49.
O transplante de células-tronco (SCT) foi realizado em pacientes com órgãos de alto risco em vários sistemas
envolvimento refratário ao resgate da quimioterapia. Regimes de condicionamento de intensidade reduzida são
curativo para alguns e associado à diminuição da toxicidade. 50 Uma série relatou um total de 10 anos
sobrevida de 55,6 ± 16,6% em pacientes de alto risco. Pode ser necessário transplante de fígado para pacientes
com colangite schlerosing.21
Curso e Prognóstico
Pacientes com HCL com doença de baixo risco tratados com vinblastina e prednisona têm 99% de chance de
curados da doença, mas até 60% recidivaram quando tratados por apenas 6 meses, em comparação com
43% após o tratamento por 12 meses. 29 Quase todos os pacientes de baixo risco são curados de HCL,
mas podem sofrer de duas a quatro recaídas e requerem vários regimes de tratamento para alcançar
cura. 43 Outras terapias associadas a respostas anedóticas na HCL incluem pamidronato,
ciclosporina e interferon. 35 (Veja a seção anterior sobre terapias para pacientes recidivados.)
Efeitos tardios
Consequências permanentes ou efeitos tardios em pacientes com HCL relacionados à doença subjacente e
A terapia associada continua sendo uma questão desafiadora e está claramente relacionada ao tempo de atividade,
doença não controlada. Os dados a seguir são baseados em uma revisão retrospectiva de pacientes publicados em
2004, quando os pacientes foram tratados com mais frequência por apenas 6 meses. 51 Crianças com órgão de baixo risco
envolvimento (pele, ossos, linfonodos ou glândula pituitária) teve 24% de chance de desenvolver a longo prazo
sequelas. Pacientes com envolvimento de vários sistemas apresentaram uma prevalência de 71% de problemas a longo prazo.
Endócrino
Historicamente, o DI ocorreu em 25% de todos os pacientes com HCL, mas essa prevalência diminuiu com o
o uso de terapia mais prolongada 29 e mais intensiva. 37 Aqueles com DI correm risco de panipipituitarismo e
deve ser monitorado cuidadosamente quanto à adequação do crescimento e desenvolvimento. Em uma revisão retrospectiva de
141 pacientes com HCL e DI, 43% desenvolveram deficiência de hormônio do crescimento (GH). 30 O 5- e 10-
ano os riscos de deficiência de GH entre crianças com HCL e DI foram de 35% e 54%, respectivamente.
Não houve aumento na reativação da HCL em pacientes que receberam GH em comparação com aqueles que receberam
nao fiz. 30
Neurológico
Sintomas neurológicos secundários à compressão vertebral foram relatados em pacientes com HCL com
lesões da coluna cervical. O SNC-LCH ocorre com mais freqüência em crianças com HCL da hipófise ou do SNC.
ossos do crânio de risco (mastóide, órbita e osso temporal). Defeitos cognitivos significativos, bem como ressonância magnética
anormalidades, pode se desenvolver em alguns sobreviventes de longo prazo com lesões cranianas de risco para o SNC. 52 Estes
os pacientes também podem ter função cerebelar marcadamente anormal e anormalidades comportamentais, enquanto
outros
Page 12apresentam déficits sutis na memória de curto prazo e potenciais evocados do tronco cerebral. 53 A perda auditiva tem
foi encontrado em 13% das crianças tratadas para LCH. 51
Ortopédico
Problemas ortopédicos de lesões envolvendo a coluna, fêmur, tíbia ou úmero podem ser observados em 20%
de pacientes. Esses problemas incluem colapso vertebral ou instabilidade da coluna, o que pode levar a
escoliose e assimetria facial ou dos membros.
Problemas dentários
Problemas dentários caracterizados por perda de dentes têm sido significativos em alguns pacientes, geralmente relacionados
perda óssea ou cirurgia dentária excessivamente agressiva. 51
Pulmonar
A doença pulmonar difusa pode resultar em má função pulmonar, com maior risco de infecções e
diminuição da tolerância ao exercício. Pacientes com comprometimento pulmonar devem ser acompanhados com
teste de função pulmonar, incluindo a capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) e a razão
do volume residual para a capacidade pulmonar total. 54 Embora alguns danos nos pulmões císticos possam ser permanentes,
a função pulmonar geralmente melhora com a resposta à terapia. Em pacientes com doença progressiva
apesar da terapia, o transplante de pulmão pode ser indicado.
Hematologico
A insuficiência medular secundária à HCL ou à terapia é rara. Pacientes com HCL podem ter um nível
risco normal de desenvolver cânceres secundários. Leucemia, geralmente mielóide agudo ou linfoblástico
linfoma pode ocorrer após o tratamento. A HCL concomitante e outras neoplasias foram relatadas em um
poucos pacientes, com alguns pacientes tendo sua malignidade não-HCL primeiro, seguida pelo desenvolvimento
de LCH. Três pacientes com leucemia linfoblástica aguda de células T e HCL agressiva, que compartilharam
marcadores clonais. 55
LINFOISTIOCITOSE HEMOFAGOCÍTICA
Definição e História
A linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) é uma síndrome agressiva e freqüentemente fatal que
resulta da ativação prolongada inadequada de linfócitos e macrófagos. O nome
descreve o achado histopatológico característico de macrófagos envolvendo todos os tipos de células sanguíneas
na biópsia de medula óssea, linfonodos, baço ou fígado ( Fig. 25.1D) . Deve-se notar, no entanto,
que a hemofagocitose não é necessária para o diagnóstico de HLH e não é específica para HLH. HLH
herdado em síndromes autossômicas recessivas e ligadas ao X também é conhecido como HLH familiar ou
linfo-histiocitose eritrofagocítica familiar. Crianças pequenas com HLH e mutações genéticas conhecidas,
ou história familiar de HLH, são descritos como tendo HLH primário . Hemofagocítico associado a vírus
síndrome ou hemofagocitose associada à infecção pode ocorrer em pacientes com ou sem
mutação genética herdada associada ao HLH. Filhos mais velhos com HLH ou filhos
sem mutações
Page 13 identificáveis, às vezes são descritas como tendo HLH secundário ou adquirido , com
a presunção de que a condição é devida a infecção ou outro estímulo. Desde a apresentação e
resultado idêntico para HLH primário e adquirido, essa distinção não é clinicamente útil no
ambiente agudo, pois ambos requerem diagnóstico imediato e tratamento agressivo.
Epidemiologia
A incidência de HLH na Suécia foi estimada em 1,2 crianças por milhão por ano, ou 1 em cada
50.000 nascidos vivos, com igual distribuição de gênero. Na instituição dos autores, o HLH foi diagnosticado
em 1 de 3.000 internações por um período de 2 anos. 56.
Foram encontrados defeitos na função de células natural killer (NK) e células T citotóxicas no HLH
pacientes. Quase todos os defeitos estão relacionados ao caminho para embalagem, transporte, encaixe e
injeção de granzima na célula alvo. 57 Mecanismos nos pacientes afetados estão sendo definidos e
envolvem ativação patológica de células T e macrófagos, que subsequentemente produzem
citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferon gama, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α),
interleucina (IL) -6, IL-10, IL-12 e receptor solúvel de IL-2 alfa (sCD25). Hipercocininemia
gerada por células T ativadas e macrófagos resulta em disfunção de múltiplos órgãos que pode rapidamente
levar à morte.
Expressão Perforin
O perforin foi identificado como um gene candidato ao HLH por mapeamento genético e foi confirmado por um baixo
expressão de perforina em células NK e linfócitos T citotóxicos de alguns pacientes com HLH. Perforin é
secretada a partir de células NK e células T citotóxicas após a ativação pelas células-alvo e induz poros
formação na membrana da célula alvo, permitindo que a granzima entre e desencadeie a apoptose. Some HLH
características foram reproduzíveis em camundongos knockout para PRF1 . 58.
Outros defeitos genéticos que causam HLH

Mutações em outros genes que codificam proteínas envolvidas no NK e na morte de células T citotóxicas mediada por
células-alvo também foram descobertas em pacientes com HLH, incluindo MUNC13-4, STXBP2 e
STX11.
Deficiências imunológicas associadas ao HLH

Pacientes com outras imunodeficiências associadas a defeitos de tráfico lisossômico (por exemplo, Chédiak-
Síndrome de Higashi, síndrome de Hermansky-Pudlak tipo II) também apresentam alta frequência de
HLH. Mutações no RAB27A , que codifica proteínas que controlam a secreção de grânulos líticos, têm
foi identificado em pacientes com síndrome de Griscelli que desenvolvem HLH. HLH associado a Epstein-
A infecção viral Barr é a complicação fatal mais comum da doença linfoproliferativa ligada ao X
em pacientes com mutações nos genes SH2D1A ou BIRC4 .
Recursos
Page 14 Clínicos
Um dos principais desafios para o gerenciamento eficaz do HLH é o diagnóstico e tratamento oportuno de
esse distúrbio. Os sinais e sintomas iniciais de HLH imitam problemas mais comuns. 57 Confundindo
diagnósticos, como infecção, doença auto-imune, hepatite, falência de múltiplos sistemas, encefalite,
e malignidade, não exclua o diagnóstico de HLH. História familiar de consanguinidade, recorrente
abortos espontâneos ou HLH em irmãos (ou sintomas sugerindo HLH não diagnosticado) devem levar
uma avaliação completa para HLH.
Os principais sinais clínicos precoces incluem febre (91%), hepatomegalia (90%), esplenomegalia (84%),
sintomas neurológicos (47%), erupção cutânea (43%) e linfadenopatia (42%). 59 pacientes com HLH desenvolvem
insuficiência hepática com bilirrubina acentuadamente elevada, pancitopenia, coagulopatia; insuficiência renal anunciada por
hiponatremia; pulmonar e insuficiência pulmonar semelhantes à síndrome do desconforto respiratório agudo
infiltra-se na radiografia de tórax. Além disso, 75% dos pacientes com HLH apresentam sintomas do SNC que podem imitar
encefalite. 60
Critério de diagnóstico
A experiência cumulativa do primeiro protocolo internacional prospectivo de tratamento da
Histiocyte Society, HLH-94, bem como outras observações e estudos, levaram a diagnósticos
diretrizes ( Tabela 25.3) . 57 As evidências das mutações observadas anteriormente são diagnósticas de HLH. No
Na ausência de uma mutação genética conhecida, um diagnóstico de HLH pode ser feito ao usar os oito critérios
observado na Tabela 25.3. Note-se que estes são os critérios de diagnóstico para um ensaio clínico, HLH-
2004 e não foram validados como ferramenta de diagnóstico. Outros sinais e sintomas de órgão terminal
danos causados por inflamação patológica, como insuficiência renal ou pulmonar, hipotensão e / ou SNC
anomalias ou outras anormalidades laboratoriais, como enzimas hepáticas elevadas, coagulopatia e
elevada D -dimers pode ser útil incluir na consideração de HLH como um diagnóstico.
Às vezes, a hemofagocitose tecidual é mal interpretada como patognomônica para HLH. Medula
aspirados ou biópsias não demonstram hemofagocitose em 20% ou mais dos pacientes com HLH. 61 Repetido
testes, bem como biópsias de linfonodos ou fígado, podem ser necessários. Encontrar hemofagocitose é
altamente sugestivo de HLH, mas não é necessário nem suficiente para fazer o diagnóstico. Cerebrospinal
líquido (LCR) deve ser testado em pacientes com sinais de anormalidades no SNC: pleocitose e elevação
A proteína CSF apóia o diagnóstico de HLH com envolvimento do SNC. 60 A proliferação clonal de
linfócitos nos gânglios linfáticos ou na medula óssea podem ser confundidos com um infiltrado linfomatoso. 62,63
TABELA 25.3
Critérios clínicos para diagnóstico de HLH
O diagnóstico de HLH é estabelecido com pelo menos cinco dos seguintes itens:
Febre
Esplenomegalia
Citopenias em pelo menos duas linhas celulares:
Hemoglobina <90 g / L
Plaquetas <100 × 10 (9) / L
Neutrófilos <1 × 10 (9) / L
Hipertrigliceridemia e / ou hipofibrinogenemia:
PageTriglicerídeos
15 em jejum> 3 mmol / L (> 265 mg / dL)
Fibrinogênio <1,5 g / L
Hemofagocitose na medula óssea ou baço ou linfonodos
Atividade baixa ou ausente de células assassinas naturais
Ferritina> 500 µg / L
CD25 solúvel (receptor solúvel de interleucina-2)> 2.400 unidades / mL
Ferritina
Embora nenhum critério diagnóstico seja suficiente para fazer o diagnóstico de HLH, uma alta
ferritina sérica, juntamente com outros quatro critérios, pode ser muito útil. A Histiocyte Society incluiu uma
concentração de ferritina> 500 µg / L nos oito critérios de diagnóstico. Concentrações de ferritina> 500 µg / L
foram 100% sensíveis ao HLH em uma revisão retrospectiva por um período de 2 anos, na
instituição. 56 No entanto, nesse nível modesto, há considerável sobreposição com muitos outros diagnósticos.
Concentrações de ferritina> 10.000 µg / L eram 90% sensíveis e 96% específicas para HLH com muito
sobreposição mínima com sepse, infecções ou insuficiência hepática.

Os seguintes testes são recomendados em pacientes previamente saudáveis que se apresentam com persistência
febre inexplicada, hepatoesplenomegalia e citopenia de pelo menos duas linhas celulares: ferritina sérica,
AST / ALT, lactato desidrogenase, bilirrubina, estudos de coagulação, fibrinogênio e triglicerídeos. UMA
recomenda-se biópsia e aspirado de medula óssea, assim como punção lombar e ressonância magnética cerebral. NK-
função celular, expressão perforin de células T e células NK e concentrações de sCD25 também devem ser
avaliados. A expressão de CD107 é um teste útil para rastrear citotoxicidade disfuncional. Segue
os níveis séricos diários de ferritina, os diâmetros gama-GT e D são úteis porque os níveis rapidamente
fortes indicadores de agravamento da inflamação. Outras condições devem ser avaliadas e tratadas;
entretanto, sepse, infecção viral, doença autoimune e malignidade não excluem uma
diagnóstico de HLH. Recomendamos que a triagem de PET e / ou CT também seja realizada em todos os
pacientes para investigar malignidades ocultas, especialmente linfoma anaplásico de grandes células ou células T
linfomas, que podem estar subjacentes a um novo início de HLH.
Terapia
Antes do tratamento com terapia imunomoduladora, menos de 10% dos pacientes com HLH sobreviveram. 64
Após relatos de casos e séries de casos, descreveu o sucesso do tratamento da HLH com estratégias
imunossupressão agressiva, derivados da podofilotoxina ou uma combinação de
supressão com etoposídeo, a Histiocyte Society desenvolveu o primeiro tratamento prospectivo
protocolo, HLH-94. 65 Esse protocolo incluiu terapia de indução com dexametasona e etoposídeo,
seguido de tratamento contínuo com ciclosporina e pulsos de dexametasona e etoposídeo.
Pacientes com sintomas no SNC ou pleocitose no LCR também receberam metotrexato intratecal. Pacientes com
doença resistente, doença recorrente ou HLH familiar receberam SCT. A estimativa global de três anos
a sobrevida no protocolo HLH-94 foi de 55%. Alguns médicos preferem iniciar o tratamento com
dexametasona e ciclosporina antes de adicionar etoposídeo. No entanto, o etoposídeo, que possui uma especificidade
atividade contra células T ativadas, pode ser necessário para controlar a inflamação patológica. 66.
O padrão de atendimento para pacientes com HLH sendo tratados fora de um estudo de pesquisa terapêutica é
tratamento
Page 16 com dexametasona e etoposídeo, conforme descrito no estudo HLH-94, com dados de HLH-
2004 pendente. Pode-se adicionar ciclosporina, mas seu benefício durante a terapia de indução não é comprovado e
foi associado à síndrome da encefalopatia reversível posterior. 67 pacientes com HLH requerem
transfusões múltiplas de glóbulos vermelhos, plaquetas e plasma fresco congelado. Proteção profilática
contra Pneumocystis infecção jiroveci com sulfametoxazol e fungos com é o fluconazol
indicado devido à disfunção imune associada ao HLH ativo e sua terapia. Recém diagnosticado
Os pacientes com HLH devem ser encaminhados a um serviço de SCT com antecedência para iniciar a avaliação de possíveis doador
Doadores potenciais de irmãos devem ser avaliados quanto a genes HLH herdados e disfunção imunológica oculta
(expressão de perforina, função das células NK) para minimizar o potencial de transplante de um novo enxerto com o
mesma predisposição HLH.
A globulina antitimócita (ATG), seguida pela TCE, tem sido usada como tratamento primário em 38
casos de HLH familiar. Com este regime, 16 dos 19 casos foram finalmente curados. ATG não foi
eficaz dentro induzindo remissão dentro pacientes anteriormente tratado com
etoposídeo / dexametasona / ciclosporina que tiveram recaída durante o tratamento. 68 Uma fase II prospectiva
(HIT-HLH: NCT01104025) avaliando a taxa de resposta completa e a sobrevida global em 8
semanas de um regime de indução baseado em ATG / dexametasona / etoposídeo.
O tratamento com alemtuzumab (anti-CD52) provou ser eficaz no controle da inflamação
em pacientes com HLH refratários ao etoposídeo / decadron. 69 Setenta e sete por cento dos pacientes tratados
com a terapia de resgate com alemtuzumabe em uma série sobreviveu para receber um transplante de células-tronco curativas.
A TSC é um componente integral do tratamento para todos os pacientes com HLH ou HLH recidivante
familiar ou está associado a defeitos genéticos ou doença do SNC. A sobrevida global varia de 45% a
60% após doadores relacionados ou pareados não relacionados com condicionamento mieloablativo. 70
Resultados significativamente melhorados foram observados com condicionamento de intensidade reduzida para
transplantes de células em pacientes com HLH. 71,72
Síndrome de Ativação de Macrófagos

A síndrome de ativação de macrófagos (MAS) é a terminologia usada para a condição associada à
sintomas de HLH no cenário de doença auto-imune, incluindo artrite inflamatória juvenil ou
lúpus eritematoso sistêmico. Semelhante ao HLH clássico, o MAS é caracterizado pela proliferação de
macrófagos e células T. Os pacientes apresentam febre implacável, púrpura, hepatoesplenomegalia,

alterações do estado mental, citopenias, coagulopatia e hipofibrinogenemia. Os resultados laboratoriais podem
incluem função defeituosa das células NK e baixa expressão de perforina, como observado no HLH. 73 Alterações do
O gene MUNC13-4 foi encontrado em pacientes com MAS. 74 Dois dos 18 pacientes com MAS apresentaram sequência bialélica
variantes previamente relatadas em pacientes com HLH familiares e 9 de 16 tinham vários nucleotídeos únicos
polimorfismos envolvendo o gene MUNC , sugerindo uma forte associação entre MAS e
artrite inflamatória juvenil. Ao contrário do HLH clássico, pacientes com MAS podem ser tratados com sucesso
controlando a doença autoimune subjacente com ciclosporina e corticosteróides. 75 No entanto,
Recomenda-se quimioterapia com etoposídeo se o paciente não melhorar após 2 dias de
tratamento com corticosteróide / ciclosporina. 57
Pacientes com HLH estão gravemente doentes devido a inflamação patológica que requer supressão imunológica
com 17
Page imunoquimioterapia altamente tóxica. Eles devem ser tratados em instituições familiarizadas com o
complicações da quimioterapia e supressão imunológica. Alguns pacientes têm uma boa resposta inicial
à terapia com etoposídeo, dexametasona e ciclosporina, mas depois experimentam doença progressiva
conforme evidenciado pela elevação da ferritina sérica, piora da coagulopatia ou necessidade de aumento
respiratório, pressão arterial ou suporte renal. Apesar de ser profundamente tóxico para a medula óssea,
A imunoquimioterapia é essencial para o controle da inflamação patológica associada ao HLH. 66,76
Tratamento da infecção viral ativa de Epstein-Barr com rituximabe ou adição de agentes que bloqueiam o TNF-
α, como infliximabe ou etanercept, também se mostrou útil.
HISTIOCITOSE SINUS COM MASSIVE

LINFADENOPATIA (DOENÇA DE ROSAI-DORFMAN)
Histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça (também conhecida como doença de Rosai-Dorfman [DRD]),
é definida pelo acúmulo de histiócitos característicos nos linfonodos, bem como na extranodal
sites. Rosai e Dorfman reconheceram e descreveram essa entidade histopatológica não maligna e
incluiu-o no diagnóstico diferencial de linfadenopatia maciça. 77 RDD é autolimitado em alguns
pacientes, mas em outros, pode causar obstrução das vias aéreas, tumores orbitais ou tumores cerebrais que podem
requer terapia. 78
Epidemiologia
O DDR ocorre em crianças e adultos jovens (idade média: 20,6 anos) sem sexo, etnia ou
predileção socioeconômica. A doença extranodal pode ser encontrada em até 40% dos pacientes, com muitos
comprometimento dos tecidos moles da cabeça e pescoço e até 20% nos seios paranasais ou superiores
trato digestivo. A RDD pode estar associada a distúrbios reumatológicos e anemia hemolítica. 79
Não há evidências consistentes de etiologia infecciosa para DRD, embora causas infecciosas possam
estimular a fagocitose linfocitária pelos macrófagos. As células nas lesões RDD em um relatório foram
policlonal, conforme determinado por polimorfismos do fragmento de restrição do gene do receptor de andrógeno humano
ensaio (o ensaio HUMAR).
Recursos Clínicos
Adenopatia cervical bilateral maciça e indolor é o achado apresentado em 87% dos pacientes. Alguns
as pessoas afetadas podem ter sintomas como febre, suores noturnos, mal-estar, perda de peso,
poliartralgia, artrite reumatóide, glomerulonefrite, asma ou diabetes mellitus. Dezesseis por cento
apresentam erupções maculopapulares indolores, que às vezes são vermelhas, azuis ou amarelas xantomatosas
erupções cutâneas. Nódulos subcutâneos podem ser encontrados em qualquer parte do corpo. Outras apresentações incluem nasal
comprometimento da cavidade e do seio paranasal com obstrução das vias aéreas, epistaxe, septo
deslocamento e lesões de massa que se infiltram nos seios. Vários outros sites foram
documentado.
Page 18
Os linfonodos no RDD são marcadamente aumentados com uma cápsula fibrosa espessada. A característica
A característica do RDD é sinusóides marcadamente expandidos e regiões interfoliculares por células histiocíticas com
citoplasma anfofílico abundante. Os linfonodos têm folículos hiperplásicos residuais ocasionais.
A característica patológica dos histiócitos na RDD é a emperipolose, que é o fenômeno da
linfócitos viáveis e células plasmáticas dentro de vacúolos citoplasmáticos que passam pelo histiócito
citoplasma sem danificar as células transitórias (Fig. 25.1E ). Os histiócitos do RDD são negativos para CD1a, mas
expressam CD68, CD14, CD15, lisozima, receptor de transferrina, receptor de IL-2 e CD163. 80 RDD pode
geralmente diferem facilmente de outros distúrbios histiocíticos e linfoproliferativos por
fenotipagem imunocitoquímica e citométrica de fluxo ( Tabela 25.2) .
Os pacientes podem ter anemia hemolítica, anemia de doença crônica, sedimentação eritrocitária elevada
alta e imunoglobulinas elevadas. Enzimas hepáticas elevadas e outras anormalidades laboratoriais
dependem dos órgãos envolvidos.
Terapia
Muitos casos são autolimitados e não requerem terapia. A cirurgia pode ser útil para sintomas sintomáticos.
tratamento de grandes gânglios linfáticos. No entanto, envolvimento ou disfunção de vários órgãos e associação
com disfunção imune são indicadores prognósticos ruins e indicam a necessidade de tratamento. UMA
diversas terapias têm sido utilizadas, incluindo esteróides e quimioterapia, com sucesso em alguns
casos. Vários relatos de casos descreveram melhora ou cura de pacientes com DDR com
dexametasona, metotrexato / mercaptopurina, 2-clorodeoxiadenosina, vinorelbina / metotrexato,
clofarabina, sendo este último eficaz em pacientes que não responderam ao outro
tratamentos. 46,81,82
A literatura sugere que a maioria dos pacientes terá uma diminuição lenta mas constante no tamanho de seus
linfonodos ao longo de meses a anos. Para os pacientes que necessitam de tratamento devido a colisões
órgãos vitais, as respostas são variáveis. A justificativa para as recomendações de tratamento permanece limitada a
relatórios anedóticos, porque não foram realizados ensaios clínicos para esta entidade incomum da doença.
XANTHOGRANULOMA DE JUVENIL
O xantogranuloma juvenil (JXG) é um distúrbio histiocítico que geralmente afeta a pele com múltiplas
nódulos na cabeça, pescoço e tronco. O JXG ocorre principalmente em crianças, embora os adultos também possam ser
afetado. Outros sistemas orgânicos raramente são afetados. Os histiócitos patológicos têm a hipótese de serem
derivado
Page 19 do dendrócito dérmico. 83
Epidemiologia
As crianças com lesões únicas são afetadas com uma idade média de 2 anos, com uma razão masculino / feminino de
1.5: 1. Aqueles com lesões múltiplas têm em média 5 meses de idade, com uma proporção homem / mulher de 12: 1. Não
estudo epidemiológico de JXG foi realizado e, portanto, a verdadeira prevalência é desconhecida. Uma revisão do JXG
do Kiel Pediatric Tumor Registry registrou 129 (0,52%) casos de JXG e 800 (3,25%)
de 24.600 casos em um período de 36 anos. 84
Não se sabe incitar a etiologia para JXG. Pacientes com JXG e tipos de neurofibromatose (NF) 1
e 2, bem como uma tríade com leucemia mielóide crônica juvenil foram relatados. Estes e
outros casos levaram a discussões sobre um aumento aparente do risco de leucemia na neurofibromatose
pacientes com JXG, mas não há provas rigorosas para esse conceito.
Recursos Clínicos
A maioria (80% a 90%) dos pacientes são crianças com menos de 2 anos de idade que têm pele solitária
nódulos na cabeça, pescoço ou tronco. A lesão geralmente tem a mesma cor da pele circundante,
mas pode ser eritematoso ou amarelo (xantomatoso). Raramente nódulos podem estar na gordura subcutânea,
tecido mole profundo ou no músculo esquelético. O envolvimento de órgãos é muito raro e tem sido relatado em
tecido, SNC, osso, pulmão, fígado, baço, pâncreas, glândula adrenal, intestinos, rins, linfonodos,
medula e coração. Sinais e sintomas sistêmicos ocorrem apenas se esses sistemas orgânicos estiverem envolvidos.
As lesões JXG são tipicamente nódulos relativamente bem demarcados, compostos por uma mistura de pequenos ovais a
histiócitos ligeiramente spindled com núcleos brandos, e células gigantes com os núcleos tipicamente organizados em um
padrão periférico em forma de grinalda (células gigantes de Touton) (Fig. 25.1E ). Células gigantes de Touton com variabilidade
citoplasma espumoso são característicos do JXG. As lesões precoces tendem a ter histiócitos vacuolizados com
citoplasma espumoso (células do xantoma) misturado com alguns linfócitos e eosinófilos.
JXG mononucleares sem células de espuma ou células gigantes de Touton pode ocorrer e, portanto, pode não ser
reconhecida como essa entidade e confundida com exame histopatológico de rotina para HCL ou outras
desordens histiocíticas. As lesões maduras de JXG tendem a ter uma morfologia granulomatosa com células espumosas,
Células gigantes de Touton, células gigantes de corpo estranho, histiócitos, linfócitos e eosinófilos. Regressando
lesões podem demonstrar fibroblastos e fibrose, substituindo uma porção do infiltrado histiocítico, e
têm macrófagos fusiformes S100-negativos. LCs típicos podem ser vistos na periferia da lesão.
A imunofenotipagem geralmente não é necessária. No entanto, quando células de xantoma (espuma) e / ou Touton
células gigantes não estão presentes, a avaliação imunocitoquímica é útil para fornecer uma
diagnóstico ( Tabela 25.2 ). Os histiócitos JXG expressam fator XIIIa, fascinante, CD14 e CD163, e não possuem a
expressão de CD207. As células tumorais também são positivas para CD68 (Ki-M1P), vimentina e frequentemente anti-
CD4. 85
Recursos
Page 20 do laboratório
Se a medula estiver envolvida, os pacientes podem ter citopenias e a infiltração hepática pode estar associada a
elevação de enzimas hepáticas e hipoalbuminemia. Uma taxa elevada de sedimentação de eritrócitos ou
hipercalcemia também pode estar presente. O envolvimento da hipófise pode levar à DI.
Terapia
Pacientes com uma única ou poucas lesões não necessitam de terapia ou apenas uma biópsia excisional, se desejado
por razões cosméticas. Para os raros pacientes com doença sistêmica e que necessitam de tratamento, uma ampla
foram relatados vários esquemas de quimioterapia e radioterapia. 86 Inclusão de uma vinca
alcalóide e esteróide foram associados a melhores taxas de resposta global em uma série. 87 Clofarabina
demonstrou ser eficaz para JXG sistêmico e CNS. 46.
Todos os pacientes com apenas envolvimento de pele ou tecidos moles sobrevivem e as lesões espontaneamente
desaparecem com o tempo na maioria dos casos. Lactentes com grandes massas retroperitoneais e fígado,
medula óssea ou envolvimento do SNC geralmente sobrevivem com o tratamento quimioterápico. Dois de 17 pacientes
com JXG multissistema em uma série morreu apesar da quimioterapia multiagente. 87 A clofarabina tem sido um
tratamento eficaz para pacientes com envolvimento cerebral e de múltiplos órgãos. 46.
DOENÇAS HISTIOCÍTICAS MALIGENTES

Houve um debate considerável sobre a identidade de neoplasias agressivas com histocitose
características. Excluindo pacientes com linfomas anaplásicos de células grandes e outras linhagens T ou B grandes
linfomas celulares, o número de malignidades histiocíticas verdadeiras torna-se muito pequeno. Estas doenças
podem ser consideradas malignidades da linhagem relacionada a monócitos ou macrófagos. Casos de malignos
histiócitos e CD acessórios foram subdivididos por um painel de marcadores da superfície celular. 85 Tabela 25.2
ilustra a expressão diferencial de vários marcadores da superfície celular em doenças histiocíticas malignas
versus os tipos não malignos. As leucemias monocíticas (FAB M4 e M5) representam o outro grupo de
doenças malignas verdadeiras das células de monócitos / macrófagos e são discutidas no capítulo 20.
Epidemiologia
Embora os tumores malignos de células dendríticas / histiocíticas afetem todas as faixas etárias, a idade média é de pelo menos
33 anos. Os machos são afetados com mais frequência do que as fêmeas. Uma revisão de mais de 2.000 casos de linfoma
encontraram apenas 8 pacientes com sarcomas histiocíticos (0,4%).
Recursos Clínicos
Sintomas sistêmicos de febre, dor de cabeça, mal-estar, perda de peso, dispnéia e sudorese ocorrem em pacientes
com doença difusa. A infiltração da medula é encontrada em aproximadamente um quarto dos pacientes.
PagePacientes
21 com sarcoma de células Dendritic ou Langerhans podem apresentar sintomas sistêmicos de febre, dor ou
perda de peso. Eles geralmente se apresentam com nódulos eritematosos ou erupção cutânea, mas também podem ter
envolvimento ósseo, linfonodos em qualquer local, pulmão, fígado ou cérebro. 88 Uma série de histiocítico / DC
sarcomas em pacientes com linfomas foliculares mostraram evolução clonal do linfoma de células B para
sarcomas derivados de mielóides. 89
Os sarcomas de células dendríticas interdigitantes (IDCS) podem ocorrer como tumores extranodais em crianças e
principalmente tumores linfonodais em adultos. 90 Uma série de quatro casos pediátricos de IDCS com parede torácica,
vertebral, linfonodo / medula óssea e massa pélvica. Apresentações extranodais
incluem tumores intestinais ou mediastinais, que podem ser muito agressivos. 91
As lesões histiocitose malignas são compostas de uma proliferação difusa de células grandes discursivas que
pode ocupar os espaços sinusoidais do baço, fígado e linfonodos. As células são tipicamente grandes
células pleomórficas, ovais a arredondadas, com núcleos ovais a ranhurados irregularmente e recuados. Há sim
citoplasma eosinofílico relativamente abundante com alguma vacuolização. Hemofagocitose pode ser observada
Em ocasião. Áreas focais de células tumorais fusiformes podem estar presentes. Avaliação imunocitoquímica
( Tabela 25.2) é útil na eliminação de linfoma anaplásico de células grandes, células grandes de células B e T
linfoma, carcinoma, melanoma e outros tumores de células grandes de consideração. Elétron
microscopia confirma a ausência de grânulos de Birbeck e junções intercelulares e demonstra
lisossomos freqüentes no citoplasma abundante das células tumorais. 85
Resultados do laboratório
Pacientes com doença difusa podem ter pancitopenia, embora ocorra leucocitose em alguns com
resposta inflamatória. Ocasionalmente, ocorre hemofagocitose no aspirado de medula óssea de
biópsia. Tal como acontece com os linfomas, uma taxa elevada de desidrogenase de lactato e sedimentação de eritrócitos
pode ser encontrado.
Tratamento, Curso e Prognóstico

A terapia para sarcomas de DC / LC geralmente não foi bem sucedida; no entanto, em alguns casos, a cirurgia
a ressecção de massa localizada com radioterapia tem sido adequada. Relatos de casos de longo prazo
remissões com talidomida 92 ou quimioterapia multiagente com MESNA, doxorrubicina, ifosfamida,
e dacarbazina foram publicados. 93 Mais recentemente, a terapia direcionada com alemtuzumabe, imatinibe,
sorafenibe ou vevacizumabe tem sido usado com eficácia anedótica. 94,95
RESUMO
Os distúrbios de DCs e macrófagos incluem um espectro diverso de doenças que foram
organizada sob o guarda-chuva de “histiocitose” de acordo com a célula de origem presumida e
fenótipo. Quanto mais se aprende sobre a patogênese dessas doenças, uma nomenclatura mais lógica
e organização pode surgir. Pacientes com HCL de alto risco , histiocitose maligna ou HLH têm uma
prognóstico
Page 22 ruim, a menos que tenham uma resposta precoce à terapia. LCH, JXG e RDD de baixo risco têm
prognósticos excelentes, mas podem ser condições crônicas. Os ensaios clínicos para HCL e HLH têm acentuadamente
melhorou o resultado de pacientes com esses distúrbios. Inscrição desses pacientes em ensaios clínicos
ou registros através de ensaios cooperativos são importantes para melhorar o conhecimento dessas doenças raras.
RESUMO DA GESTÃO
Histiocitose das células de Langerhans
■ Avaliação completa de pacientes com pesquisa esquelética, radiografia de tórax, ultrassom abdominal,
tomografia computadorizada ou ressonância magnética adequadas, tomografia por PET, hemograma completo (CBC) e testes de
definir pacientes de alto e baixo risco é importante. Estudos de medula óssea são adequados em pacientes
citopenias ou outra suspeita de doença de alto risco.
■ Tratamento por 1 ano com vinblastina / prednisona em pacientes de baixo risco com adição de
mercaptopurina para pacientes de alto risco.
■ Recaídas podem ser tratadas com citarabina, cladribina ou clofarabina.
Linfo-histiocitose hemofagocítica
■ Essa síndrome é diagnosticada por vários parâmetros clínicos e laboratoriais descritos no
diretrizes de diagnóstico. Ferritina sérica, enzimas hepáticas, dímero-d e sCD25 podem ser úteis
biomarcadores com os quais acompanhar a inflamação.
■ Os pacientes podem ter infecções virais ou outras coincidentes, doenças malignas e doenças imunes subjacentes.
deficiências.
■ Tratamento com etoposídeo e decadron, além de hidrocortisona intratecal e metotrexato para
Pacientes com SNC +, devem ser iniciados rapidamente. Os pacientes têm disfunção imune basal, bem como
comprometimento adquirido com a terapia e deve ser considerado de alto risco para
infecções.
■ O alentuzamabe pode ser um medicamento eficaz para recidivas de HLH antes da TCE.
■ O transplante de células-tronco é recomendado para pacientes com mutações genéticas específicas, envolvimento do SNC,
ou que recaem na terapia inicial.
Doença de Rosai-Dorfman
■ Adenopatia cervical maciça é a apresentação mais comum, mas até 40% dos pacientes podem
tem outros sistemas orgânicos envolvidos também.
■ O tratamento é indicado para comprometimento das vias aéreas, envolvimento orbital, cerebral, pulmonar ou ósseo.
■ Embora as lesões possam ter uma resposta transitória à vinblastina / prednisona / mercaptopurina,
os dados sugerem que a clofarabina pode ter uma eficácia mais durável.
Xantogranuloma juvenil
■ A maioria dos pacientes tem apenas pápulas cor de carne, mas os bebês também podem ter cérebro, fígado, baço ou
lesões renais.
■ Não
Page 23é necessário tratamento para a maioria das crianças com apenas lesões cutâneas, mas o tratamento com clofarbina
pode ser eficaz para aqueles com JXG sistêmico.
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CAPÍTULO 25 Doenças Histiocíticas

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07/02/2020 CAPÍTULO 25 Doenças Histiocíticas

CAPÍTULO Doenças Histiocíticas

HISTIOCITOSE DE CÉLULAS DE LANGERHANS

Página 2 de células de Langerhans

Xantogranuloma juvenil / Doença de Erdheim-Chester

Linfo-histiocitose hemofagocítica primária

Tumor monocítico extramedular (sarcoma mielóide)

Sarcoma histiocítico relacionado a macrófagos

Malignidade de células dendríticas (histiocitose maligna)

Envolvimento de órgãos específicos

envolvendo o fígado, baço, linfonodos e pele, e pode estar associado a acentuada

Outras manifestações crônicas de doenças do SNC

Baixo risco multissistema

Alto risco multissistema

Tratamento de lesões em massa do SNC com vinblastina e prednisona ou cladribina (5 a 13 mg / m 2/dose)

eixo, lesões da massa parenquimatosa e envolvimento leptomeníngeo.

Histiocitose de células de Langerhans na infância refratária ou progressiva

Outros defeitos genéticos que causam HLH

Deficiências imunológicas associadas ao HLH

sobreposição mínima com sepse, infecções ou insuficiência hepática.

Síndrome de Ativação de Macrófagos

macrófagos e células T. Os pacientes apresentam febre implacável, púrpura, hepatoesplenomegalia,

HISTIOCITOSE SINUS COM MASSIVE

DOENÇAS HISTIOCÍTICAS MALIGENTES

Tratamento, Curso e Prognóstico

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