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Resumo de hematologia: Hemoglobinas: Principal constituinte das hemcias.

Formada por: quatro grupos prostticos heme contendo ferro ferroso; e dois pares de cadeias polipeptdicas globina. Principal fun o: promo!e a absor o" o transporte e a libera o do o#ig$nio aos tecidos. Sntese de globina: % forma o da globina &maior por o da molcula de hemoglobina'" se d atra!s das quatro cadeias polipeptdicas: alfa" beta" gama e delta" ocorre no ribossoma" e comandada por genes das clulas eritroblsticas: genes alfa do cromossomo ()" genes beta" gama e delta do cromossomo ((. *ssa sntese ocorre em diferentes fases do desen!ol!imento: fase embrionria e fase fetal. +s quatro tipos de globinas &mon,meros' se associam em quatro cadeias &tetr-meros'. Tipos de hemoglobinas: % hemoglobina % ou %( no adulto" tem a estrutura alfa.beta. ou se/a" s o duas cadeias alfa &alfa e 0eta' que participam do tetr-mero com (1) aminocidos cada" e outras duas cadeiras beta" com (1) aminocidos; ela representa 234 da hemoglobina total. 5o indi!duo adulto" e#iste ainda pequena quantidade de outra hemoglobina" denominada hemoglobina %." formada por duas cadeias alfa e duas cadeias delta" representando uma concentra o de ."64 7 8"64 da hemoglobina total. *#iste ainda a hemoglobina fetal" constituda por duas cadeias alfa e duas cadeias gama" representando uma porcentagem mnima constituindo no m#imo .4 da hemoglobina total ap9s o quinto:se#to m$s de !ida. Controle gentico da hemoglobina normal: Hemoglobinas embrionrias, fetal e adulta: *#istem hemoglobinas durante a sntese embrionria e fetal" que desaparecem ap9s o nascimento. %s mudanas que ocorrem nessas hemoglobinas correspondem ati!a o e 7 inati!a o ao mesmo tempo de genes respons!eis pela sntese de !rias cadeias. 5o perodo embrionrio formada as hemoglobinas: ;o<er (" Portland ou a hemoglobina ;o<er ." constitudas pelas cadeias de globinas denominadas 0eta e epsil9n. %s cadeias 0eta correspondem s cadeias alfa" e as cadeias epslon s o hom9logas s cadeias beta. 5o perodo fetal" surge a hemoglobina fetal que passa a ser produ0ida com aumento quantitati!o progressi!o ao desen!ol!imento fetal. =epois aparece a hemoglobina % e hemoglobina %. com concentra>es bai#as at o nascimento. Hemoglobinas anormais hereditrias: ? o decorrentes de muta>es nos genes alfa" beta" gama ou delta. %s consequ$ncias dessas muta>es s o a forma o anormal da globina e consequente pertuba o da fun o da hemoglobina. % estabilidade da molcula de hemoglobina depende do arran/o estrutural do tetr-mero. %s cadeias s o sinteti0adas sob um controle gentico que atua sobre dois grupos de genes: +s defeitos da hemoglobina podem ser agrupados em dois tipos: @ Defeito quantitativo: %feta os genes reguladores causando um distArbio na produ o das cadeias" redu o da ta#a de sntese de uma ou de !rias cadeias de globina" originandoBse as talassemias @ Defeito qualitativo: %feta os genes estruturais que regulam a sntese de aminocidos das cadeias polipeptdicas de globina" modificando a estrutura da cadeia por simples substitui>es de aminocidos pro!a!elmente resultantes de mudanas nas sequ$ncias de nucleotdeos" formando cadeias diferentes" dando origem s hemoglobinas variantes Hemoglobinopatias: Constitui um grupo de doenas de nature0a gentica" em que e#iste altera o da parte globnica da hemoglobina. %s mais importantes clinicamente s o aquelas que en!ol!em anomalias dos genes das cadeias alfa e beta. %ltera>es en!ol!endo as cadeias gama" psilon e 0eta s o letais / nas fases

iniciais da !ida. Podem ser de carter homo0igoto ou hetero0igoto. Hemoglobinas variantes: Podem ser di!idas em cinco grupos: !rupo ": Demoglobinas sem altera>es fisiol9gicas" sendo a maioria das !ariantes" e sem produ o de efeitos clnicos e altera>es hematol9gicas. !rupo #: Demoglobinas de agrega o" sendo a hemoglobina ? que apresenta forma>es de tact9ides e a hemoglobina C que apresenta forma o de cristais" com repercuss>es clnicas e hematol9gicas. !rupo $: Demoglobinas inst!eis" que apresentam graus !ari!eis de manifesta>es clnicas" presena de corpos de Dein0 nos eritr9citos de!ido 7 instabilidade da molcula ao ser submetida ao calor. !rupo %: Demoglobinas com altera>es funcionais que inclui hemoglobinas que causam metaemoglobinemia por hemoglobina E e altera>es na afinidade ao +.. !rupo &: Demoglobinas !ariantes com fen9tipos talass$micos sendo a hemoglobina Fepore que apresenta fen9tipo para talassemia beta e a hemoglobina Constant ?pring que apresenta fen9tipo para talassemia alfa. Demoglobinas !ariantes sem altera>es fisiol9gicas: Representam a maioria das hemoglobinas !ariantes. Demoglobina =: Gem mobilidade eletrofortica semelhante 7 da hemoglobina ?. Huando associada 7 Db?" causa falci0a o &forma hetero0ig9tica'. Huando esta associada 7 Db%" n o causa sintomas ao portador. Casos de doenas de Db= s o raros" especialmente 7 homo0igota. =iagn9stico: atra!s do estudo familiar poss!el diferenciar a homo0igose da intera o Db= com a beta talassemia com supress o completa da cadeia beta. Demoglobina *: Gem mobilidade eletrofortica semelhante 7 das hemoglobinas %. e C. +corre uma !aria o na cadeia beta onde a lisina na posi o .) substituda por cido glut-mico. % instabilidade molecular obser!ada nos testes de desnatura o ao calor. +s portadores hetero0igotos s o assintomticos e os homo0igotos apresentam esplenomegalia e discreto grau de anemia" microcitose e clulas em al!o &cod9citos'. Huando associada 7 Db?" apresenta quadro clnico mais se!ero. Demoglobinas de agrega o: Demoglobinas originadas por muta o na superfcie e#terna da molcula" causando a forma o de tact9ides e cristais com repercuss>es clnicas e hematol9gicas de !ari!el intensidade. Demoglobina C: +corre a substitui o do cido glut-mico na posi o ) da cadeia beta pela lisina. % troca de um aminocido de carga negati!a por um de carga positi!a foi respons!el pela altera o na mobilidade da hemoglobina. *ssa altera o pode ter carter homo0ig9tico &DbCC' ou hetero0ig9tico &Db%C'. +s Altimos s o assintomticos" n o tem anemia" o esfregao sanguneo pode apresentar clulas em al!o &cod9citos'. +s portadores homo0igotos apresentam anemia hemoltica cr,nica moderada" esplenomegalia e alguns sintomas como: cansao" fraque0a" ictercia" e desconforto abdominal. % associa o dessa hemoglobina com a beta 0ero talassemia apresenta anemia moderada com microcitose e hipocromia" clulas em al!o e reticulocitose. % associa o com a beta mais talassemia com aumento da hemoglobina fetal" apresenta anemia discreta. Demoglobina ?: % mais frequente dessas doenas. +corre a substitui o do cido glut-mico por uma !alina na posi o ) da cadeia beta. % hemoglobina ? formada por duas cadeias alfas e duas cadeias betas. +s genes alfa s o normais porem os genes beta s o anormais. % modifica o na hemoglobina fa0 com que" a bai#as tens>es de +." presentes nos pequenos !asos capilares" ocorra a polimeri0a o da hemoglobina com a transforma o de o#ihemoglobina para deso#ihemoglobina. Fibras adicionais podem ser agregadas" formando fei#es paralelos" chamados tact9ides . +s tact9ides s o rgidos cristais
alongados capa0es de deformar o eritr9cito" fa0endo com que o mesmo assuma a forma de foice e conseqIente

hem9lise. %s hemcias em foice s o mais rgidas e tendem a ficar paralisadas em 9rg os onde a

circula o lenta. Com isso" ocorre a an9#ia por conta da dificuldade no transporte de +." ent o isso facilita a falci0a o de outras hemcias. *m consequ$ncia" formamBse trombos que podem bloquear a passagem do sangue nos tecidos e causar infartos. 5esse quadro tambm ocorrem modifica>es na membrana celular: anomalia da bomba de s9dio e potssio" autoBo#ida o aumentada" o que estimula a fagocitose pelos macr9fagos" aumentando a hem9lise. *m ambiente pobre em +." os eritr9citos falci0ados apresentam les>es de membrana que s o respons!eis pela perda de potssio e de gua para o meio e#tracelular" resultando na desidrata o dos mesmos. Jma das caracterstica das crises de falci0a o s o os sintomas dolorosos decorrentes da !asoclus o causada pela presena fsica dos eritr9citos no interior dos !asos. *ssa !asoclus o tambm apresenta outras causas: ader$ncia anormal dos eritr9citos no endotlio" ader$ncia tambm de segmentados neutr9filos anormalmente estimulados" altera o da superfcie endotelial" presena de molculas de ades o" que permitem a ader$ncia dos eritr9citos e neutr9filos ao endotlio e citocinas do plasma que tambm estimulam a ader$ncia. % DbF inibe a falci0a o dos eritr9citos %? ou ??" melhorando o quadro clnico do paciente. Fatores que interferem na polimeri0a o: @ 'ai(a tens)o de *#: % forma deso#igenada da hemoglobina a que sofre polimeri0a o. @ Concentra+)o da HbS: Eaior concentra o fa!orece o aparecimento da anemia falciforme. @ Temperatura: Kai#as temperaturas fa!orecem a falcina o. @ *utras hemoglobinas: %s hemoglobinas normais tem um maior efeito inibidor na polimeri0a o. Eas a associa o da hemoglobina ? com outras !ariantes e talassemias pode ameni0ar ou agra!ar os sintomas clnicos. Consequ$ncias da falci0a o: @ ,igide- e distor+)o da clula: destrui o prematura e anemia. @ .parecimento de longos filamentos nas e(tremidades: deforma+)o celular: fal$ncia da bomba de s9dio e potssio; desequilbrio na hidrata o celular; aumento da concentra o de Db?; @ .umento da viscosidade do sangue deso(igenado: diminui o do flu#o atra!s dos capilares. @ Diminui+)o do flu(o sanguneo capilar: indu0 mais deso#igena o e aumenta o nAmero de clulas falci0adas que bloqueiam completamente os !asos pois se aderem ao endotlio" redu0indo a lu0 dos capilares. / 'loqueio dos vasos: dores das crises falci0antes e les>es teciduais; oclus o total dos !asos com trombose" forma o de fibrina" ati!ando o mecanismo de coagula o; hip9#ia tecidual; infarto tecidual com necrose e forma o de fibrose. % hemoglobina fetal Atil no processo de prote o contra a falci0a o / que ela n o interage com a hemoglobina ? quando esta se precipita. %s cadeias gama da hemoglobina fetal e!itam a combina o desta com a hemoglobina ?. %s hemoglobinas !ariantes quando associadas 7 Db? podem interferir no processo de falci0a o com !rios graus de intera o. Demoglobinas inst!eis: ?ubstitui o de aminocidos da cadeia alfa ou beta" especialmente nesta" resultando em tetr-meros inst!eis que se desnaturam espontaneamente ou sob efeito de drogas o#idantes" por e#emplo" as sulfonamidas. *ssa substitui o de aminocidos" impossibilita a manuten o da integridade celular e causa o afrou#amento da estrutura permitindo a entrada de gua" pro!ocando a o#ida o do grupo heme. +s polipeptdeos dos tetr-meros precipitamBse formando os corpos de Dein0" que se fi#am na membrana dos eritr9citos" alterando sua permeabilidade e a osmose" o que pro!oca sua destrui o precoce e anemia. *ssas hemoglobinas anormais" produ0em anemias hemolticas agudas ou cr,nicas em seus portadores. *m pacientes portadores de bao raro a presena de corpos de Dein0 pois h a remo o destes pelos macr9fagos espl$nicos. L os pacientes esplenectomi0ados possuem

a presena dos corpos de Dein0 nos seus eritr9citos. Demoglobinas com altera>es funcionais: Eetaemoglobinas: Cerca de (4 da hemoglobina &o#iemoglobina' se con!erte espontaneamente em metaemoglobina. *m processos normais a metaemoglobina !aria at 84 da hemoglobina total. Malores acima disso chamamBse metaemoglobinemia. % metaemoglobina incapa0 de transportar o#ig$nio" e essa incapacidade muda a cor !ermelha do sangue para a tonalidade marrom. Eutias drogas s o capa0es de pro!ocar metaemoglobinemia. *#istem duas formas de metaemoglobinemia: @ Por defici$ncia en0imtica: defici$ncia de 5%=DBdiaforase" uma en0ima que catalisa uma etapa da redu o da hemoglobina e aumento na !elocidade de forma o da metaemoglobina resultar no acAmulo do pigmento parto em eritr9citos. @ Por anormalidade molecular &DbE': % hemoglobina E s o transmitidas como carter dominante com a hemoglobina % apresentando maior concentra o. + estado de homo0igose incopati!el com a !ida. *ssas hemoglobinas !ariantes afetam a cadeia beta e podem causar aos portadores discreto grau de anemia hemoltica" ligeira ictercia e aumento da bilirrubina indireta. Talassemias: 5essa sndrome ocorre diminui o da sntese das cadeias globnicas alfa e beta" causando desequilbrio nas cadeias e consequente hemoglobini0a o deficiente. Caractersticas fisiopatol9gicas: B =efici$ncia na sntese de cadeias polipeptdicas. B =esequilbrio entre cadeias: !ai causar hemoglobini0a o deficiente. B =iminui o da sntese de hemoglobonia: causa hipocromia nos gl9bulos !ermelhos &nos hetero0igotos causa uma eritrocitose compensat9ria'; CDCE bai#o. B Cadeia em e#cesso forma agregados e precipitados intracelulares. B Fes o de Eembrana: consequentes altera>es na bomba de s9dio e potssio e rigide0 da membrana. B =estrui o Celular. %lfaBGalassemias: =efici$ncia na produ o de cadeias alfa. Causas: B%nomalias dos genes estruturais alfa. B%nomalias no processamento do mR5%. B%nomalias que desestabili0am a molcula protica. Jm ou mais genes podem estar ausentes &dele o'" resultando ent o formas diferentes da doena: @ Mrias dele>es ou defeitos en!ol!endo os dois genes alfa &alfaB( e alfaB.' & alfa -ero talassemia': aus$ncia das cadeias alfa" n o se formando Db% normal" causando um e#cesso de cadeias gama" o que incompat!el com a !ida. ? o produ0idos tetr-meros gama denominados Db KartNs e tambm podem ser produ0idos tetr-meros DbD &!ida intraButerina'. @ Gr$s genes alfa est o ausentes: diminui o da forma o da Db%" mas com e#cesso de cadeias beta e diminui o das cadeias gama. +s tetr-meros K d origem a DbD. *stes" o#idamBse facilmente e precipitamBse" le!ando ao aparecimento de corpos de inclus o que lesam a membrana e facilitam a destrui o da clula. Pequena quantidade de Db KartNs encontrada &!ida e#traButerina'. +bs. %s hemoglobinas KartNs e D tem mais afinidade pelo o#ig$nio" causando uma an9#ia tecidual se!era.

@ Formas hetero0ig9ticas" com geralmente dele o de um simples gene alfa & alfa mais talassemia': 5esse caso as cadeias alfa se formam mas em quantidades redu0idas. O considerada silenciosa em hetero0igotos. @ Formas de alfaP Ghal em que a cadeia alfa apresenta tambm !aria o estrutural" formando uma hemoglobina estruturalmente an,mala. *ntre estas esta a DbC? ou Db Constant ?pringer. 5esse caso pode ha!er homo ou hetero0igotia. % intera o da alfa talassemia com beta talassemia resulta em uma doena de curso clnico menos se!ero. =oena da hemoglobina D: % e#press o alterada do gene alfa resulta em sntese parcial de cadeias alfa e" consequentemente" causa a tetrameri0a o de cadeias beta. *sses tetr-meros constituem a DbD" alm de certa quantidade de Db% &maior concentra o em rela o a total'" Db%." e Db KartNs. % doena pode ser cong$nita ou adquirida. % DbD inst!el ao calor" o#idandoBse facilmente e podendo ser facilmente o#idada" formando precipitados no interior dos eritr9citos" pro!ocando a destrui o destes durante a sua passagem atra!s dos sinus9ides do bao causando anemia hemoltica e esplenomegalia. *ssa hemoglobinopatia pode causar uma anemia discreta ou moderada at a forma se!era de sndrome de hidropsia fetal. Didropsia fetal de DK KartNs: O a forma mais gra!e das talassemias. % talassemia alfaB0ero homo0igota" resulta no abortamento por conta da reten o e#cessi!a de gua nos tecidos do feto. % aus$ncia das cadeias alfa le!a a um acAmulo das cadeias gama" que em consequ$ncia ligamBse as cadeias 0eta mantendo a hemoglobina Portland" ou tetrameri0amBse" formando a hemoglobina KartNs &2Q4 da hemoglobina total'. *ste fato resulta em hipo#ia e hidropisia" com morte fetal pela alta afinidade da hemoglobina KartNs pelo o#ig$nio. %ltera>es hematol9gicas: B Dipocromia; B %nisocitose; B Poiloquilocitose; B Reticulocitose; B Presena de eritroblastos perifricos; %ssocia o da alfaBGalassemias com !ariantes estruturais da cadeia beta: Pode ha!er associa o de alfa talassemias com gene beta? homo0ig9tico ou hetero0ig9tico. KetaBGalassemias: +corre por conta de uma falha na sntese de cadeias beta" resultando um e#cesso de cadeias alfa. *ssas cadeias alfa em e#cesso ! o acumularBse nos eritr9citos" causando sua agrega o e precipita o. +s precipitados formados ! o danificar a membrana e destruir as clulas &hem9lise'" causando a anemia. @ Keta 0ero talassemia: quando h aus$ncia total. 5os indi!duos homo0ig9ticos" a doena n o se manifesta no perodo fetal. + defeito aparece logo ap9s o nascimento" quando as cadeias gama d o lugar as cadeias beta. @ Keta mais talassemia: quando h diminui o da sntese das cadeias beta. % forma homo0ig9ticas s o denominadas talassemia ma/or e as formas hetero0ig9ticas minor &poucos sintomas ou nenhum'.