Machine Translated by Google

Medicina Interna e de Emergência

https://doi.org/10.1007/s11739-019-02160-x

IM - REVISÃO

Doença falciforme: uma revisão para o internista

Valéria Maria Pinto1 · Manuela Balocco1 · Sabrina Quintino1 · Gian Luca Forni1

Recebido: 23 de março de 2019 / Aceito: 24 de julho de

2019 © Sociedade Italiana de Medicina Interna (SIMI) 2019

Abstrato
A doença falciforme (DF) é a hemoglobinopatia mais importante em todo o mundo em termos de frequência e impacto social, recentemente
reconhecida como um problema de saúde pública global pela Organização Mundial de Saúde. É uma doença monogênica, mas multissistêmica,
com alta morbidade e mortalidade. Vaso-oclusão, anemia hemolítica e vasculopatia são as características da fisiopatologia da SCD. Esta
revisão enfoca tanto as manifestações clínicas agudas “dependentes do tempo” da DF quanto as complicações crônicas comumente descritas
em adultos com DF. A revisão abrange um amplo espectro de tópicos relacionados ao manejo atual da SCD direcionado aos internistas e
especialistas em emergência que estão cada vez mais envolvidos no tratamento de complicações agudas e crônicas de pacientes com SCD.

Palavras-chave Hemoglobinopatia · Doença falciforme · Manejo da DF · Crises falciformes · Dependente do tempo · Complicações crônicas
da DF

Doença falciforme: uma revisão para o internista
A doença falciforme (DF) é uma hemoglobinopatia hereditária
causada pela substituição de um único aminoácido no sexto resíduo
da subunidade beta (ÿ)-globina (p.Glu6Val), que resulta na produção
da característica Hemoglobina S (HbS) [1].
A hemoglobina S apresenta características bioquímicas
particulares [2]: quando a HbS é desoxigenada, sofre cristalização
com polímeros associados que deformam a estrutura dos glóbulos
vermelhos (RBC) (a característica forma de foice).
A desoxigenação cíclica está associada a uma redução no conteúdo
de água e íons celulares (desidratação celular), aumento da
densidade de hemácias e maior aceleração da polimerização de
HbS que torna as hemácias falciformes irreversíveis [3, 4]. Essas
hemácias em forma de foice são rígidas e disfuncionais e
desempenham um papel central nas manifestações clínicas agudas e crônicas da MSC.
Em primeiro lugar, o aumento da adesividade das células
falciformes causa obstruções microvasculares nos capilares e
pequenos vasos, bloqueando o fluxo sanguíneo com lesão de
isquemia/reperfusão [4-6]. Na microcirculação, eventos vaso-oclusivos
* Gian Luca Forni
gianluca.forni@galliera.it
1 variantes genéticas menos comuns associadas ao fenótipo clínico
Centro de Microcitemia e Anemias Congênitas
Hospital Galliera Hospital, Via Volta 6, 16128 Gênova,
Itália
(VOC) resultam de um cenário complexo, que ainda é apenas
parcialmente compreendido, envolvendo as interações entre
diferentes tipos de células, incluindo hemácias densas, reticulócitos,
células endoteliais anormalmente ativadas, leucócitos, plaquetas e
fatores plasmáticos [4, 6–8] ( Fig . . 1). Além disso, a presença de
hemoglobina livre (Hb) e heme livre contribuem para a redução local
da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) e altos níveis de agentes
pró-oxidantes e pró-inflamatórios [4, 6-8 ] . O aumento da rigidez das
hemácias e a resultante deformabilidade reduzida causam remoção
por macrófagos (fígado ou baço) ou destruição dentro da circulação,
levando a anemia hemolítica extra e intravascular, respectivamente.
A mutação da HbS pode ser herdada em homozigose (ou seja, o
genótipo mais frequente, doença SS da hemoglobina homozigótica
(HbSS)) ou em heterozigose com outras mutações, conhecidas
como formas duplamente heterozigóticas [2, 9 ] . Essas formas têm
as mesmas características clínicas da doença SS, mas a gravidade
pode variar. A mutação dupla heterozigótica mais comum é uma
mutação S acoplada a uma mutação de talassemia (Sÿ-talassemia).
Isso tem um quadro clínico semelhante à doença HbSS [9]. A
hemoglobina C (HbC), caracterizada por uma substituição do
aminoácido lisina por ácido glutâmico na posição seis da cadeia ÿ-
hemoglobina (doença HbSC), causa a cristalização da Hb, e em
homozigoto ou em heterozigoto composto com HbS ou Hbtal
mutação, está associada a formas de gravidade leve [1]. Outras

Vol.:(0123456789) 1 3
Machine Translated by Google
Fig. 1 Diagrama esquemático dos mecanismos envolvidos na patogênese
dos eventos vaso-oclusivos agudos relacionados à anemia falciforme.
Estas envolvem a adesão de hemácias falciformes (RBC) ou reticulócitos
e neutrófilos às células endoteliais anormalmente ativadas, com a
participação de plaquetas (PLTs) ativadas e ricas em fosfatidilserina (PS),
ativação do sistema de coagulação e ativação de uma tempestade de
citocinas. PS fosfatidilserina, TSP trombospondina,
de SCD são: HbS/D Punjab, HbS/O Arab, HbS/C Harlem [1]. A
variabilidade fenotípica também pode ser devida à presença de uma
porcentagem de HbF e co-herança de alfa (ÿ)-talassemia [10, 11]. O
estado heterozigoto (traço falciforme, HbAS) não é assintomático [12].
A doença falciforme é a hemoglobinopatia mais importante em
todo o mundo em termos de frequência e impacto social, e recentemente
foi reconhecida como um problema de saúde pública global pela
Organização Mundial da Saúde (OMS) e pela Organização das Nações
Unidas (ONU) [13] . Estima-se que aproximadamente 300.000 recém-
nascidos são afetados a cada ano, e que 75% deles nascem em regiões
da África Subsaariana onde a SCD é endêmica [13–15]. Também é
altamente prevalente na Índia.
Aproximadamente 100.000 indivíduos são afetados nos Estados
Unidos. Estima-se que o número de indivíduos afetados na Europa
esteja entre 20.000 e 25.000, mas os números estão aumentando
constantemente em muitos países, por exemplo, no norte da Europa,
devido à migração recente [13-16] . Na Europa, a SCD é encontrada
no sul da Itália, nos Bálcãs e na Grécia [16].
Na Itália, a SCD, e em particular a talassemia S/ß, é endêmica na
população nativa. Uma campanha nacional de prevenção da
hemoglobinopatia manteve estável o número de indivíduos afetados
[17-19]. No entanto, nos últimos anos, o número de indivíduos afetados
aumentou para aproximadamente 1.900 [20] devido à imigração do
norte e centro da África, dos Bálcãs, da América Central e do Sul e do
Extremo Oriente [21].
A expectativa de vida dos pacientes com SCD difere em todo o mundo
e varia da quinta à sétima década de vida em países com bons recursos
até os primeiros 5 anos de vida para a grande maioria dos pacientes
nascidos na África [22-24] . As causas de morte incluem infecção,
síndrome torácica aguda, acidente vascular cerebral, insuficiência renal
e hipertensão pulmonar [25]. No entanto,
13
Medicina Interna e de Emergência
VWF fator de von Willebrand, proteína do grupo sanguíneo luterano
BCAM/ LU , glicoproteína do grupo sanguíneo ICAM-4 Landstein-Weiner,
molécula-1 de adesão celular vascular VCAM 1 , micropartículas MPs ,
fator tecidual TF , integrinas Mac1 ÿ2 (ÿMÿ2 ou CD11b/CD18) , ESL-1
neutrófilo E-selectina ligando-1, hemoglobina Hb , espécies reativas de
oxigênio ROS , células T assassinas naturais invariantes iNKT , ET-1
endotelina-1, NO óxido nítrico. (Modificado de De Franceschi et al. [4])
a frequente falta de dados de autópsia [26] e o fato de que a MSC é
uma doença multiorgânica significa que a causa final da morte é muitas
vezes desconhecida.
Causas fisiopatológicas das complicações
Vaso-oclusão, anemia hemolítica e vasculopatia são as características
da SCD. Outros fatores, como hipercoagulabilidade e inflamação,
também estão envolvidos na lesão orgânica causada pela MSC. Apesar
de ser um distúrbio monogênico, a MSC é uma doença multissistêmica
associada a danos nos órgãos devido a eventos agudos [crise de dor,
síndrome torácica aguda (SCA), acidente vascular cerebral] ou a
eventos subagudos na MSC crônica em progressão (hipertensão
pulmonar, complicações que afetam múltiplos órgãos, incluindo os
olhos e os rins) e mostra variabilidade fenotípica com uma ampla gama
de consequências graves e até fatais. Assim, o atendimento ao paciente
com SCD é complexo e isso está emergindo como uma questão
importante em toda a Itália.
Complicações agudas comumente
descritas em adultos com doença falciforme (Tabela 1)
As manifestações clínicas agudas da DF são dependentes do tempo,
portanto os pacientes devem ter prioridade clínica para avaliação e
tratamento.
A pronta identificação de uma crise falciforme e a intervenção
terapêutica oportuna são os fatores prognósticos mais importantes,
pois um atraso no diagnóstico e/ou tratamento pode ser fatal,
especialmente se órgãos como pulmão (ACS) ou cérebro (AVC) ) estão
envolvidos. O “interativo
Machine Translated by Google

Medicina Interna e de Emergência

Tabela 1 Complicações agudas comumente descritas em adultos com doença falciforme

Complicações Fatores de risco Tratamento e notas

SCA (qualquer idade) Asma/eventos prévios de SCA/ Antibióticos: amplo espectro intravenoso (ex.
Após procedimento cirúrgico (especialmente abdominal amoxicilina/ácido clavulânico) ou cefalosporina intravenosa
nal) e macrólido oral
Nota: se tolerar substituir cefalosporina por quinolona

Suplementação de oxigênio para manter > 95% de saturação de

oxigênio

Hidratação 2 l/24 h (evitar a hidratação excessiva)

Heparina de baixo peso molecular (profilaxia
dosagem)
Broncodilatadores

Transfusão de sangue simples se Hb for <7 g/dL

Eritrotroca com meta de HbS 30% se Hb>8 g/
dL
Nota: considere a transferência de unidade intensiva em caso

de desconforto respiratório crescente, sinais de falência de

múltiplos órgãos, declínio na concentração de Hb (apesar de
transfusão simples), início de estado confuso, sepse

Controle da dor

Complicações hepatobiliares cálculos biliares/síndrome de gilbert Antibióticos e consulta cirúrgica

Colecistite Colecistectomia é cálculos biliares sintomáticos, prefira
Coledocolitíase aguda (<20 anos - 40% pts, <30 anos -60% abordagem laparoscópica
pts)

Sequestro hepático agudo (qualquer idade) Alguns casos relatados na literatura estão associados Transfusão simples iniciando com baixa quantidade e
a sequestro esplênico, infecções virais (parvovírus monitorando a Hb pós-transfusional
B19) e infecções bacterianas Nota: risco de síndrome de hiperviscosidade devido a
“restituição” do sangue transfundido; monitorar Hb de perto

Colestatis intra-hepático agudo (qualquer idade) cálculos biliares troca urgente de eritro
Observação

Atenção às manifestações extra-hepáticas como insuficiência

renal, sangramento, diátese, encefalopatia
Risco de progressão rápida em necrose hepática maciça e
insuficiência hepática aguda fatal

AVC Anemia/sepse Hidratação iv 1500 cc/24 horas (evitar hidratação

Isquêmico (crianças/adolescentes) excessiva)
Hemorrágico (adultos jovens) Consultor Neurológico
Eritroexchange
Observação

Hemorrágicos: preferem a troca manual de eritro para evitar

risco de sangramento devido a anticoagulantes usados em
um separador automático
Em caso de vasculopatia cerebral difusa, iniciar regime
transfusional

Sequestro esplênico (crianças/adultos jovens) Esplenectomia/genótipo ÿS/ Transfusão simples urgente

Eventos anteriores de sequestro esplênico/Virais ou Antibióticos se febre
infecções bacterianas/SCA Tratamento urgente se houver choque
Nota: monitore muito de perto e cuidadosamente o valor
de Hb e o tamanho do baço

13
Machine Translated by Google
Tabela 1 (continuação)
Complicações
Priapismo (adultos jovens)
Anemia aguda (qualquer idade)
Febre (qualquer idade)
13
Medicina Interna e de Emergência
Fatores de risco Tratamento e notas
Eventos anteriores de priapismo Hidratação iv 1500 cc/24 h (evitar excesso de hidratação
ção)
consultor urologista
Descompressão cirúrgica seguida de injeção
no pênis de medicação simpatomimética (etileprina)
Controle da dor
Transfusão simples ou eritrotroca se for necessária intervenção
cirúrgica (procedimento pré-operatório) ou se a descompressão
do pênis for retardada
(meta de HbS 30%)
Nota: o atraso no diagnóstico e na terapia pode resultar em
disfunção erétil
Depende da causa Se associado a sequestro hepático, sequestro esplênico,
infecções virais (parvovírus
B19, CMV, EBV) como crises aplásticas, simplesmente
transfusão
Não transfundir em caso de síndrome hiperemoltica
sonhos
Nota: excluir anemia por hemólise por transfusão de sangue
(suspeita de síndrome hiperemolótica)
Esplenectomia Antibióticos orais ou intravenosos imediatos
asplenia funcional Se o paciente não puder comparecer ao hospital em 2 h, inicie
amoxicilina 2 g ou levofoxacina 500 mg e ir ao hospital o
mais rápido possível Se o paciente puder vir ao hospital:
ceftriaxona iv
ou eu
Observação
Hospitalização se a febre for >39 °C ou se for necessária
observação rigorosa e antibioticoterapia parental
Antibióticos parentais com cobertura contra streptococcus
pneumoniae e organismos entéricos gram negativos para
crianças
Se falta de ar associada, taquipnéia ou tosse, investigue para
SCA
A transfusão depende de outras indicações
Machine Translated by Google

Medicina Interna e de Emergência

Tabela 1 (continuação)

Complicações Fatores de risco Tratamento e notas

VOC (qualquer idade) Fatores desencadeadores como: Primeira avaliação da dor medida pela escala lógica usual
Hipóxia e desidratação (EVA)
Infecções Se EVA 3–7:
Febre Hidratação 2 l/24 h
Vômito Paracetamol 1000 mg a cada 8 h (ou paracetamol+codeína)
Diarréia por no máximo 3 dias
Transpiração intensa ou
Alta altitude FANS ibuprofeno 600 mg a cada 12 h por 3 dias no máximo
Imobilidade prolongada Após 24–48 h em caso de persistência da dor adicionar
Temperaturas extremas drogas semelhantes a opioides como codeína ou tramadol
Estresse físico 100 mg a cada 8 h por 3 dias no máximo Se VAS>7
Estresse emocional Administração de terapia analgésica em 30 min de triagem:
Trauma bolus de tramadol 50 mg iv seguido de infusões contínuas de
Mergulho debaixo d'água cetoralolaco 0,0375 mg/kg/h; Tramadol 0,3 mg/kg/h; Meta
Uso de diuréticos clopramida 0,57 mg/kg/h em solução salina 0,9% 500 cc
Esteróides e anestésicos

Nota: em caso de insuficiência renal, usar doses ajustadas

SE VAS permanecer inalterado após 1 h adicionar formulação
oral de fentanil 100 mg SE VAS permanecer inalterado após
analgesia balanceada mais fentanil Interromper a infusão e
iniciar após 1 h com infusão de bolus de morfina 5 mg iv
seguido de administração contínua infusão total 0,03 mg/kg/
hora mais metoclopramida 0,023/kg/h Hidratação 2 l/24 h
Inibidor da bomba de prótons Heparina de baixo peso
molecular se não houver sintomas neurológicos (possível
profilaxia)

Nota: transfusão não é indicada a menos que haja outras

indicações para transfusão

algoritmo para o manejo clínico de eventos agudos relacionados
à doença falciforme no departamento de emergência” (disponível
em https://www.site-italia.org/fle/Triag e_SCD.pdf), publicado
pela Società Italiana Talassemie ed Emoglobinopatie (SITE)
[27–29] indica que é essencial fornecer pelo menos uma
etiqueta amarela para todos os pacientes com SCD na triagem
no Departamento de Emergência e recomenda a administração
de uma primeira dose de um medicamento analgésico
apropriado dentro de 30 min (min) da chegada, incluindo tempo
de espera para triagem [27-31] (Fig. 2). O tratamento imediato
dentro de um período semelhante de doença cardíaca coronária
ou acidente vascular cerebral pode interromper o curso clínico e abortar a crise.
A meta mínima de 30% de redução da dor medida pela Escala
Visual Analógica (EVA) deve ser alcançada em até 2 horas (h)
após o acesso ao atendimento. A dor aguda é o principal e mais
frequente sintoma da DF. Ela se desenvolve quando as
hemácias falciformes bloqueiam o fluxo sanguíneo nos capilares
e pequenos vasos. Pode afetar todos os tecidos (por exemplo,
tórax, abdome, articulações, ossos) e é o motivo mais comum
de internação em adultos e crianças.
Crise vaso-oclusiva (COV)
A complicação mais comum da MSC é um episódio agudo de
dor intensa referida a um VOC agudo envolvendo órgãos-alvo
como osso, baço, fígado, rim, pulmão e cérebro.
Um papel fundamental é desempenhado pela prevenção de
VOCs por meio da educação dos pacientes e seus cuidadores
sobre como identificar os fatores desencadeantes das crises e
gerenciar seus estágios iniciais. Os fatores desencadeantes
são causados por hipóxia ou desidratação (p. esteróides ou
anestésicos).
Controle da dor
A base do tratamento da dor durante a crise falciforme é o uso
de paracetamol ou anti-inflamatórios não esteróides (FANS, por
exemplo, cetoralaco), também em combinação com outros
analgésicos opioides de segundo nível (tramadol ou morfina) na

13
Machine Translated by Google
Fig. 2 Representação esquemática da triagem para paciente com doença
falciforme confirmada ou suspeita. Minutos minutos. Cada triagem é
vinculada por código ao texto principal, onde são fornecidos detalhes da
terapia relacionada ou informações sobre o diagnóstico diferencial ou a literatura
caso de dor intensa e persistente. No “algoritmo interativo para o
manejo clínico de eventos agudos relacionados à doença falciforme no
departamento de emergência” [27 ], uma 'analgesia multimodal' foi
introduzida como uma abordagem inovadora para tratar a dor
relacionada à doença falciforme. O uso combinado dessas drogas
(opioides ou semelhantes a opioides mais FANS) promove um efeito
sinérgico seja pela redução da dor vascular e inflamatória (FANS) seja
pela ação sobre o componente neuropático (opioide) e, no caso de
altas doses, no componente isquêmico. Sugerimos o uso de analgesia
multimodal com infusão em bolus de tramadol 50 mg seguida de
infusão contínua de cetorolaco 0,9 mg/kg/dia (0,0375 mg/kg/h),
tramadol 7,2 mg/kg/dia (0,3 mg/kg/h) e metoclopramida 0,57 mg/Kg/
dia (0,023 mg/Kg/h) em solução salina 0,9% 500 cc para pacientes
com VAS>7 [32, 33]. (Para uma descrição detalhada da gestão e
tratamento da crise de dor aguda, consulte o algoritmo interativo [27,
28]). Essa abordagem reduz os efeitos colaterais, pois cada molécula
é usada em uma dosagem mais baixa para obter o mesmo grau de
analgesia que uma única molécula em uma dosagem mais alta. Isto é
particularmente importante para evitar
13
Medicina Interna e de Emergência
adaptado da Sociedade Italiana de Talassemia e Hemoglobinopatias
"Algoritmo para gerenciamento de emergência de eventos agudos em
pacientes com doença falciforme" [27]
dependência de opioides, um risco de prescrever esses medicamentos
para o tratamento da dor relacionada ao VOC na DF. Os opioides têm
um alto potencial de causar dependência. Indivíduos que se tornam
viciados podem priorizar a obtenção e o uso dessas drogas em
detrimento de outras atividades em suas vidas, muitas vezes
impactando negativamente seus relacionamentos profissionais e
pessoais. A dependência de opioides pode causar problemas de saúde
que ameaçam a vida, incluindo o risco de overdose. No cenário de dor
aguda, sugerimos o uso de drogas do tipo opioide e/ou opioides em
caso de persistência da dor após uma hora do início da analgesia
multimodal. Na dor crónica (se durar mais de 3 meses) os medicamentos
devem ser adaptados a cada indivíduo e devem incluir não só
abordagens farmacológicas (medicamentos anti-inflamatórios não
esteróides, opióides, antidepressivos e anticonvulsivantes) mas
também intervenção psicológica, terapia ocupacional, terapia
comportamental, e intervenções cognitivas.
A transfusão é indicada quando necessária para reduzir rapidamente
os níveis de HbS ou para corrigir a anemia aguda (isto é, sequestro do
baço, crise hemolítica ou aplástica). Procedimentos de transfusão
viáveis em crises de células falciformes são transfusão de concentrado
Machine Translated by Google
Medicina Interna e de Emergência
Hemácias ou transfusão de troca de hemácias, que pode ser
realizada manualmente (ou seja, sangria seguida de transfusão) ou
por meio de um separador automático. Os procedimentos devem ser
realizados o mais rápido possível. A transfusão de troca é obrigatória
se a Hb do paciente for >10 g/dL para reduzir o risco de aumento da
viscosidade sanguínea. A transfusão de troca manual de hemácias é
preferível em caso de hemorragia cerebral para evitar o risco de
sangramento devido aos anticoagulantes usados em um separador automático.
A transfusão de troca de hemácias também é obrigatória no caso de
colestase intra-hepática aguda, que se manifesta por icterícia franca
associada a sintomas dolorosos e aumento da bilirrubina total e das
transaminases na ausência de anemia aguda [34-36] . A colestase
intra-hepática aguda é uma complicação muito séria da MSC porque
pode evoluir para insuficiência hepática aguda fatal [35, 36].
Anemia aguda, baço e sequestro hepático
A anemia aguda pode ocorrer independentemente ou
concomitantemente com esplenomegalia (sequestro do baço),
hepatomegalia (sequestro hepático) ou infecções por parvovírus B19
(também citomegalovírus e vírus Epstein-Barr) [2], manifestando-se
como uma crise aplástica . É uma das causas mais frequentes de
anemia crônica em adultos jovens com DF. Uma redução na Hb total
ÿ2 g/dL em relação ao valor basal do paciente é sugestiva de uma
crise aplástica do tipo eritroide. Se os pacientes apresentarem anemia
hemolítica aguda, é importante verificar se eles foram recentemente
submetidos a transfusão de sangue (particularmente se administrada
em outro local) em caso de suspeita de reação hemolítica transfusional
tardia ou síndrome hiper-hemolítica [37] . É importante verificar isso
antes de escolher a terapia de suporte transfusional, que tem um
risco muito alto na síndrome hiper-hemolítica e, portanto, não deve
ser absolutamente recomendada [37]. Também é essencial fornecer
ao banco de sangue todas as informações disponíveis sobre o
paciente o mais rápido possível. Uma correspondência ampliada do
fenótipo RBC é recomendada para todos os pacientes com SCD.
Também é importante monitorar cuidadosamente os testes
laboratoriais antes e depois de cada transfusão e manter um banco
de dados eletrônico atualizado com o histórico de transfusões do
paciente [37-39].
Outra situação de emergência caracterizada por anemia aguda
que requer transfusão é o sequestro agudo do baço, que pode ocorrer
sem esplenomegalia prévia em crianças e adultos jovens afetados
por ÿS com esplenomegalia [40].
O sequestro hepático também é outra emergência que necessita de
terapia transfusional [41]. O sequestro esplênico agudo é muito raro
em adultos jovens com SS ou SC, caracterizado por asplenia
funcional após repetidos infartos esplênicos.
Todos os pacientes com DF devem ser considerados
imunocomprometidos, mesmo que não tenham sido submetidos à esplenectomia.
7,4% dos indivíduos com menos de 14 anos e em 11% dos menores
Cuidados anti-infecciosos preventivos entre pacientes com DF
são cruciais. A introdução de vacinas juntamente com o uso de
penicilina profilática em crianças com DF tem
contribuiu para a redução da mortalidade infantil e melhorou a
expectativa de vida [42]. (Para uma descrição detalhada, consulte o
algoritmo interativo “Manejo de infecções em pacientes com asplenia
anatômica (esplenectomia) ou funcional” [43].).
Síndrome torácica aguda
A síndrome torácica aguda (SCA) e os eventos cerebrais agudos são
outras situações de emergência que requerem transfusão (transfusão
simples ou transfusão de troca de hemácias).
SCA é definida como combinações de sintomas respiratórios
(tosse, dor torácica, taquipnéia, broncoespasmo) e febre com
evidência de nova radiodensidade na radiografia de tórax [44]. A
aparência na imagem de raios X pode ter um período de latência de
24 a 48 h após o surgimento de problemas respiratórios/sintomas
respiratórios. Estes são um motivo comum para internação hospitalar
e são uma das principais causas de morte.
Vários fatores têm sido identificados como causadores de SCA [45]:
hipoventilação pulmonar durante crises de dor com envolvimento do
músculo esquelético, infarto devido a trombose in situ e fenômenos
embólicos devido a embolia gordurosa e necrótica da medula óssea
de medula óssea infartada e venosa
doença tromboembólica, doenças infecciosas (vírus, bactérias
atípicas Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae ou
Streptococcus pneumoniae), cirurgia abdominal ou isquemia
mesentérica devido a VOCs. A apresentação clínica pode incluir
dessaturação aguda e/ou estado confuso ou coma devido a embolia
gordurosa. Insuficiência renal aguda e hipertensão pulmonar podem
estar presentes levando à falência de múltiplos órgãos em casos
graves. Um diagnóstico diferencial deve ser feito com embolia
pulmonar porque SCA pode ser complicada por embolia pulmonar ou
pode ocorrer secundária a embolia pulmonar. Uma angiografia
pulmonar por tomografia computadorizada é recomendada se houver
alta suspeita clínica de embolia pulmonar. O tratamento será
necessário para ambas as condições simultaneamente. O tratamento
recomendado é cefalosporinas intravenosas e antibióticos macrolídeos
orais, oxigenoterapia, heparina de baixo peso molecular, transfusão
(transfusão simples ou transfusão de troca de hemácias). A SCA é
mais comum em crianças com doença reativa das vias aéreas, e a
asma deve ser cuidadosamente controlada [46]. Mesmo na ausência
de sibilos, o tratamento com broncodilatadores deve ser considerado
para prevenir o desenvolvimento de SCA.
Eventos cerebrais agudos
A apresentação clínica dos eventos cerebrais agudos na DF varia de
acordo com a idade. Na infância e adolescência, o AVC ocorre em
de 20 anos [47]. Em adultos jovens, o AVC pode se apresentar como
um evento hemorrágico entre 20 e 29 anos de idade e como um
evento isquêmico em pessoas com mais de 20 anos
13
Machine Translated by Google
30 anos [48]. Pacientes com história de AVC podem apresentar
ao longo da vida déficit neurocognitivo permanente associado a
comprometimento físico como hemiparesia, monoparesia e/ou
afasia [49]. O evento isquêmico pode expor os pacientes ao risco
de formação de aneurismas cerebrais ou constrição dos vasos
sanguíneos cerebrais levando à neoangiogênese de vasos frágeis,
por exemplo, doença de moya-moya, com risco elevado de
sangramento agudo. Anemia aguda e sepse são fatores
desencadeantes de AVC. Diretrizes defnitivas para terapia
transfusional após eventos cerebrovasculares maiores em adultos
jovens ainda precisam ser definidas. Nos casos de cerebral difuso
vasculopatia, há um consenso geral entre os especialistas para
manter um regime de transfusão também na idade adulta. O AVC
é uma indicação para transplante de células-tronco hematopoiéticas
de um irmão doador HLA idêntico na infância.
Priapismo
A doença falciforme é a causa mais comum de isquemia
priapismo, uma complicação grave em homens jovens que
representa uma emergência geniturinária. Consiste em uma ereção
prolongada do pênis que ocorre com mais frequência durante a
noite. O tratamento imediato para o priapismo geralmente é
necessário para evitar dano tecidual (fibrose) que pode resultar na
incapacidade de obter ou manter uma ereção (disfunção erétil) e
em má qualidade de vida do paciente. De acordo com a duração,
o priapismo pode ser classificado como tipo 1 (<3 h, priapismo
prolongado) ou tipo 2 (<1 h, priapismo interrompido). A terapia
inclui: hidratação (soro fisiológico 0,9% 1500 cc/24 h), analgesia
balanceada, descompressão cirúrgica onde o excesso de sangue
é drenado por aspiração seguida de injeção no pênis de medicação
simpatomimética, como a etilefrina [50] . Se a descompressão do
pênis estiver atrasada, a terapia de transfusão (hemácias
compactadas ou transfusão de troca de hemácias) deve ser
administrada dentro de 24 horas para reduzir rapidamente os
níveis de HbS (HbS <30%) e evitar a disfunção erétil [51] .
Complicações crônicas comumente consequência do tratamento da doença falciforme, como
descritas em adultos com doença falciforme (Tabela 2) de sangue (sobrecarga de ferro hepático ou hepatite
transfusões
Hipertensão pulmonar
A hipertensão pulmonar (HP) é defnida como uma pressão média
da artéria pulmonar (PAP) ÿ25 mm Hg em repouso, medida durante
o cateterismo cardíaco direito. Suspeita-se de HP se a velocidade
de regurgitação tricúspide (TRV) for >2,5 m/s (s) medida por
ecocardiografia transtorácica (ECO). As causas predominantes de
HP na DF são: VOCs recorrentes resultando em redução
progressiva do fluxo vascular pulmonar e hemólise crônica com
liberação de hemoglobina livre que neutraliza o NO e catalisa os
radicais livres de oxigênio, levando à amplificação dos mecanismos
vaso-oclusivos [44] . Baseado
13
Medicina Interna e de Emergência
em estudos hemodinâmicos em pacientes adultos jovens com
SCD (SS ou Sÿ°), a prevalência de HP foi estimada em 6–10%
[52, 53]. Mais da metade desses diagnósticos são feitos com base
na evidência de HP pós-capilar, sugestiva de disfunção diastólica.
A HP pré-capilar, menos comum na DF, compartilha as
características da HP idiopática (pressão pulmonar e resistência
vascular reduzidas). O valor preditivo de PH por ECO é baixo
(aprox. 30%) quando um limiar TRV de 2,5 m/s é usado. O
cateterismo cardíaco direito é essencial para defnir a HP em caso
de distância anormal de caminhada de 6 minutos (TC6M), com
baixa saturação de oxigênio de pulso e aumento das concentrações
séricas do peptídeo natriurético amino-terminal pró-tipo B (NT-
proBNP) associada a TRV ÿ2,9 m/s. Ainda não há diretrizes claras
sobre o tratamento da HP na DF. As recomendações gerais
sugerem: (1) intensificação da terapia médica para SCD
(hidroxiureia, transfusão); (2) identificação e tratamento de
desencadeantes ou fatores associados à doença; (3) terapias de
suporte; (5)
Tratamento de VOCs e/ou ACS. As terapias gerais para HP (não
direcionadas para a fisiopatologia da MSC) podem ser úteis, mas
ainda estão em avaliação e precisam ser validadas para o
manejo da HP em pacientes adultos jovens com DF. Ensaios não
randomizados demonstraram a eficácia e a segurança dos
inibidores da fosfodiesterase tipo 5 específicos de cGMP (inibidores
da PDE5), como o sildenafl [54, 55], que atua no músculo liso,
promovendo assim a vasodilatação pulmonar seletiva; antagonistas
do receptor endothelin (bosentan, ambrisentan) [56, 57]; análogos
da prostaciclina (iloprost) [58]; ÿ- ou bloqueadores dos canais de
cálcio. Ensaios clínicos randomizados prospectivos são necessários.
hepatopatia
O dano hepático ocorre em 10% da SCD e é heterogêneo,
variando em uma ampla variedade de manifestações agudas e
crônicas [34, 59]. A hepatopatia falciforme pode ser causada
principalmente pelo processo de falcização (isquemia, sequestro e
colestase intra-hepática) ou hemólise crônica (cálculos biliares,
colecistite, coledocolitíase) ou pode estar relacionada à
viral) [34, 59]. Portanto, tanto a própria MSC quanto as terapias
correlatas podem levar a danos hepáticos, resultando em fibrose/
cirrose. Nas doenças hepáticas crônicas, o estágio da fibrose é
um importante preditor de morbidade e mortalidade, de modo que
a identificação precoce da fibrose hepática por elastografia
transitória com marcadores séricos específicos (GGT, ALP,
albumina, bilirrubina conjugada) pode melhorar o resultado [60] .
O vírus da hepatite C (HCV) devido a transfusões de sangue é
outro importante fator envolvido na etiologia da fibrose hepática,
cirrose e carcinoma hepatocelular. Hoje, os medicamentos
antivirais de ação direta (DAAs) orais parecem ser seguros e
eficazes em pacientes com hemoglobinopatias [61]. Em um
subconjunto de pacientes com doença hepática em estágio terminal e danos míni
Machine Translated by Google

Medicina Interna e de Emergência

Tabela 2 Complicações crônicas comumente descritas em adultos com doença falciforme

Complicações Fatores de risco Tratamento e notas

Hipertensão pulmonar (HP) (adultos jovens) COV recorrente resultando em redução progressiva do fuxo vascular Intensificação da terapia medicamentosa da DF
pulmonar Intensifcação e tratamento dos fatores desencadeantes e/
hemólise crônica ou associados (repouso, atividade física, hipóxia noturna,
Histórico de hipertensão e úlceras nas pernas doença tromboembólica pulmonar)
Genótipo SS
Idade>40 anos Tratamento de eventos VOC e ACS

Proteinúria e/ou doença renal Consultor cardiológico para terapia geral de

HP (sildenafl, bosentan, ambrisentan, iloprost, mesmo que
sua eficácia e segurança na população com DF tenham sido
testadas em estudos não randomizados)

Sobrecarga hepática de ferro (qualquer idade) Regime transfusional crônico Terapia de quelação de ferro
Deferoxamina (subcutânea) 30–50 mg/kg durante 8–12 h/dia

Nota: atenção aos efeitos colaterais na orelha, olho, sistema

nervoso e articulação
Deferasirox (oral) 7–28 mg/kg
Nota: atenção aos efeitos colaterais nos rins e
fígado

Doença renal (jovens/adultos) VOCS recorrente da medula Terapia com inibidores da ECA em caso de microalbuminúria
Sepse ou proteinúria
Desidratação Prevenir efeitos colaterais de FANS

drogas nefrotóxicas Evite o uso prolongado de FANS

disfunção multiorgânica Eritropoetina recombinante
Hemodiálise, diálise peritoneal e transplante renal na
doença renal terminal
Nota: monitorar a pressão arterial estritamente

Necrose avascular (qualquer idade) Para tratamento conservador em estágio inicial, gerenciamento
da dor e consultor ortopédico
Para cirurgião ortopédico em estágio avançado

Olho—retinopatia (jovens/adultos)
Idade, sexo masculino, altos níveis de HbS, baixos níveis
de HbF, genótipo SC e Sÿ
Fotocoagulação preventiva da retina em pacientes
selecionados
Eritrotroca preventiva com alcatrão de HbS <40%
em caso de cirurgia ocular
Nota: a partir dos 10 anos com triagem para retinopatia

Úlceras nas pernas (jovens/adultos) Fenótipo da doença hemolítica (baixa Hb, alta Terapia local com hidrocolóide em gel ou terapia a laser de
LDH), trauma, infecção, sexo masculino, idade baixa potência
Suplementação de zinco

pode ser útil [62]; cerca de 25 casos foram relatados até agora.
Os cálculos biliares, geralmente relacionados à hemólise
crônica, são frequentes na infância, mas menos frequentes em
pacientes com Sÿ-talassemia ou doença HbSC [1, 9]. Assim
como em outras anemias com componente hemolítico, colelitíase/
colecistite são frequentes na DF, sendo a colecistectomia
laparoscópica o tratamento de escolha em pacientes
sintomáticos. A presença de repetições polimórficas (AT) no
promotor do gene UGT1A1 em casos homozigóticos (Síndrome
de Gilbert) aumenta o risco de colelitíase.
Doença renal
A doença renal é uma complicação comum e grave em pacientes
adultos jovens com DF; pode ocorrer na HbAS com traço
falciforme [12]. As condições ambientais do rim
medula promovem a polimerização da HbS. A hipostenúria, a
poliúria e a enurese são sinais muito precoces de envolvimento
renal, sendo a hipostenúria a mais frequente. Em pacientes com
DF, o envolvimento renal pode ocorrer ao longo da vida. A
microalbuminúria geralmente precede a proteinúria e pode estar
associada à hematúria microscópica devido à necrose papilar
[63]. A doença renal na DF também pode ocorrer como
tubulopatia com acidificação urinária prejudicada na presença
de níveis sanguíneos normais de aldosterona e renina. Isso leva
à hipercalemia devido à redução da excreção tubular de
potássio, frequentemente associada à hiperuricemia. O
monitoramento da função tubular é importante, uma vez que a
acidose metabólica pode levar a VOC, enquanto a hipercalemia
pode agravar a terapia médica em andamento [diuréticos e
inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)]. VOCs
recorrentes podem levar ao envolvimento de amplas áreas da medula com nec

13
Machine Translated by Google
coágulos que causam anemia e hidroureteronefrose, com evolução
para insuficiência renal aguda. O tratamento inclui hidratação,
analgésicos e transfusão. O manejo da doença renal visa prevenir os
efeitos colaterais da FANS [64] e reduzir a proteinúria usando inibidores
da ECA ou inibidores da angiotensina II, uma vez que a proteinúria
está associada a um comprometimento mais rápido da função renal
[65]. Pacientes com proteinúria precisam ter sua pressão arterial
rigorosamente verificada por meio de monitorização ambulatorial da
pressão arterial (MAPA) com um valor-alvo de 130/70 mmHg/24 h. Em
pacientes com DF, a insuficiência renal aguda ocorre em qualquer
idade ou estágio da doença, concomitante a eventos como desidratação,
sepse, administração de drogas nefrotóxicas ou disfunção de múltiplos
órgãos [66]. A insuficiência renal crônica, defnida como redução do
clearance de creatinina <80 ml/min, ocorre em 5–30% dos pacientes;
geralmente é precedido pelo agravamento da anemia [66]. Na doença
falciforme, hipertensão, piora da proteinúria ou hematúria microscópica
ou aparecimento de síndrome nefrótica são todos fatores preditivos de
rápida progressão para doença renal terminal [66]. O tratamento da
anemia inclui o uso de eritropoetina recombinante também em
combinação com hidroxicarbamida em dose ajustada para os rins.
Na insuficiência renal crônica, o uso prolongado de FANS deve ser
evitado. Na doença renal terminal, diálise hemo e peritoneal e
transplante renal devem ser considerados [67].
Recentemente, a sobrevida do paciente entre os receptores de rim
com SCD melhorou muito [67, 68].
Esplenomegalia
A esplenomegalia é mais frequentemente encontrada em pacientes
com SCD ÿS do que com SS, nos quais o baço geralmente sofre
infartos repetidos devido a VOCs recorrentes, levando à asplenia
funcional. Também pode ocorrer em crianças e adultos jovens devido
ao sequestro [40]. A esplenectomia é indicada em casos de crises
agudas recorrentes de sequestro esplênico, hiperesplenismo, infartos
esplênicos maciços e abscessos esplênicos [69, 70].
Doenças dos ossos e articulações
As doenças das articulações ósseas incluem necrose avascular (NAV),
osteomielite/abscesso, osteopenia e osteoporose, resultando em
fragilidade vertebral com possível fratura por compressão [71]. A NAV
relacionada aos VOCs afeta mais comumente a cabeça do fêmur ou a
articulação do ombro e deve ser verificada e monitorada por
ressonância magnética (RM). O tratamento consiste em cirurgia
ortopédica quando há dor ou comprometimento funcional. O tratamento
conservador é reservado para estágios iniciais; a fisioterapia
demonstrou ser tão eficaz quanto a descompressão central.
Osteomielite/abscesso são mais frequentes em ossos longos (úmero,
tíbia e fêmur) devido a infecções de: Mycobacterium tuberculosis,
Salmonella typhimurium, enteritidis, choleraesuis, paratyphi B, Staph
ylococcus aureus, Haemophilus infuenzae, Escherichia
13
Medicina Interna e de Emergência
coli, Enterobacter spp. Frequentemente é paucisintomático e vem
acompanhado de sinais de inflamação/infecção detectados por
radiografia tradicional. A melhor definição é obtida pela ressonância
magnética que pode revelar a presença de edema tecidual ou lesões
de abscesso delimitadas. A deficiência de vitamina D é altamente
prevalente em todas as idades na DF. A investigação da prevalência
e etiologia da osteopenia e osteoporose não são considerados
procedimentos de tratamento padrão [72].
doença ocular
O envolvimento ocular é muito frequente em pacientes adultos jovens
também nos genótipos menos agressivos de SCD (por exemplo, SC
ou Sÿthal). Exames oftalmológicos anuais são recomendados desde a
infância e solicitados sempre que o paciente relatar qualquer alteração
na visão para identificar e tratar prontamente as complicações
relacionadas à DF. Diferentes manifestações clínicas (proliferativas ou
não proliferativas) são relatadas tanto no segmento anterior quanto no
posterior. As manifestações clínicas não proliferativas são geralmente
não progressivas sem perda de visão, em vez de retinopatia proliferativa
que pode prejudicar a visão e desenvolver complicações de
hemorragias vítreas e descolamento de retina. A retinopatia proliferativa
ocorre em 20% dos adultos entre 40 e 60 anos de idade [73]. Os
fatores de risco são: idade, sexo masculino, altos níveis de HbS, baixos
níveis de HbF. A fotocoagulação preventiva da retina pode ter um
papel em pacientes selecionados; no entanto, nenhum estudo relata
melhores resultados a longo prazo. Durante a cirurgia ocular, a troca
preventiva de hemácias é fortemente recomendada para manter os
níveis de HbS abaixo de 40%.
Sobrecarga de ferro
A sobrecarga de ferro é uma complicação de longo prazo da terapia
transfusional e ocorre quando o ferro acumulado na transfusão excede
a capacidade de ligação do ferro, levando à sobrecarga de ferro nos
tecidos. As drogas quelantes de ferro disponíveis na SCD são
deferoxamina, administrada por via parenteral, e deferasirox oral [74].
A deferoxamina é o primeiro quelante de ferro usado na DF com
eficácia comprovada, porém a administração parental prolongada (8–
12 h) limita a adesão à terapia e a qualidade de vida; os efeitos
colaterais dizem respeito a ouvidos, olhos, sistema neurológico e
articulações. O deferasirox é administrado uma vez ao dia, os efeitos
colaterais incluem sintomas gastrointestinais, erupção cutânea,
alteração nos valores de creatinina e transaminases. A eficácia do
deferasirox é semelhante à da deferoxamina em pacientes regularmente
transfundidos [74]. Atualmente, o quelante oral deferiprona não é
indicado e é usado sem indicação.
Úlceras de perna
As úlceras de perna geralmente estão associadas a um fenótipo de
doença hemolítica (baixa Hb, LDH alto) com maior risco de desenvolver
HP, doença renal e priapismo. A patogênese é
Machine Translated by Google
Medicina Interna e de Emergência
complicado e está relacionado com células falciformes rígidas e
densas na microcirculação, insuficiência venosa, infecções bacterianas
locais, distúrbio disautonômico local, trombose in situ e hipóxia [75].
As úlceras nas pernas são mais comuns nas regiões maleolares. Eles
têm um forte impacto na qualidade de vida do paciente e podem
causar abuso de analgésicos opioides.
O tratamento inclui: terapia local com bandagem compressiva [76],
hidrocolóide em gel ou terapia a laser de baixa potência. A
hidroxicarbamida, comumente usada para o tratamento de SCD,
demonstrou estar associada à ulceração da perna em pacientes com
SCD [77].
Gravidez
As taxas de mortalidade relacionadas à doença falciforme durante a
gravidez são seis vezes maiores do que as de populações saudáveis
de mesma idade e etnia, e também são significativamente maiores
durante o parto [78]. As mulheres com DF têm um risco aumentado
de pré-eclâmpsia e morte materna, partos prematuros e recém-
nascidos pequenos para a idade gestacional, infecções do trato
urinário e pielonefrite, tromboembolismo, COVs, SCA e crise
hemolítica. A transfusão de troca de hemácias deve ser realizada em
todas as mulheres com anemia falciforme para reduzir o risco de
complicações [79]. A gravidez na DF requer um programa de gestão
multidisciplinar, incluindo a detecção precoce e tratamento de
complicações durante a gravidez e pós-parto, acompanhamento por
equipas obstétricas e falciformes e protocolos adequados de gestão
da dor.
traço falciforme
O estado heterozigoto também tem sido associado à morte súbita
quando os indivíduos são expostos a condições extremas (desidratação,
temperatura alta/baixa) e parece ser um fator de risco para várias
outras complicações clínicas, como doença renal e tromboembolismo
venoso [ 12 ].
Tratamento
A hidroxiureia ou hidroxicarbamida (HU) é o único medicamento
aprovado para SCD pela Food and Drug Administration dos EUA e
pela European Medicines Agency. A HU é um inibidor da ribonucleotídeo
redutase e atua de diferentes maneiras: (1) aumentando a produção
de hemoglobina fetal (HbF), reduzindo a hemólise e aumentando a
disponibilidade de NO ao direcionar a produção de cGMP; (2)
modulação da ativação endotelial; e (3) redução da contagem de
neutrófilos, ajudando assim a reduzir a inflamação crônica [80].
Estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que a HU pode reduzir
a mortalidade e morbidade em crianças e pacientes adultos, e é
segura e bem tolerada na
curto e longo prazo em grandes coortes de crianças e adultos com
DF. As diretrizes dos EUA e da Europa enfatizam que a HU deve ser
disponibilizada a todos os pacientes com SCD, tanto crianças quanto
adultos [81]. Os cenários clínicos para os quais a terapia com HU é
recomendada são: dois ou mais VOCs/ano que requerem tratamento
e hospitalizações, história de SCA, hospitalizações frequentes. A
terapia com HU é limitada pela baixa adesão de pacientes adultos
com DF devido a efeitos colaterais crônicos do tratamento, razões
socioeconômicas e problemas na transição de sistemas de cuidados
pediátricos para adultos.
transfusão crônica
A transfusão de troca de glóbulos vermelhos ou hemácias geralmente
é usada para prevenir doença cerebrovascular aguda ou recidivante,
ou quando a terapia com HU não é bem tolerada ou não é eficaz (não
responde à HU) ou durante a gravidez. Pode levar à sobrecarga de
ferro [74] ou aloimunização [37-39]. Recomenda-se garantir uma boa
correspondência fenotípica de RBC estendida para todos os pacientes
com SCD, bem como monitoramento cuidadoso dos testes laboratoriais
antes e depois de cada transfusão e um banco de dados eletrônico
atualizado do histórico de transfusão do paciente [37-39]. Estratégias
para aumentar o pool de doadores de origem africana também devem
ser recomendadas para ter acesso ao fenótipo de hemácias típico
dessa população.
Transplante de medula óssea
O transplante de medula óssea de irmãos HLA idênticos ou de CB
umbilical é uma opção curativa. É recomendado em pacientes com
menos de 16 anos, antes do início dos danos aos órgãos relacionados
à DF. As indicações para transplante são: acidente vascular cerebral,
história de hospitalização frequente por SCA ou crises de dor intensa
(>3/ano) que requerem terapia transfusional [82].
Novas terapias
Uma melhor compreensão da patogênese e da fisiopatologia dos
danos aos órgãos relacionados às células falciformes com base em
modelos de camundongos para SCD permitiu que novas opções
terapêuticas fossem identificadas [83]: (1) agentes que induzem HbF
[84]; (2) agentes que reduzem ou previnem a desidratação e falcização
das células falciformes (GBT440) [85]; (3) agentes direcionados à
vasculopatia da SCD e eventos adesivos endoteliais de células
falciformes (infusão de haptoglobina e hemopexina, bosentan,
bloqueadores de selectinas, regadenoson, anticorpos contra células
iNKT, suplementação de ácidos graxos ômega-3, ticagrelor) [86] ; e
(4) agentes antioxidantes (N-acetil-cisteína, l-glutamina). Vários
ensaios clínicos sobre a terapia gênica lentiviral na SCD estão
atualmente em andamento em todo o mundo e isso demonstrou ser
seguro com um bom efeito no fenótipo [87 , 88].
A tecnologia de edição de genes CRISPR/Cas9 surgiu recentemente
como uma nova modalidade de tratamento para corrigir a SCD
13
Machine Translated by Google
mutação do gene da ÿ-globina em células-tronco hematopoiéticas,
embora no momento ainda esteja limitada a estudos baseados em
células e/ou animais [89].
Conclusão
A doença falciforme é uma doença multissistêmica com variabilidade
fenotípica associada a complicações agudas, crônicas e agudas-
crônicas que levam a danos em órgãos-alvo e até mesmo
consequências com risco de vida. Nas últimas 2 décadas, o
conhecimento da patogênese e fisiopatologia da SCD cresceu com
uma melhoria nos cuidados de saúde e expectativa de vida e novas
terapias. O cuidado da DF é altamente complexo e requer uma
abordagem de equipe multidisciplinar na qual o papel do internista
está se tornando cada vez mais importante.
Conformidade com os Padrões Éticos
Conflito de interesse Os autores declaram não haver conflito de interesses
Leste.
Declaração de direitos humanos e animais Este artigo não contém
estudos com humanos e animais realizados por nenhum dos autores.
Consentimento informado Para este estudo, o consentimento formal não foi necessário.
Referências
1. Ware RE, de Montalembert M, Shilolo L, Abboud MR (2017)
Anemia falciforme. Lancet 390:311–323. https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(17)30193-9 2. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT (2010)
Doença falciforme. Lancet 376:2018–2031. https://doi.org/10.1016/S0140
-6736(10)61029-X 3. Eaton WA, Hofrichter J (1990) Polímeros de
hemoglobina falciforme
zação. Adv Protein Chem 40:63–279
4. De Franceschi L, Cappellini M, Olivieri O (2011) Trombose e doença
falciforme. Semin Thromb Hemost 37:226–236. https://doi.org/10.1055/
s-0031-1273087 _
5. Ballas SK, Smith ED (1992) Alterações nos glóbulos vermelhos durante
a evolução da crise dolorosa das células falciformes. Blood 79:2154–
2163 6. Vinchi F, De Franceschi L, Ghigo A et al (2013) A terapia com
hemopexina melhora a função cardiovascular prevenindo a toxicidade
endotelial induzida por heme em modelos de camundongos de doenças
hemolíticas. Circulation 127:1317–1329. https://doi.org/10.1161/
CIRCULATIO NAHA.112.130179
7. Manwani D, Frenette PS (2013) Vaso-oclusão na doença falciforme:
fisiopatologia e novas terapias direcionadas. Sangue 122:3892–3898.
https://doi.org/10.1182/blood-2013-05-498311 8. Hebbel RP (2008)
Adesão de hemácias falciformes ao endotélio: mitos e direções futuras.
Transfus Clin Biol 15:14–18. https://doi.org/10.1016/j.tracli.2008.03.011
9. Silvestroni E, Bianco I (1952) Aspectos genéticos da anemia
falciforme e doença microdrepanocítica. Blood 7:429–435 10. Higgs DR,
Aldridge BE, Lamb J et al (1982) A interação da alfa-talassemia e da
doença falciforme homozigótica. N Engl
13
Medicina Interna e de Emergência
J Med 306:1441–1446. https://doi.org/10.1056/NEJM198206 173062402
11. Serjeant GR, Vichinsky E (2018) Variabilidade da doença falciforme
homozigótica: O papel da variação da cadeia de globina alfa e beta e
outros fatores. Células sanguíneas Mol Dis 70:66–77. https://doi.org/
10.1016/j.bcmd.2017.06.004 _
12. Pecker LH, Naik RP (2018) O estado atual do traço falciforme:
implicações para o aconselhamento genético e reprodutivo. Sangue.
https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-848705 13. Modell B (2008)
Epidemiologia global de distúrbios de hemoglobina e indicadores de serviços
derivados. Bull World Health Organ 2008:480–487. https://doi.org/
10.2471/BLT.06.036673 14. Weatherall DJ, Clegg JB (2001) Distúrbios
herdados da hemoglobina: um problema de saúde global crescente. Bull
World Health Organ 79:704–712 15. Piel FB, Patil AP, Howes RE et al
(2013) Epidemiologia global da hemoglobina falciforme em neonatos:
um mapa baseado em modelo geoestatístico contemporâneo e estimativas
populacionais. Lancet 381:142–151. https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(12)61229-X 16. Aguilar Martinez P, Angastiniotis M,
Eleftheriou A et al (2014) Hemoglobinopatias na Europa: perspectivas
de política de saúde e migração. Orphanet J Rare Dis 9:97. https://doi. org/
10.1186/1750-1172-9-97 17. Cao A, Galanello R, Rosatelli MC et al
(1996) Clinical experience of management of talassemia: the Sardinian
experience.
Semin Hematol 33:66–75 18.
Giambona A, Damiani G, Vinciguerra M et al (2015) Incidência de
hemoglobinopatias na Sicília: o impacto da triagem e diagnóstico pré-
natal. Int J Clin Pract 69:1129–1138. https://doi. org/10.1111/ijcp.12628
19. Russo-Mancuso G, Romeo MA, Guardabasso V, Schilirò G (1998)
Levantamento da doença falciforme na Itália. Haematologica 83:875–881
20. Rigano P, De Franceschi L, Sainati L et al (2018) Experiência da
vida real com hidroxiureia na doença falciforme: um estudo multicêntrico
em uma coorte de pacientes com descendência heterogênea. Células
sanguíneas Mol Dis 69:82–89. https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2017.08.017
21. De Franceschi L, Lux C, Piel FB et al (2019) Acesso ao departamento
de emergência para eventos agudos e identificação de doença
falciforme em refugiados. Sangue. https://doi.org/10.1182/blood-2018-09-876508
_
22. Quinn CT, Rogers ZR, McCavit TL, Buchanan GR (2010)
Melhora da sobrevida de crianças e adolescentes com doença
falciforme. Sangue 115:3447–3452. https://doi.org/10.1182/blood
-2009-07-233700
23. Gardner K, Douiri A, Drasar E et al (2016) Sobrevivência em adultos com
doença falciforme em um ambiente de alta renda. Blood 128:1436–
1438. https://doi.org/10.1182/blood-2016-05-716910 24. Thein SL,
Howard J (2018) Como trato o idoso com doença falciforme. Sangue
132:1750–1760. https://doi.org/10.1182/blood -2018-03-818161 25.
Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF et al (1994) Mortalidade na doença
falciforme - expectativa de vida e fatores de risco para morte precoce. N Engl
J Med 330:1639–1644. https://doi.org/10.1056/NEJM1 99406093302303
26. Manci EA, Culberson DE, Yang YM et al (2003) Causas de morte
na doença falciforme: um estudo de autópsia. Br J Haematol 123:359–
365 27. Forni GL, Balocco M, Casale M, et al (2018) Algoritmo per la gestione
in pronto soccorso degli eventi acuti nei pazienti afetti da Anemia
Falciforme. In: SITE Collana Scientificca. https://www. site-italia.org/fle/
Triage_SCD.pdf. Acessado em 25 de fevereiro de 2019 28. Forni GL, Finco
G, Graziadei G et al (2014) Desenvolvimento de algoritmo interativo
para gerenciamento clínico de eventos agudos relacionados à doença
falciforme no departamento de emergência. Orphanet J Rare Dis 9:91.
https://doi.org/10.1186/1750-1172-9-91
Machine Translated by Google
Medicina Interna e de Emergência
29. De Franceschi L, Graziadei G, Rigano P et al (2014) Recomendações
para o tratamento de pacientes adultos com anemia falciforme da
Sociedade Italiana de Talassemia e Hemoglobinopatia - SITE. Scientific
Series SITE 2 30. Sickle Cell Society (2018) Padrões para o
atendimento clínico de adultos com doença falciforme no Reino Unido, 2ª
ed. Sickle Cell Society, Londres 31. De Montalembert M, Ferster A,
Colombatti R et al (2011)
Recomendações clínicas da ENERCA para controle de doenças e
prevenção de complicações da doença falciforme em crianças. Am J
Hematol 86:72–75. https://doi.org/10.1002/ajh.21865 _
32. De Franceschi L, Finco G, Vassanelli A et al (2004) Um estudo piloto
sobre a eficácia da infusão de cetorolaco mais tramadol combinada
com eritrocitaférese no manejo de crises vaso-oclusivas graves agudas
e dor falciforme. Hematológica 89:1389–1391
33. De Franceschi L, Mura P, Schweiger V et al (2016) Comprimido bucal
de fentanil: um novo analgésico inovador no tratamento precoce de
crises vaso-oclusivas graves na doença falciforme.
Pain Pract 16:680-687. https://doi.org/10.1111/papr.12313 34.
Banerjee S, Owen C, Chopra S (2001) Falciforme hepatopa thy. Hepatologia
33:1021–1028. https://doi.org/10.1053/ jhep.2001.24114 35. Stéphan
JL, Merpit-Gonon E, Richard O et al (1995) Insuficiência hepática
fulminante em uma menina de 12 anos com anemia falciforme: desfecho
favorável após transfusões de troca. Eur J Pediatr 154:469–471
36. Shao SH, Orringer EP (1995) Colestase intra-hepática falciforme:
abordagem de um problema difícil. Am J Gastroenterol 90:2048–2050
37. Yazdanbakhsh K, Ware RE, Noizat-Pirenne F (2012) Aloimunização de
glóbulos vermelhos na doença falciforme: fisiopatologia, fatores de
risco e gerenciamento de transfusão. Sangue 120:528–537. https://
doi.org/10.1182/blood-2011-11-327361 38. Graziadei G, Sainati L,
Bonomo P, Venturelli D, Masera N, Casale M et al., Graziadei G, Sainati L,
et al (2018 ) Terapia transfusional em uma população multiétnica
falciforme prática do mundo real. Uma análise preliminar de dados de
uma pesquisa multicêntrica. Em: 60 am. Sociedade
hematol. Ele assentiu. encontrar. 2018. https://ash.confex.com/ash/
2018/webprogram/Paper115938.html . Acessado em 25 de fevereiro
de 2019 39. Bonomo P, Carta M, Forni G et al (2014) Recomendações para
estratégias de transfusão em hemoglobinopatias. SITE Colar Científico
40. Emond AM, Collis R, Darvill D et al (1985) Sequestro esplênico agudo
na doença falciforme homozigótica: história natural e tratamento. J
Pediatr 107:201–206
41. Ahmed N, Chizhevsky V (2007) Sequestro hepático agudo associado à
infecção pneumocócica em um menino de 5 anos com ÿ-talassemia
falciforme. J Pediatr Hematol Oncol 29:720–724. https://doi. org/
10.1097/MPH.0b013e31814d6866 42. Telfer P, Coen P, Chakravorty
S et al (2007) Resultados clínicos em crianças com doença falciforme
vivendo na Inglaterra: uma coorte neonatal em East London.
Haematologica 92:905–912. https://doi. org/10.3324/haematol.10937
43. Casale M, De Franceschi L, Balocco M, et al Gestione del rischio
infettivo nel paziente splenectomizzato o con asplenia funzion ale. Em: Soc.
Itália. Talassemia ed Emoglobinopatie. https://site-itali a.org/
download.php?fle=Management_Asplenici.pdf. Acessado em 1 de
novembro de 2018
44. Gladwin MT, Vichinsky E (2008) Complicações pulmonares da doença
falciforme. N Engl J Med 359:2254–2265. https://doi. org/10.1056/
NEJMra0804411 45. Castro O, Brambilla DJ, Thorington B et al (1994)
A síndrome torácica aguda na doença falciforme: incidência e fatores de
risco. O estudo cooperativo da doença falciforme. Sangue 84:643–649
46. Miller ST (2011) Como trato a síndrome torácica aguda em crianças
com doença falciforme. Sangue 117:5297–5305. https://doi. org/
10.1182/blood-2010-11-261834
47. Williams LS, Garg BP, Cohen M et al (1997) Subtipos de AVC isquêmico
em crianças e adultos jovens. Neurology 49:1541-1545. https://doi.org/
10.1212/WNL.49.6.1541 48. Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper
LA et al (1998) Acidentes vasculares cerebrais na doença falciforme: taxas
e fatores de risco. Blood 91:288–294 49. Nur E, Kim YS, Truijen J et al
(2009) A capacidade de reserva cerebrovascular é prejudicada em
pacientes com doença falciforme. Sangue 114:3473–3478. https://doi.org/
10.1182/blood-2009-05-223859 50. Okpala I, Westerdale N, Jegede T,
Cheung B (2002) Etilefrina para a prevenção do priapismo na doença
falciforme do adulto. Br J Haematol 118:918–921 51. Walker EM, Mitchum
EN, Rous SN et al (1983) Eritrocitoférese automatizada para alívio de
priapismo em hemoglobinopatias falciformes. J Urol 130:912–916 52.
Parent F, Bachir D, Inamo J et al (2011) Um estudo hemodinâmico da
hipertensão pulmonar na doença falciforme. N Engl J Med 365:44–53.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1005565 53. Castro O (2003)
Hipertensão pulmonar na doença falciforme: resultados do cateterismo
cardíaco e sobrevida. Sangue 101:1257–1261. https://doi.org/10.1182/
blood-2002-03-0948 54. Derchi G, Balocco M, Bina P et al (2014)
Eficácia e segurança do sildenafl no tratamento da hipertensão pulmonar
grave em pacientes com hemoglobinopatias: resultados de um
acompanhamento de longo prazo. Haematologica 99:e17–e18. https://
doi.org/10.3324/ haematol.2013.095810 55. Machado RF, Barst RJ, Yovetich
NA et al (2011) Hospitalização por dor em pacientes com doença
falciforme tratados com sildenafl para TRV elevado e baixa capacidade
de exercício. Sangue 118:855–864. https://doi.org/10.1182/
blood-2010-09-306167 56. Barst RJ, Mubarak KK, Machado RF et al
(2010) Capacidade de exercício e hemodinâmica em pacientes com doença
falciforme com hipertensão pulmonar tratados com bosentana:
resultados dos estudos ASSET. Br J Haematol 149:426–435. https://
doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08097.x _
57. Minniti CP, Machado RF, Coles WA et al (2009) Antagonistas do
receptor Endothe lin para hipertensão pulmonar em pacientes adultos
com doença falciforme. Br J Haematol 147:737–743. https://doi.org/
10.1111/j.1365-2141.2009.07906.x 58. Weir NA, Saiyed R, Alam S et
al (2017) Terapia análoga de prostaciclina na hipertensão pulmonar
falciforme. Haematologica 102:e163–e165. https://doi.org/10.3324/
haematol.2015.131227 59. Schubert TT (1986) Sistema hepatobiliar
na doença falciforme.
Gastroenterologia 90:2013–2021
60. Pinto VM, Gianesin B, Balocco M et al (2017) Monitoramento não
invasivo da fibrose hepática na doença falciforme: observação
longitudinal de uma coorte de pacientes adultos. Am J Hematol
92:E666–E668. https://doi.org/10.1002/ajh.24918 61. Origa R, Ponti
ML, Filosa A et al (2017) O tratamento da infecção pelo vírus da hepatite C
com medicamentos antivirais de ação direta é seguro e eficaz em
pacientes com hemoglobinopatias. Am J Hematol 92:1349–1355.
https://doi.org/10.1002/ajh.24911 62. Gardner K, Suddle A, Kane P et
al (2014) Como tratamos hepatopatia falciforme e transplante de fígado em
adultos. Sangue 123:2302–2307. https://doi.org/10.1182/
blood-2013-12-542076 63. Day TG, Drasar ER, Fulford T et al (2012)
Associação entre hemólise e albuminúria em adultos com anemia falciforme.
Hematológico 97:201–205. https://doi.org/10.3324/haema
tol.2011.050336 64. Allon M, Lawson L, Eckman JR et al (1988) Efeitos
de drogas antiinflamatórias não esteróides na função renal na anemia
falciforme. Rim Int 34:500–506
13
Machine Translated by Google
65. Falk RJ, Scheinman J, Phillips G et al (1992) Prevalência e características
patológicas da nefropatia falciforme e resposta à inibição da enzima
conversora de angiotensina. N Engl J Med 326:910–915. https://doi.org/
10.1056/NEJM199204023261402 66. Powars DR, Elliott-Mills DD, Chan L
et al (1991) Insuficiência renal crônica na doença falciforme: fatores de risco,
curso clínico e mortalidade. Ann Intern Med 115:614–620
67. Ojo AO, Govaerts TC, Schmouder RL et al (1999) Transplante renal em
estágio terminal de nefropatia falciforme. Transplantation 67:291–295 68.
Huang E, Parke C, Mehrnia A et al (2013) Melhora da sobrevida entre
receptores de transplante renal de células falciformes na era recente.
Nephrol Dial Transplant 28:1039–1046. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs585
69. Al-Salem AH (2006) Indicações e complicações da esplenectomia para
crianças com doença falciforme. J Pediatr Surg 41:1909–1915. https://doi.org/
10.1016/j.jpedsurg.2006.06.020 70. Iolascon A, Andolfo I, Barcellini W et
al (2017) Recomendações sobre esplenectomia em anemias hemolíticas
hereditárias.
Haematologica 102:1304–1313. https://doi.org/10.3324/haema
tol.2016.161166 71. Almeida A, Roberts I (2005) Envolvimento ósseo na
doença falciforme. Br J Haematol 129:482–490. https://doi.org/10.111 1/
j.1365-2141.2005.05476.x 72. De Franceschi L, Baldini M, Dalle Carbonare
L et al (2016)
Raccomandazioni per il management delle malattie metaboliche dell'osso
inelle Emoglobinopatie. Collana Scientifca SITE 73. Goldberg MF (1971)
Classifcation and pathogenesis of proliferative retinopathy falciforme. Am J
Ophthalmol 71:649–665 74. Vichinsky E, Torres M, Minniti CP et al (2013)
Eficácia e segurança do deferasirox em comparação com a deferoxamina na
doença falciforme: resultados de dois anos, incluindo farmacocinética e
hidroxiureia concomitante. Am J Hematol 88:1068–1073. https://doi. org/
10.1002/ajh.23569 75. Minniti CP, Eckman J, Sebastiani P et al (2010)
Úlceras de perna na doença falciforme. Am J Hematol 85:831–833. https://
doi. org/10.1002/ajh.21838 76. Fracchia E, Elkababri M, Cantello C et al (2010)
Úlceras de perna de tipo venoso sem insuficiência venosa em anemia
congênita: tratamento bem-sucedido usando bandagens de compressão.
Dermatologic Surg 36:1336–1340. https://doi.org/10.1111/j.1524-4725.2010.01635
.x
77. Kersgard C, Osswald MB (2001) Hidroxiureia e perna falciforme
úlceras. Am J Hematol 68:215–216
78. Villers MS, Jamison MG, De Castro LM, James AH (2008).
Morbidade associada à doença falciforme na gravidez. Am J Obstet
Gynecol 199:125.e1–125.e5. https://doi.org/10.1016/j. ajog.2008.04.016
13
Medicina Interna e de Emergência
79. Vianello A, Vencato E, Cantini M et al (2018) Melhoria dos resultados
maternos e fetais em mulheres com doença falciforme tratadas com
eritrocitaférese profilática precoce. Transfusion 58:2192–2201. https://
doi.org/10.1111/trf.14767 80. Platt OS (2008) Hydroxyurea for the treatment
of falciforme anemia. N Engl J Med 358:1362–1369. https://doi.org/10.1056/
NEJMct0708272 81. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN et al
(2014) Manejo da doença falciforme. JAMA 312:1033. https://doi. org/
10.1001/jama.2014.10517 82. Angelucci E, Matthes-Martin S, Baronciani D et al
(2014) Transplante de células-tronco hematopoiéticas na talassemia maior
e doença falciforme: indicações e recomendações de manejo de um painel
internacional de especialistas. Haematologica 99:811–820. https:// doi.org/
10.3324/haematol.2013.099747 83. Matte A, Mazzi F, Federti E et al (2019)
Novas opções terapêuticas para o tratamento da doença falciforme.
Mediterr J Hematol Infect Dis. https://doi.org/10.4084/mjhid.2019.002 84.
Lohani N, Bhargava N, Munshi A, Ramalingam S (2018) Abordagens
farmacológicas e moleculares para o tratamento de distúrbios da ÿ-hemoglobina.
J Cell Physiol 233:4563–4577. https:// doi.org/10.1002/jcp.26292 85.
Oksenberg D, Dufu K, Patel MP et al (2016) O GBT440 aumenta a
afinidade de oxigênio da hemoglobina, reduz a falcização e prolonga a meia-
vida de hemácias em um modelo murino de doença falciforme . Br J
Haematol 175:141–153. https://doi.org/10.1111/bjh.14214 86. Ataga K,
Kutlar A, Kanter J (2017) Crizanlizumabe na doença falciforme. N Engl J
Med 376:1795–1796. https://doi.org/10.1056/ NEJMc1703162 87. Esrick EB,
Bauer DE (2018) Terapias genéticas para doença falciforme. Semin
Hematol 55:76–86. https://doi.org/10.1053/j.semin hematol.2018.04.014
88. Sii-Felice K, Giorgi M, Leboulch P, Payen E (2018) Distúrbios da
hemoglobina: terapia gênica lentiviral nos blocos iniciais para entrar na
prática clínica. Exp Hematol 64:12–32. https://doi. org/10.1016/
j.exphem.2018.05.004
89. Antoniani C, Meneghini V, Lattanzi A et al (2018) Indução da síntese de
hemoglobina fetal por edição mediada por CRISPR/Cas9 do locus da ÿ-
globina humana. Sangue 131:1960–1973. https://doi. org/10.1182/
blood-2017-10-811505
Nota do editor A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações
jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.