HEMATOLOGIA Prof.

Hugo Brisolla| Anemia associada a condições não hematológicas 2

APRESENTAÇÃO

PROF. HUGO
BRISOLLA

Olá, Estrategista! Bem-vindo a mais um resumo sobre

anemias! Desta vez, trataremos de temas menos cobrados
nas provas, mas abordados sempre das mesmas formas pelas
questões. É justamente o modo que essas condições são cobradas
que tentarei mostrar a você no presente resumo, de forma rápida
e objetiva. Começaremos pelas anemias associadas a condições
não hematológicas, mais especificamente a anemia da doença
renal crônica! Bons estudos!

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Estratégia
MED
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SUMÁRIO

1.0 ANEMIA DA DOENÇA RENAL CRÔNICA 4

1 .1 FISIOPATOLOGIA DA ANEMIA DA DOENÇA RENAL CRÔNICA 4

1 .2 QUADRO CLÍNICO-LABORATORIAL DA ANEMIA DA DRC 5

1 .3 TRATAMENTO DA ANEMIA DA DOENÇA RENAL CRÔNICA 6

2.0 ANEMIA DAS ENDOCRINOPATIAS 7

3.0 ANEMIA ASSOCIADA À HEPATOPATIA CRÔNICA 7
4.0 MIELOFITISE 8
5.0 METEMOGLOBINEMIA 8
6.0 PORFIRIAS 11
6 .1 FISIOPATOLOGIA DAS PORFIRIAS 11

6.1.1 PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA 11

7.0 LISTA DE QUESTÕES 14

8.0 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 15
9.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS 16

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CAPÍTULO

1.0 ANEMIA DA DOENÇA RENAL CRÔNICA

A doença renal crônica (DRC) é uma das causas mais comuns de anemia no mundo, rivalizando com a deficiência de ferro e a anemia da
doença crônica. Normalmente, a anemia é normocítica e normocrômica e instala-se quando a taxa de filtração glomerular cai para menos de
60mL/min/1,73m2, ou seja, nos estágios 3, 4 e 5 da insuficiência renal crônica. O ponto mais cobrado sobre a anemia da doença renal crônica
nas provas é sua fisiopatologia, que estudaremos a seguir!

1 .1 FISIOPATOLOGIA DA ANEMIA DA DOENÇA RENAL CRÔNICA

Muitas condições levam à anemia em pacientes renais crônicos: a uremia reduz a sobrevida das hemácias, o folato pode ser filtrado pela
hemodiálise levando à anemia megaloblástica, e a anemia ferropriva é muito comum tanto por sangramentos gastrointestinais secundários
à uremia quanto por perda de sangue na diálise. O principal evento fisiopatológico, entretanto, é a deficiência relativa de secreção da
eritropoetina, o hormônio renal responsável pelo estímulo à produção de hemácias.

Deficiência
relativa de
eritropoetina

Sobrevida Anemia
reduzida das ferropriva e anemia
hemácias por megaloblástica
uremia

Anemia
da doença
renal
crônica

Figura 1 - Causas da anemia da DRC: apesar de muitas condições poderem contribuir com
a instalação da anemia em pacientes renais crônicos, a principal causa desta é a deficiência
relativa de secreção de eritropoetina.

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A eritropoetina é secretada pelos rins em

resposta à hipóxia: quando diminui a massa eritrocitária
circulante, o transporte de oxigênio pela hemoglobina
é prejudicado, levando a menor aporte desse gás aos
rins, que então responde secretando a eritropoetina.
Esse hormônio, por sua vez, estimula a medula óssea a
produzir novas hemácias, corrigindo a anemia e, assim,
reduzindo a hipóxia renal. Na DRC, esse mecanismo de
resposta à anemia está comprometido: a progressiva
perda de massa renal funcionante faz com que os
rins sejam incapazes de produzir adequadamente a
eritropoetina, levando a um estado de hipoproliferação
da medula óssea, como mostra a figura ao lado.

A maioria das questões

sobre anemia da DRC cobra
justamente seu mecanismo
fisiopatológico, isto é, como
a deficiência relativa de
secreção de eritropoetina é responsável pela
anemia hipoproliferativa que caracteriza essa
condição.

Estrategista, agora que entendemos como se

instala a anemia da DRC, é hora de conhecer seu quadro
clínico-laboratorial para que possamos identificá-lo nas
questões. Figura 2 - Fisiopatologia da anemia da doença renal crônica.

1 .2 QUADRO CLÍNICO-LABORATORIAL DA ANEMIA DA DRC

Como vimos acima, o quadro da DRC leva a uma anemia hipoproliferativa, com contagem de reticulócitos diminuída. Os níveis de
hemoglobina giram em torno de 8 g/dL a 10 g/dL e as hemácias são normocíticas e normocrômicas, isto é, possuem valores normais de
tamanho (VCM entre 80fL e 100fL) e teor de hemoglobina (HCM entre 28 e 32 e CHCM entre 32 e 35). Entretanto, eventualmente encontraremos
anemia microcítica ou macrocítica se houver ferropenia ou deficiência de folato, respectivamente.

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Questões sobre a classificação morfológica das anemias eventualmente perguntarão essa informação a você: a
anemia da DRC é classicamente normo/normo!

Leucócitos e plaquetas habitualmente não são afetados, já que sua regulação não depende da eritropoetina. Não há alterações
patognomônicas no esfregaço de sangue periférico ou outras manifestações clínicas, como hepatoesplenomegalia.
Veja o quadro laboratorial da anemia da DRC resumido abaixo, antes de estudarmos seu tratamento:

Alterações laboratoriais da anemia da doença renal crônica

Anemia normocítica e normocrômica: VCM e HCM normais

Anemia leve a moderada: Hb de 8 g/dL a 10 g/dL

Anemia hipoproliferativa: contagem de reticulócitos ≤2%

Sem alterações de leucometria, plaquetometria e hematoscopia

Pode ser acompanhada de deficiência de ferro ou de ácido fólico

1.3 TRATAMENTO DA ANEMIA DA DOENÇA RENAL CRÔNICA

A suplementação com eritropoetina exógena é a principal medida terapêutica no tratamento da anemia da DRC, aumentando os
níveis de hemoglobina, melhorando a qualidade de vida do paciente e reduzindo a necessidade de transfusões. O tratamento está indicado
em pacientes com doença renal crônica nos estágios 3 a 5 (filtração glomerular menor de 60mL/min/1.73m2) que apresentarem níveis de
hemoglobina menores de 10 g/dL.
A suplementação é feita com aplicação subcutânea ou endovenosa de análogos da eritropoetina, como a alfaepoetina, em doses de
50 unidades/kg a 100 unidades/kg uma a três vezes por semana. Um ponto importante antes de iniciar o tratamento é garantir que haja
reservas adequadas de ferro, com recomendações de ferritina sérica maior que 100-200ng/dL e saturação de transferrina de pelo menos
20%.

A base do tratamento da anemia da DRC é a reposição de eritropoetina, mas sempre devemos corrigir
qualquer deficiência de ferro antes de iniciar essa terapia.

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Outros pontos importantes sobre o tratamento da anemia da DRC, mas pouco abordados em provas, são seus efeitos adversos:
o uso de eritropoetina pode aumentar o risco trombótico dos pacientes, além de precipitar quadros de hipertensão arterial. Por isso, a
suplementação de eritropoetina deve ser mantida de forma contínua só até a melhora dos níveis de hemoglobina: recomenda-se a redução
da dose quando alcançar Hb maior que 12 g/dL e suspensão se Hb maior que 13 g/dL.
Em resumo, as informações mais cobradas sobre a anemia da DRC são o papel da deficiência de eritropoetina na sua patogênese,
a apresentação sob forma de anemia hipoproliferativa normocítica e normocrômica, e seu tratamento com reposição exógena de
eritropoetina, sempre corrigindo qualquer ferropenia associada. Estude bem essas informações, colega Estrategista, antes de pularmos para
nosso próximo tópico: a anemia associada às endocrinopatias.

CAPÍTULO

2.0 ANEMIA DAS ENDOCRINOPATIAS

A anemia é a alteração hematológica mais comum em doenças endócrinas, ocorrendo principalmente no hipotireoidismo,
hipertireoidismo, insuficiência adrenal e hipopituitarismo. Provavelmente secundária a distúrbios da maturação eritrocitária pela desregulação
hormonal, a anemia será habitualmente normocítica e normocrômica, decorrente da hipoproliferação da medula óssea.
No caso do hipotireoidismo, contudo, a deficiência de hormônios tireoidianos leva a menor desenvolvimento do núcleo dos
progenitores hematopoiéticos, culminando em anemia macrocítica. Esse é justamente o ponto mais cobrado sobre as endocrinopatias nas
questões de anemia!

A anemia do hipotireoidismo é tipicamente macrocítica, justamente o único ponto sobre o quadro cobrado nas
provas, em geral em questões sobre a classificação morfológica das anemias. Grave esta informação, Estrategista,
antes de passarmos à anemia encontrada em pacientes hepatopatas!

CAPÍTULO

3.0 ANEMIA ASSOCIADA À HEPATOPATIA CRÔNICA

A hepatopatia crônica é a causa mais comum de anemia macrocítica não megaloblástica no mundo. Praticamente não abordada
pelas provas, esse é um quadro multifatorial, envolvendo perda de sangue via gastrointestinal por varizes esofágicas e gástricas, hemólise
precoce por distúrbios lipídicos da membrana eritrocitária, deficiência de folato por etilismo (etanol interfere na absorção do nutriente) e
efeito direto do etanol sobre os precursores hematopoiéticos. A anemia habitualmente é leve a moderada, de VCM aumentado.

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CAPÍTULO

4.0 MIELOFITISE
A mielofitise ou anemia mielofítica é um quadro de infiltração da medula óssea por células estranhas a ela, como células neoplásicas
ou granulomatosas, prejudicando a hematopoiese normal e, assim, desencadeando quadros de franca pancitopenia. Além disso, as células
anômalas “expulsam” os progenitores hematopoiéticos normais, levando ao achado de eritroblastos ou formas leucocitárias jovens
(metamielócitos, mielócitos) no esfregaço de sangue periférico desses pacientes. O exame diagnóstico é justamente a biópsia de medula
óssea, capaz de verificar a presença de infiltração medular. O tratamento é feito com medidas específicas para a condição de base.

O principal indicativo de mielofitise é justamente a presença de células hematológicas imaturas em sangue

periférico, como eritroblastos, mielócitos e metamielócitos.

Com isso, Estrategista, já esgotamos as anemias secundárias a condições não hematológicas. Entraremos a seguir em algumas
condições que não necessariamente levam a síndromes anêmicas, mas relacionam-se ao metabolismo da hemoglobina e das hemácias.
Começaremos pela metemoglobinemia!

CAPÍTULO

5.0 METEMOGLOBINEMIA

A metemoglobina (MetHb) é uma molécula de hemoglobina em que foi oxidado o átomo de ferro, normalmente em seu estado
ferroso (Fe2+), ganhando a forma férrica (Fe3+) e tornando-se incapaz de transportar o oxigênio.
Normalmente, mecanismos redutores endógenos mantêm os níveis de MetHb abaixo de 1%. A metemoglobinemia é justamente um
estado em que há aumento da quantidade dessa hemoglobina anômala, seja por raras deficiências congênitas dos mecanismos redutores,
presença congênita de hemoglobinas mutantes resistentes à redução, ou, principalmente, por um aumento da oxidação da hemoglobina,
precipitado, sobretudo, por uso de drogas, como a dapsona, a lidocaína e a nitroglicerina.

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Figura 7 - Causas de metemoglobinemia: qualquer condição que aumente a formação de metemoglobina ou diminua sua reconversão em hemoglobina normal pode
desencadear o quadro da metemoglobinemia. É o caso do uso de medicações que aumentam a oxidação da hemoglobina, como a dapsona, e de doenças congênitas
que diminuem a redução da metemoglobina, como deficiências hereditárias de enzimas redutoras ou formação da HbM, uma hemoglobina naturalmente resistente aos
mecanismos redutores.

Quando a concentração de MetHb sobe acima de 12% a 15%, instala-se um estado de transporte deficiente de oxigênio: a metemoglobina
não transporta o gás e aumenta a afinidade da hemoglobina normal a ele, fazendo com que não seja adequadamente entregue aos tecidos.
Isto explica a principal característica clínica da metemoglobinemia: a cianose central não responsiva à oxigenioterapia, com gasometria
arterial normal. Caracteristicamente, as mucosas do paciente (língua, lábios) estarão cianóticas, arroxeadas, indicando menor aporte de
oxigênio aos tecidos.

Não falta oxigênio ao paciente com metemoglobinemia, mas sim o transporte dessa molécula que é prejudicado.
Assim, os níveis arteriais do gás (PaO2) estarão normais enquanto o paciente receberá pouco dele nos tecidos, levando
à cianose central e outros sinais de hipóxia tecidual, como tontura, cefaleia, dispneia, convulsões e redução do nível
de consciência.

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Exame capaz de identificar os diferentes tipos de Hb no sangue, a co-oximetria é o método padrão-ouro para o diagnóstico, uma
informação nunca cobrada nas provas. Já o tratamento da metemoglobinemia é eventualmente alvo de questões: além do suporte clínico e
de afastamento de fatores desencadeantes, se presentes, deve-se fazer uso endovenoso do azul de metileno, substância capaz de reduzir a
MetHb em Hb e, assim, diminuir seus níveis, corrigindo a hipóxia tecidual. Indica-se o azul de metileno para qualquer paciente sintomático
ou com concentrações de MetHb maiores que 25% a 30%. Após 30 a 60 minutos da dose, já caem os níveis de MetHb e a cianose melhora.

Figura 11 - Tratamento da metemoglobinemia: o azul de metileno é capaz de reduzir a MetHb em Hb, diminuindo seus níveis circulantes e, assim, restabelecendo o
transporte de oxigênio. A cianose central melhora em alguns minutos após a instilação endovenosa da medicação. Seu uso está indicado em todo paciente sintomático
e/ou com níveis de MetHb maiores que 25%-30%.

Os principais pontos que você, Estrategista, deve saber sobre a metemoglobinemia são que na MetHb o ferro está na sua forma
férrica, em contrapartida à forma ferrosa normal da Hb; o quadro clínico gira em torno da cianose central com gasometria arterial dentro dos
valores de referência; e o tratamento dessa condição é feito com o azul de metileno. Decore essas informações e terminaremos este resumo
com uma condição rara e difícil: as porfirias!

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CAPÍTULO

6.0 PORFIRIAS
As porfirias são complexas condições secundárias a defeitos enzimáticos na biossíntese do grupo heme, levando a acúmulo
de metabólitos intermediários (porfirinas) nos tecidos, precipitando sintomas neuroviscerais, cutâneos ou ambos. Vamos entender a
fisiopatologia dessa condição, Estrategista?

6 .1 FISIOPATOLOGIA DAS PORFIRIAS

A molécula da hemoglobina é composta por 4 cadeias de globina, ligadas cada uma a um grupo heme, composto pela união de um
átomo de ferro em sua forma ferrosa a uma molécula orgânica chamada protoporfirina. Essa última é sintetizada principalmente na medula
óssea e nos hepatócitos, através de uma complexa série de reações enzimáticas que ocorre nas mitocôndrias e no citoplasma das células.
As oito porfirias conhecidas são justamente defeitos, geralmente congênitos, de uma ou mais das oito enzimas envolvidas no processo da
síntese da protoporfirina, levando a acúmulo de precursores tóxicos de protoporfirina nos tecidos e, assim, a toda a vasta sintomatologia
desses distúrbios.
Ainda que existam oito porfirias conhecidas, a única cobrada nas provas é a porfiria intermitente aguda, a segunda mais comum em
adultos, que estudaremos a seguir.

6.1.1 PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA

A porfiria aguda intermitente decorre de um defeito autossômico dominante da PBG-deaminase (também chamada HMB-sintase), a
terceira enzima na síntese do heme, ocasionando acúmulo de ALA (ácido 5-aminolevulínico) e PBG (porfobilinogênio).
A maioria dos indivíduos que herda a mutação não apresentará qualquer sintoma por possuir uma atividade diminuída, mas adequada
da enzima. A doença só ocorrerá em uma minoria de casos após exposição a fatores que diminuirão mais ainda a atividade da PBG-deaminase.
Os principais precipitantes conhecidos são tabagismo, etilismo e medicações, capazes de precipitar as crises agudas tão características.
O quadro clássico é o de uma mulher jovem, de 30 a 40 anos, previamente hígida, apresentando surto agudo de dor abdominal
com piora progressiva, refratária à analgesia, o sintoma mais comum. Também são comuns os sintomas neuropsiquiátricos, como fadiga,
dificuldade de concentração, desorientação e convulsões. Pode ser encontrada neuropatia predominantemente motora, evoluindo até
mesmo para tetraparesia aguda arreflexa. Taquicardia é o sinal clínico mais comum. A presença de porfirinas na urina pode manifestar-se
com colúria.
Laboratorialmente, esperamos encontrar hiponatremia, mas outros distúrbios hidroeletrolíticos são possíveis. Elevações discretas das
transaminases podem ser encontradas. Por tratar-se de uma porfiria hepática, com predomínio do defeito enzimático no fígado, não há
anemia.

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Figura 15 - Quadro clínico da porfiria intermitente aguda: o evento fisiopatológico básico dessa condição é o acúmulo de porfirinas intermediárias (PBG e ALA), decorrente
da combinação de deficiência congênita de PBG-deaminase e de fatores desencadeantes como etilismo. Por mecanismos não totalmente esclarecidos, essas substâncias
levarão a um quadro florido de dor abdominal, neuropatia periférica, sintomas neuropsiquiátricos, hiponatremia e colúria.

O diagnóstico é feito pela dosagem aumentada de PBG urinário, já que o metabólito é eliminado pela urina. O tratamento deve ser
feito através de diversas medidas:

• Suporte clínico, com controle dos distúrbios hidroeletrolíticos;

• Analgesia adequada, inclusive com uso de opioides potentes se necessário;
• Afastamento de fatores precipitantes;
• Dieta rica em carboidratos, capaz de diminuir os níveis de ALA e PBG;
• Reposição de derivados endovenosos do heme (hemina ou hematina), que inibirão o ciclo de formação de heme por feedback
negativo, reduzindo, assim, os níveis de ALA e PBG.

É importante orientar os portadores da porfiria intermitente aguda a evitar exposição a fatores desencadeantes, principalmente
porque crises repetidas podem levar a disfunções crônicas renais e hepáticas.

Você deve ter notado que o quadro da porfiria intermitente aguda é bastante amplo, exigindo elevada
suspeição clínica. Devemos sempre pensar nesse diagnóstico diante de quadros de abdômen agudo não
cirúrgico na presença de sintomas associados, como paresia simétrica de membros, hiponatremia e
distúrbios psiquiátricos. História familiar positiva e episódios de crise prévios também podem indicar o
diagnóstico.

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Como vimos, a única porfiria cobrada nas provas é a porfiria intermitente aguda. Além de saber a identificar o quadro clínico dessa
condição, é preciso compreender quais são as medidas terapêuticas indicadas nesse caso. Esses são os pontos mais abordados sobre essas
raras condições!

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Preparei uma lista exclusiva de questões com os temas dessa aula!

Acesse nosso banco de questões e resolva uma lista elaborada por mim, pensada para a sua aprovação.
Lembrando que você pode estudar online ou imprimir as listas sempre que quiser.

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8.0 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Williams Hematology, 9th edition. Kenneth Kaushansky, Marshall A. Lichtman, Josef T. Prchal, Marcel M. Levi, Oliver W. Press, Linda J. Burns,
Michael Caligiuri. 2016.
2. Clinical Laboratory Hematology, 2nd Edition. Shirlyn B McKenzie, J. Lynne Williams. 2010.
3. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: Anemia na Doença Renal Crônica - Alfaepoetina. Portaria SAS/MS n°365, de 15 de fevereiro de
2017.

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9.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Com isso, encerramos o resumo sobre anemias associadas a condições não hematológicas. Você deve ter percebido, Estrategista, que
tratamos neste livro de doenças raras, condições pouco frequentes tanto na prática médica quanto nas provas de Residência. No entanto,
guardando alguns conceitos-chave que realcei ao longo do livro, você conseguirá acertar as questões sobre esses temas. Algumas informações
são clássicas, como o fato de a anemia do hipotireoidismo ser macrocítica ou a anemia da doença renal crônica ser secundária à deficiência
de eritropoetina. Guarde bem essas informações, Estrategista, e boas provas!

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