Anemia hemolítica
Conceituar Hemólise e Classificar as Anemias
Hemolíticas, identificando seus mecanismos,
principais aspectos clínicos e laboratoriais.
Conceito de Hemólise
Dá-se o nome de hemólise a quebra de hemácias
(hemo/sangue, lise/quebra), em que há ruptura da
membrana plasmática liberando hemoglobina. Em
condições normais, as nossas hemácias têm uma
sobrevida de aproximadamente 120 dias, após
esse período, elas são destruídas pelo baço e
substituídas por outras hemácias. Nos casos em
que se está ocorrendo hemólise, essa regra do
organismo é quebrada, podendo gerar uma série
de complicações ao indivíduo.
Existem 2 tipos de hemólise:
Hemólise extravascular: é o tipo mais comum de
hemólise, onde as hemácias são destruídas no
baço. No baço as hemácias passam pelas fenestras
(pequenos orifícios dos capilares fenestrados),
porem uma alteração de membrana no
citoesqueleto da hemácia, impossibilita a
passagem dessa célula sanguínea pelos capilares
fenestrados do baço.
Hemólise intravascular: existem 3 formas de
hemólise intravascular, fator mecânica, ação do
sistema imunológico e outras formas como
ingestão de substancias com alta toxicidade.
Para diferenciar se o paciente está tendo hemólise
intravascular ou extravascular iremos utilizar a
hemoglobinúria (presença de hemácias na urina) e
a hemossiderinúria (coloração amarronzada na
urina devido a grande concentração de
hemoglobina). Somente encontramos isso na
hemólise intravascular, pois as hemácias sofrem
lise dentro dos vasos, passando pelos rins e indo
para urina tanto a hemácia quanto a hemoglobina.
Anemia hemolítica
A medula óssea é capaz de aumentar a eritropoese
(por estímulo da EPO) em até 8 vezes para
compensar as perdas ou a destruição eritrocitária,
e por isso nem sempre haverá hemólise associada
à anemia, já que os mecanismos compensatórios
podem ser suficientes para evitar a queda dos
níveis de Hb circulante. Esse mecanismo pode ser
detectado pelo aumento de reticulócitos
circulantes no sangue periférico, característica
primordial das anemias hiperproliferativas. A
anemia surge quando a destruição eritrocitária
ultrapassa a velocidade de eritropoese ou se a
eritropoese não está aumentando
proporcionalmente (como no caso de deficiência
de folato associada). É exatamente com o objetivo
de evitar quedas ainda maiores de Hb por falta de
folato que, nas anemias hemolíticas crônicas,
utilizam-se doses diárias e contínuas de ácido
fólico. As anemias hemolíticas podem ser
hereditárias ou adquiridas.
Anemia hemolítica adquirida
Destruição mecânica dos eritrócitos: Embora os
eritrócitos se caracterizem pela deformabilidade
notável que lhes possibilita se espremerem por
meio de capilares mais estreitos que eles próprios
milhares de vezes durante seu tempo de vida, há
pelo menos duas situações em que eles
sucumbem ao cisalhamento, se não ao desgaste e
à laceração. O resultado consiste em hemólise
intravascular que acaba em hemoglobinúria. Uma
situação, a hemoglobinúria da marcha, é aguda e
autoinfligida. Não se sabe por que algumas vezes
um maratonista pode ter essa complicação, ao
passo que, em outras ocasiões, isso não ocorre
(talvez seja preciso atentar para o calçado). Uma
síndrome semelhante pode ocorrer após dançar
descalço em rituais por muito tempo. A outra
situação é crônica e iatrogênica (foi denominada
anemia hemolítica microangiopática); ocorre em
pacientes com próteses de valvas cardíacas, em
especial quando há regurgitação ao lado da
prótese. Se a hemólise consequente a
traumatismo mecânico dos eritrócitos for discreta
e o paciente receber suplemento adequado de
ferro, pode ser praticamente compensada. Caso
ocorra uma anemia além de discreta, pode ser
necessária uma nova intervenção para corrigir a
regurgitação.
Fármacos e agentes tóxicos: Vários produtos
químicos com potencial oxidativo, sejam
medicinais ou não, podem causar hemólise
mesmo em pessoas sem deficiência de G6PD (ver
anteriormente). Os exemplos são oxigênio
hiperbárico (ou a 100%), nitratos, cloratos, azul de
metileno, dapsona, cisplatina e diversos
compostos aromáticos (cíclicos). Outras
substâncias químicas podem ser hemolíticas por
meio de um mecanismo não oxidativo, em grande
parte desconhecido; são exemplos a arsina, a
estibina, o cobre e o chumbo. A AH causada por
intoxicação pelo chumbo caracteriza-se por
pontilhado basofílico. De fato, é uma fenocópia
daquela observada na deficiência de PSN (ver
anteriormente), sugerindo que seja mediada, em
parte, pela inibição dessa enzima. Nesses casos, a
hemólise parece ser mediada por uma ação
química direta sobre os eritrócitos. Mas os
fármacos podem causar hemólise por pelo menos
outros 2 mecanismos. (1) Um fármaco pode
comportar-se como um hapteno e induzir a
produção de anticorpos. Isso acontece em raros
indivíduos, como exemplo com penicilina. Com
uma exposição subsequente, os eritrócitos são
atingidos de forma circunstancial na reação entre
a penicilina e os anticorpos antipenicilina. A
hemólise diminui assim que se interrompe a
administração de penicilina. (2) Um fármaco pode
desencadear, talvez por mimetismo, a produção
de um anticorpo contra um antígeno eritrocitário.
O exemplo mais bem conhecido é a metildopa, um
agente anti-hipertensivo fora de uso, que em
pequena fração dos pacientes estimulava a
produção do anticorpo rhesus anti-e. Nos
pacientes com esse antígeno, o anti-e é um
verdadeiro auto-anticorpo, que então deve causar
uma AH autoimune (ver adiante). Em geral, isso se
resolve gradualmente assim que se interrompe a
administração de metildopa. A hemólise
intravascular grave pode ser causada pelo veneno
de certas serpentes (cobras e viboras), e a AH
também pode seguir-se à picada de aranha.
Infecção: Sem dúvida alguma, a causa infecciosa
mais frequente de AH em áreas endêmicas é a
malária. Em outras partes do mundo, é provável
que a causa mais frequente seja a Escherichia coli
0 157:H7 produtora da toxina Shiga, agora
reconhecida como o principal agente etiológico da
síndrome hemolítico-urêmica, mais comum em
crianças que em adultos. Ocorre hemólise
intravascular potencialmente fatal devida a uma
toxina com atividade de lectinase em casos de
sepse pelo Clostridium perfringens, em particular
após feridas abertas, após aborto séptico ou como
acidente desastroso devido a uma unidade de
sangue contaminada. Em alguns casos, observa-se
AH, especialmente em crianças, com sepse ou
endocardite causadas por uma variedade de
microrganismos.
Anemias hemolíticas hereditárias
Há três componentes essenciais no eritrócito: (1)
hemoglobina, (2) complexo citoesqueleto-
membrana e (3) equipamento metabólico
necessário para manter (1) e (2) em
funcionamento de maneira organizada. A
Laboratório
As características laboratoriais da hemólise estão
relacionadas aos processos de destruição globular
(aumento dos níveis de desidrogenase láctica –
DHL), resposta medular (aumento dos
reticulócitos) e eliminação dos metabólitos da Hb
(aumento da bilirrubina indireta, diminuição do
nível sérico da haptoglobina). Essas alterações
podem ou não ser acompanhadas de queda no
nível de Hb, conforme explicado. A haptoglobina é
uma proteína capaz de carrear a Hb livre, e a
queda de seus níveis traduz a presença de
hemólise.
A combinação de DHL aumentada (devido à
destruição globular) e diminuição de haptoglobina
(liga-se à hemoglobina livre proveniente da
hemólise) garante 90% de especificidade para o
diagnóstico de anemia hemolítica.
Quadro clínico
As principais alterações no paciente com hemólise
são:
a) Anemia de início rápido;
b) Palidez;
c) Icterícia e, se hemólise crônica, história de
calculose biliar;
d) Esplenomegalia;
e) Aumento de reticulócitos e da DHL e diminuição
de haptoglobina;
f) A análise do sangue periférico é muito
importante para orientar a investigação etiológica
da hemólise.
Conhecer as implicações clínicas e os aspectos
relacionados às hemoglobinopatias.
Existem cinco classes principais de
hemoglobinopatias.
As hemoglobinopatias estruturais: ocorrem
quando as mutações alteram a sequência dos
aminoácidos de uma cadeia da globina,
modificando as propriedades fisiológicas das
hemoglobinas variantes e causando as
anormalidades clínicas típicas.
As hemoglobinas variantes: Sofrem polimerização
anormal, como na anemia falciforme, ou exibem
alteração de sua solubilidade ou afinidade de
ligação pelo oxigênio.
As síndromes talassêmicas: Surgem de mutações
que comprometem a produção ou tradução do
mRNA da globina, resultando em biossíntese
deficiente das cadeias da globina. As
anormalidades clínicas são atribuíveis ao
suprimento inadequado de hemoglobina e aos
desequilíbrios na produção das cadeias das
globinas, ocasionando a destruição prematura dos
eritroblastos e eritrócitos.
As variantes da hemoglobina talassêmica:
combinam características da talassemia (p. ex.,
biossíntese anormal da globina) e das
hemoglobinopatias estruturais (p. ex., uma
sequência anormal de aminoácidos).
A persistência hereditária da hemoglobina fetal
(PHHF): caracteriza-se pela síntese dos níveis
elevados de hemoglobina fetal na idade adulta. As
hemoglobinopatias adquiridas incluem
modificações da molécula de hemoglobina por
toxinas (p. ex., metemoglobinemia adquirida) e
anormalidades clonais da síntese de hemoglobina
(p. ex., altos níveis de produção de HbF na pré-
leucemia e ocorrência de talassemia a nos
distúrbios mieloproliferativos).
 Hemoglobinopatia C
A HbCC tem herança autossômica e é resultado da
substituição de 1 único aminoácido na molécula da
cadeia betaglobina, trocando glutamina por lisina
na posição B6. A forma homozigota da HbCC
provoca o aparecimento de anemia hemolítica
crônica leve, com esplenomegalia discreta,
icterícia leve e colelitíase por cálculos de
bilirrubinato. Os heterozigotos para HbAC são
assintomáticos, todavia apresentam alterações
morfológicas no sangue periférico (microcitose),
sendo importante diagnóstico diferencial com o
traço talassêmico.
Os indivíduos com HbSC podem apresentar as
mesmas complicações daqueles com AF (HbSS),
mas em menor intensidade e mais tardiamente,
com episódios de dor óssea ou articular de
intensidade leve. O tratamento é meramente de
suporte, com ácido fólico, transfusões (quando
necessário) e tratamento sintomático das crises.
Das doenças falciformes, a hemoglobinopatia C é
a forma que mais apresenta risco de retinopatia,
com necessidade de consultas periódicas com
oftalmologista, mesmo se não houver nenhum
sintoma.
Anemia falciforme
A AF é a doença hematológica hereditária mais
comum no mundo, caracterizando-se pelo
acometimento da cadeia beta da Hb, originando
uma Hb anormal denominada S (HbS). O padrão de
herança é autossômico e codominante. Em
consequência de uma mutação estrutural, haverá
alteração qualitativa na Hb.
Fisiopatologia da falcização das hemácias
A alteração molecular primária é representada
pela substituição, no cromossomo 11, de 1 único
aminoácido no códon 6 do gene da cadeia
betaglobina, tendo como consequência a
formação da HbS. Com a elevação desta, a HbS
desoxigenada fica insolúvel e forma fibras
polimerizadas, resultando em alteração da
morfologia da hemácia (hemácia “em foice”). Após
a reoxigenação, o polímero se desfaz, e a célula
volta ao normal. Porém, a polimerização e a
despolimerização frequentes acabam provocando
lesões progressivas na membrana, que
inicialmente são reversíveis; contudo, após vários
processos de falcização, as hemácias tornam-se
definitivamente lesadas, transformando-se nas
chamadas hemácias irreversivelmente falcizadas.
As células com formato alterado (de foice) são
rígidas e, com menor capacidade de
deformabilidade, passam a circular com mais
dificuldade pelos pequenos capilares. Quando
associadas a leucócitos em número aumentado e
moléculas de adesão, são responsáveis pela
lentificação do fluxo, oclusão vascular e lesão de
tecidos, que representam os fenômenos principais
dessa doença. A formação das células falcizadas
também é responsável pela hemólise crônica,
pois, pelas alterações estruturais severas, ocorre a
retirada da circulação dessas células pelo sistema
macrofágico, com subsequente destruição. A taxa
de falcização é influenciada por vários fatores, o
mais importante deles a concentração de HbS
intraeritrocitária. Em geral, os pais são portadores
assintomáticos de 1 único gene afetado
(heterozigoto), produzindo HbA e HbS (AS) –
conhecidos como traço falciforme –, e cada um vai
transmitir o gene alterado para a criança, que o
recebe em dose dupla (homozigoto SS). De modo
geral, além da anemia crônica, as diferentes
formas de doenças falciformes caracterizam-se
por numerosas complicações que podem afetar
quase todos os órgãos e sistemas, com expressiva
morbidade e redução da capacidade de trabalho e
da expectativa de vida.
Quadro clínico
A doença inicia-se normalmente após o sexto mês
de vida. Inicia-se quadro de anemia hemolítica
crônica, com icterícia e esplenomegalia (nos
primeiros anos de vida).
a ocorrência frequente de infartos esplênicos por
obstrução dos capilares leva à chamada
autoesplenectomia, em que o baço se transforma
em órgão residual cicatricial, com pouca ou
nenhuma função. Isso provoca o aumento da
suscetibilidade a infecções por germes
capsulados, como pneumococo (Streptococcus
pneumoniae), Haemophilus e Salmonella sp. O

Nos 2 primeiros anos, um quadro clínico

considerado característico é a chamada
“síndrome mão-pé” ou dactilite, em que ocorrem
edema, calor e rubor dos dedos das mãos e dos
pés por infarto ósseo, com dor intensa, que deve
ser abordada de forma semelhante às das crises
álgicas dos adultos.
Como complicação óssea, pode ocorrer a
osteonecrose (necrose óssea isquêmica ou
necrose asséptica) da cabeça do fêmur ou do
úmero, além do favorecimento de osteomielite
pela falha de perfusão óssea.

A hiperproliferação da medula óssea e os

microinfartos ósseos podem levar a alterações
crônicas, sendo a mais conhecida as vértebras
“em boca de peixe”, em que elas apresentam
aumento do espaço medular e adelgaçamento do
córtex, com osteoporose.

A manifestação clínica mais característica é a

chamada crise álgica ou vaso-oclusiva, em que as
micro-obstruções vasculares, principalmente no
interior dos vasos sanguíneos ósseos, levam a
quadros isquêmicos difusos, com intensa dor e,
eventualmente, febre baixa. As crises álgicas
costumam ser deflagradas por quadros
infecciosos, desidratação, exercício excessivo,
mudanças bruscas na temperatura, hipóxia,
estresse emocional, menstruação e ingestão de
bebida alcoólica, mas muitas vezes não se
encontra o motivo. Diante de um paciente com
crise dolorosa, contudo, é sempre obrigatória a
investigação de foco infeccioso. Crises repetidas
com necessidade de internação (> 3/ano) têm
correlação com pior sobrevida, sugerindo que
esses episódios sejam responsáveis por lesões
crônicas em órgãos-alvo.
As úlceras perimaleolares ocorrem pelas micro-
obstruções vasculares e podem cronificar-se, pois
o déficit de perfusão local é mantido Laboratório
Os sinais de anemia hemolítica crônica são
evidentes, com níveis de Hb em torno de 7,
podendo ser mais baixos. As alterações
morfológicas do sangue periférico são
características, com a presença de hemácias “em
foice”, reticulocitose, eritroblastos circulantes e,
quando ocorrer autoesplenectomia, presença de
corpúsculos de Howell-Jolly. As hemácias são
normocíticas e normocrômicas. A leucometria de
base geralmente está elevada, entre 12.000 e
15.000/mm3, e pode ocorrer trombocitose (nos
asplênicos). As bilirrubinas estão elevadas, com
evidente predomínio da indireta, e pode haver
elevações crônicas e não severas das enzimas
hepatocelulares.
Para o seguimento clínico dos pacientes com AF,
devem ser realizados exames periódicos em que
se avaliem não só a Hb, mas também o índice de
hemólise (DHL, BTF – Bilirrubina Total e Frações),
a resposta medular (reticulócitos) e, anualmente,
verifiquem-se os efeitos sobre órgãos e sistemas
(avaliações cardiológica, oftalmológica,
neurológica, entre outras).
Tratamento
Não existe tratamento específico para a AF,
apenas de suporte, ou seja, o paciente deve fazer
acompanhamento periódico com especialista para
profilaxia e diagnóstico precoce das complicações.
Além disso, os pacientes são mantidos
constantemente em uso de ácido fólico para evitar
a falência medular por esgotamento dos estoques
da substância.
As transfusões de concentrados de hemácias
podem ser terapêuticas ou profiláticas. As
transfusões terapêuticas devem ser utilizadas
apenas quando a sintomatologia do quadro
anêmico é severa, em crises aplásicas ou de
sequestração, fase aguda do acidente vascular
cerebral, STA e falência aguda de múltiplos órgãos.
Não são indicações de transfusão: anemia crônica,
crise dolorosa e infecções leves ou moderadas.
A profilaxia de infecções por germes capsulados
inclui o uso de vacinas contra pneumococo,
Haemophilus B, hepatite B e influenza a partir dos
2 anos de vida. A utilização profilática de penicilina
via oral, desde a fase lactente até os 5 anos, como
forma de prevenção, tem sido feita
rotineiramente, assim como a imunização para o
vírus influenza. A orientação quanto aos sinais de
infecção e ao uso precoce de antibióticos deve ser
sempre reforçada.
a) Tratamento curativo com transplante alogênico
de células-tronco hematopoéticas, somente em
casos selecionados;
b) Ácido fólico;
c) Vacinação contra pneumococo, Haemophilus B,
hepatite B e influenza;
d) Profilaxia infecciosa com penicilina oral até os 5
anos;
e) Hidroxiureia para pacientes com mais de 3
crises graves por ano, antecedente de STA,
anemia sintomática frequente com necessidade
transfusional elevada e história de outros eventos
vaso-oclusivos severos;
f) Profilaxia primária e secundária de acidente
vascular cerebral em pacientes de risco;
g) Transfusão de hemácias em situações
especiais, como anemia sintomática severa, crise
aplásica ou de sequestração, fase aguda do
acidente vascular cerebral, STA e falência aguda
de múltiplos órgãos;
h) Quelação do ferro – ferritina > 1.000 ng/mL;
i) Acompanhamento com especialista para
monitorização e tratamento de complicações
diversas.
Na crise álgica, sempre está indicado
fazer uma avaliação clínica minuciosa,
hidratação e analgesia, e, dependendo
da avaliação clínica e laboratorial,
indica-se transfusão sanguínea,
antibioticoterapia e oxigenoterapia.
Complicações
Uma complicação importante das múltiplas
transfusões a que os pacientes são submetidos é a
sobrecarga de ferro, portanto devem ser evitadas
as que são desnecessárias. Deve-se quantificar a
ferritina a cada 3 a 4 meses e iniciar tratamento de
quelação do ferro com desferroxamina ou
deferasirox com níveis de ferritina > 1.000 ng/mL,
principalmente naqueles submetidos a esquema
crônico de transfusão (profilaxia de acidente
vascular cerebral). A sobrecarga de ferro é
potencializada pelo aumento fisiológico de
absorção de ferro, secundário à eritropoese
ineficaz, sendo contraindicação absoluta a
administração de ferro medicinal para esses
pacientes. Tal hemossiderose pode ocasionar
problemas graves, como insuficiências hepática,
cardíaca e pancreática e endocrinopatia. Outras
complicações das múltiplas transfusões são a
aloimunização e a transmissão de infecção.

a) Crise hemolítica
b) Crises hiper hemolíticas
c) Crises aplásicas
d) Síndrome torácica aguda
e) Crise de sequestro esplênico
f) Priapismo

1. c
2. b
3. d
4. b
5. d
6. e