O que é hemoglobinopatia?

São doenças genéticas que afetam a hemoglobina. Como exemplos das

hemoglobinopatias mais comuns estão a doença falciforme e a talassemia.
A molécula de Hb é um tetrâmero composta por dois tipos de cadeia de globina, sendo
que cada uma dessas cadeias se encontram ligadas ao heme.
O nosso sangue é formado por milhões de células vermelhas chamadas hemácias,
também conhecidas por glóbulos vermelhos. As hemácias são arredondadas, achatadas e
elásticas e possuem um pigmento denominado hemoglobina, que confere a coloração
vermelha ao sangue. A hemoglobina é responsável por levar o oxigênio dos pulmões para
todo o corpo através da corrente sanguínea, para que todos os órgãos funcionem
normalmente..
Os defeitos que podem ocorrer durante a produção da Hb podem ser de dois tipos
distintos. Podem ocorrer anormalidades estruturais, resultantes de alterações sofridas
pelos aminoácidos que compõem a cadeia de globina, ou podem ser decorrentes de uma
síntese desbalanceada, apresentando quantidades alteradas das cadeias de globina.

Até o momento, já foram identificados mais de 300 defeitos estruturais da Hb, sendo
a anemia falciforme a mais conhecida. Já no caso dos defeitos na taxa de produção das
cadeias de Hb, as mais conhecidas são as talassemias (alfa ou beta talassemias, variando
de acordo com a cadeia que foi acometida).

Durante a vida embrionária, fetal e adulta, são produzidas diferentes hemoglobinas, cada
uma consistindo em um tetrâmero de cadeias polipeptídicas de globina: um par de cadeias
tipo alfa constituídas por 141 aminoácidos e um par de cadeias tipo Beta com 146
aminoácidos. A principal hemoglobina do adulto, HbA, tem a estrutura X2B2. A HbF
(22) predomina durante a maior parte da gestação, e a HbA2 (22) é uma
hemoglobina do adulto de menor importância. As hemoglobinas embrionárias não são
consideradas aqui.
Os eritrócitos que surgem pela primeira vez por volta de 6 semanas após a concepção
contêm as hemoglobinas embrionárias Hb Portland, Hb Gower I (22) e Hb Gower II
(22). Com 10 a 11 semanas, a hemo- globina fetal (HbF; 2 2) torna-se
predominante. A mudança para uma síntese quase exclusiva da hemoglobina do adulto
(HbA; 22) ocorre em torno de 38 semanas (Fig. 8.1). Por isso, os fetos e recém-
nascidos necessitam de -globina, mas não de -globina, para que a gestação seja
normal. Um pequeno avanço na compreensão da transição da HbF para a HbA foi a
demonstração de que a transcrição do fator Bcl11a desempenha um papel essencial em
sua regulação. São produzidas pe- quenas quantidades de HbF durante a vida pós-natal.
Alguns clones de eritrócitos, denominados células F, são a progênie de um pequeno re
As hemoglobinopatias estruturais ocorrem quando as mutações alteram a sequência dos
aminoácidos de uma cadeia da globina, modificando as propriedades fisiológicas das
hemoglobinas variantes e causando as anormalidades clinicas típicas. As hemoglobinas
variantes de maior relevância clínica sofrem polimerização anormal, como na anemia
falciforme, ou exibem alteração de sua solubilidade ou afinidade de ligação pelo oxigênio.
As síndromes talassêmicas surgem de mutações que comprometem a produção ou
tradução do mRNA da globina, resultando em biossíntese deficiente das cadeias da
globina. As anormalidades clínicas são atribuíveis ao suprimento inadequado de
hemoglobina e aos desequilíbrios na produção das cadeias das globinas, ocasionando a
destruição prematura dos eritroblastos e eritrócitos. As variantes da hemoglobina
talassêmica combinam ca- racterísticas da talassemia (p. ex., biossíntese anormal da
globina) e das hemoglobinopatias estruturais (p. ex., uma sequência anormal de
aminoácidos). A persistência hereditária da hemoglobina fetal (PHHF) caracteriza-se pela
síntese dos níveis elevados de hemoglo- bina fetal na idade adulta. As hemoglobinopatias
adquiridas incluem modificações da molécula de hemoglobina por toxinas (p. ex., mete-
moglobinemia adquirida) e anormalidades clonais da síntese de hemoglobina (p. ex., altos
níveis de produção de HbF na pré-leucemia e ocorrência de talassemia  nos distúrbios
mieloproliferativos)
Tipos de hemoglobinas • Hemoglobina embrionária – Gower I (2 zeta e 2 epslon ) –
Portland (2 zeta e 2 gama) – Gower II ( 2 alfa e 2 epslon) • Hemoglobina fetal – Hb Fetal (2
alfa e 2 gama) – HbA1 (2 alfa e 2 beta) – HbA2 (2 alfa e 2 delta).
Tipos de hemoglobinas • Hemoglobina no adulto – HbA1 (2 alfa e 2 beta) – 95 a 98% –
HbA2 (2 alfa e 2 delta) – 2 a 4% – HbFetal (2 alfa e 2 gama) – 0 a 2%
A hemoglobina Fetal, ou Hb F, tem importância essencial na fisiologia da distribuição de
oxigênio durante a fase fetal que abrange o período entre o terceiro mês de gestação até o
dia do nascimento
A principal razão fisiológica para essa mudança de tipos de hemoglobinas se deve a duas
causas, a primeira, devido ao fato do expressivo crescimento da massa corporal que
necessita de constância na suplementação de oxigênio, e a segunda, por causa da
restrição de oxigênio ofertado pela circulação materno-fetal. Para superar o baixo teor de
oxigênio que chega para o feto, o processo evolutivo dos mamíferos, notadamente o da
espécie humana, desenvolveu a Hb F que tem como principal característica fisiológica a
alta afinidade pelo oxigênio, que faz com que a liberação de oxigênio dos eritrócitos para
os tecidos fetais seja lenta. A estrutura molecular da Hb F é composta por duas globinas
alfa e duas gama (α2γ2) e sua concentração atinge entre 90 e 95% até o nascimento.
Entretanto, a partir do sexto mês do desenvolvimento do feto ocorre também, mas de
forma muito discreta, as sínteses das hemoglobinas normais A (α2β2) e A2 (α2δ2), de tal
forma que ao nascer as suas concentrações não ultrapassam 10% e 2%, respectivamente
Produzimos 200 bulhoes de hemácias por dia, substituindo ,84% do total.
Alteração molecular primaria sendo no códon 6 do gene da globina Beta, uma adenina (A)
é substituída por uma timina (T) – (GAG – GTG). Isso resulta numa mutação com
substituição do resíduo glutamil na posição B6 por um resíduo valil (B6GLU-VAL).
Ocorre na superfície da molécula, sem provocar alterações significativas na sai
conformação global.
Polimerização que depende de oxigenação, pH, concentração de Hb S, temperatura,
pressão, força iônica. Somente a forma desoxigenada da HB S sofre polimerização.
A polimerização é o eventro principal na patogenia da anemia falciforme
A HbF inibe a polimerização, fenômeno responsável pela redução de sintomas e início da
doença após essa troca.
A falcização repetida de hemácias ss pode lebar a um dano na membrana com exposição
de proteínas na superfície. Provoca alteração ma célula endotelial da parede vascular –
molécula de adesao vascular (VCAM), e selectina, IL8, IL6, Endotelinas.

A maioria dos pacientes com síndromes falcêmicas apresenta anemia hemolítica, com
hematócrito de 15 a 30% e reticulocitose significa- tiva. Antigamente, acreditava-se que a
anemia exercia efeitos prote- tores contra a vasoclusão ao reduzir a viscosidade
sanguínea. Entre- tanto, a história natural e os estudos clínicos de terapia farmacológica
sugerem que o aumento do hematócrito e a inibição da reticulocitose por retroalimentação
podem ser benéficos mesmo à custa de aumen- to na viscosidade do sangue. O papel dos
reticulócitos aderentes na vasoclusão pode explicar estes efeitos paradoxais.

A granulocitose é comum. A contagem dos leucócitos pode flu- tuar de modo substancial e
imprevisível durante e entre episódios álgicos, infecções e outras doenças intercorrentes.

A vasoclusão resulta em múltiplas manifestações. Os episódios intermitentes de

vasoclusão em estruturas de tecido conectivo e musculoesqueléticas provocam isquemia
dolorosa que se manifesta como dor aguda e hipersensibilidade, febre, taquicardia e
ansieda- de. Estes episódios recorrentes, denominados crises álgicas, consti- tuem a
manifestação clínica mais comum. Sua frequência e gravi- dade variam enormemente. A
dor pode surgir em quase qualquer parte do corpo e durar poucas horas até 2 semanas. A

tidas que exigem internação (> 3 por ano) são correlacionadas com redução da sobrevida
na idade adulta, sugerindo que esses episó- dios estão associados a acúmulo de lesão
crônica dos órgãos-alvo. Os fatores desencadeantes consistem em infecção, febre,
exercício excessivo, ansiedade, mudanças abruptas da temperatura, hipoxia ou corantes
hipertônicos.

Os microinfartos repetidos podem destruir os tecidos que apre- sentam leitos

microvasculares propensos à falcização. Assim, ocorre frequentemente a perda do baço
nos primeiros 18-36 meses de vida, causando suscetibilidade a infecções, em particular
por pneumoco- cos. A obstrução venosa aguda do baço (crise de sequestro esplênico),
evento raro no início da infância, pode exigir transfusão de emer- gência e/ou
esplenectomia para impedir a retenção do débito arterial no baço obstruído. A oclusão dos
vasos da retina pode provocar he- morragia, neovascularização e descolamentos
subsequentes. A ne- crose papilar renal sempre induz à isostenúria. A necrose renal mais
disseminada acarreta insuficiência renal em adultos, constituindo causa tardia comum de
morte. A isquemia óssea e a articular podem resultar em necrose asséptica,
particularmente das cabeças do fêmur ou úmero, artropatia crônica e suscetibilidade
incomum à osteomie- lite, que pode ser causada por microrganismos como a Salmonella,
raramente encontrados em outros contextos. A síndrome da mão e pé decorre de infartos
dolorosos dos dedos e dactilite. O acidente vascular encefálico (AVE) é particularmente
comum em crianças, tendendo um pequeno subgrupo a sofrer episódios repetidos, me-
nos comuns em adultos, nos quais quase sempre são hemorrágicos. Uma complicação
particularmente dolorosa em homens é o pria- pismo devido ao infarto dos tratos de saída
venosos do pênis, sendo a impotência permanente uma consequência frequente. As
úlceras crônicas das pernas provavelmente surgem por isquemia e infecção secundária na
circulação distal.
A síndrome torácica aguda é manifest
Diagnóstico
Suspeita-se das síndromes falciformes com base na anemia he- molítica, na morfologia
dos eritrócitos (Fig. 8.4) e nos episódios intermitentes de dor isquêmica. O diagnóstico é
confirmado pela eletroforese de hemoglobina e pelos testes de falcização já mencio-
nados. A minuciosa caracterização do exato perfil da hemoglobina do paciente é
importante, porque a talassemia falcêmica e a doença da hemoglobina SC têm
prognósticos ou manifestações clínicas distintas. Em geral, o diagnóstico é estabelecido na
infância, mas alguns pacientes, frequentemente com estado heterozigoto compos- to, só
desenvolvem sintomas após o início da puberdade, durante a gravidez ou no início da
idade adulta. A determinação do genótipo dos familiares e parceiros potenciais é essencial
para o aconselha-

Talassemia
As talassemia constituem grupo heterogeneio

Talassemia é o nome dado para um grupo de doenças genéticas caracterizadas pela baixa
produção de uma das partes (cadeias) que formam a hemoglobina. Isso provoca a
redução na produção de hemoglobinas e torna as hemácias menores e mais pálidas.

A talassemia pode ser denominada alfa-talassemia ou beta-talassemia, de acordo com a

parte da hemoglobina que teve sua produção prejudicada.

Assim como ocorre com a doença falciforme, a pessoa com beta talassemia herdou dois
genes para a doença. Quando a pessoa recebe apenas um gene, ela possui o traço
talassêmico, não tem manifestações clínicas, mas pode transmitir o gene com a alteração
aos seus filhos.

O nome talassemia deriva da combinação das palavras gregas thalassé (mar) e haemas
(sangue). Desta forma, a palavra representa a origem geográfica da doença, devido ao
seu surgimento nos países banhados pelo mar, mais precisamente no Mediterrâneo, como
Itália e Grécia

A talassemia acontece quando há um defeito na produção dessas globinas. As

células humanas têm 23 pares de cromossomos cada, totalizando 46
cromossomos. Os cromossomos têm as informações genéticas para produzir cada
parte do nosso corpo.  No cromossomo 11 temos a informação genética para
produzir a globina beta e no cromossomo 16 para a globina alfa. As pessoas com a
talassemia beta tem mutação (alteração) no cromossomo 11 e com a talassemia alfa
tem a mutação no cromossomo 16. O problema no cromossomo 16 se manifesta
pela falta de produção de cadeias (globinas) alfa e o do cromossomo 11 pela falta de
produção de cadeias (globinas) beta. Assim, a hemoglobina não é produzida
adequadamente.
A talassemia beta, dependendo do número de genes comprometidos, pode se
manifestar de três formas: talassemia maior, talassemia intermediária ou
talassemia menor.
A talassemia alfa, dependendo do número de genes comprometidos, pode se
manifestar de quatro formas: portador silencioso, traço alfa talassemia, doença da
hemoglobina H e hidropsia fetal.
Portador silencioso (α-/α) – Neste tipo de alteração, o indivíduo é o portador de um
gene defeituoso, herdado de um dos pais, sem apresentar sintomas ou necessitar de
tratamento. Não são doentes e não precisam de tratamento.
Traço alfa talassemia (α-/α- ou –/ αα) – Quando dois genes são defeituosos, o
hemograma apresenta algumas alterações leves, e o portador pode apresentar
palidez na pele e, quando adulto, sentir um pouco de cansaço.
Doença da Hemoglobina H (α-/–) – Já nos casos mais graves, onde a pessoa herda
dos pais três genes alterados, o indivíduo pode manifestar a doença da hemoglobina
H (que tem uma função semelhante à da hemoglobina normal, mas é mais instável e
seu tempo de vida menor, por isso as hemácias terão menor duração no organismo),
resultando em anemia e necessidade de tratamento.
Hidropsia Fetal (–/–) – Há casos em que a mutação atinge os quatro genes, o que
causa completa incapacidade do organismo em produzir as cadeias alfa, tornando
impossível a produção normal de hemoglobina. A doença desenvolvida é
incompatível com a vida e leva o feto ao óbito ainda no útero. Mas felizmente, isso é
raro.