HEMOGLOBINOPATIAS

Aparecida Maria Fontes

aparecidamfontes@usp.br

Ribeirão Preto – Março/ 2023

 Conteúdos Principais:
n Por que estudá-las e definição
n Estrutura e Função das Hemoglobinas
n Genes e cadeias de hemoglobinas

n O espectro das mutações gênicas de globina

n Anemia Falciforme

n Talassemia a
n Talassemia b
n Talassemia db e persistência hereditária da hemoglobina fetal

n Interações de mutações diferentes de hemoglobina

Por que estudar hemoglobinopatias?
 Por que estudar hemoglobinopatias?
n 5% da população mundial é portadora de variantes genéticas
clinicamente importantes de distúrbios da hemoglobina
n Exemplo de doença genética de como o domínio do
conhecimento a nível molecular e bioquímico tem contribuído
para uma terapia mais eficaz e menor custo
n Há diversos exames laboratoriais que o biomédico pode
contribuir para realizá-lo, não apenas no diagnóstico, como
também nos exames necessários durante as investigações
clínicas para avaliação das complicações decorrentes da
doença.
n É importante compreender a importância do aconselhamento
genético em famílias com filhos afetados por
hemoglobinopatias e como determinar o risco de transmitir a
doença conforme o tipo de hemoglobinopatia.
 Hemoglobinopatias – Definição:
n Doença Hereditária das Hemoglobinas

Persistência
Hemoglobinas Hereditária da
Talassemias
Variantes Hemoglobina
Fetal

Mutações Redução parcial Há a produção

pontuais: Ex. ou total dos substancial da
HbS, HbC, HbE genes da
cadeia de g-
etc.. (cadeia b) globina. Ex. b-
talassemia ou globina na vida
ou Hb Hasharon pós-natal - HbF
etc. (cadeia a) a-talassemia
 Estrutura Quaternária da Hemoglobina:
Qual a constituição da molécula de hemoglobina?

n Contém 4 cadeias polipeptídicas: duas cadeias de a-globina

e duas cadeias de b-globina.
Estrutura Terciária de uma cadeia típica de Globina:
n 8 regiões helicoidais (A-H).
n Dois resíduos conservados: Phe42 (envolve o anel de
porfirina) e His92 (o ferro do heme liga-se covalentemente).
 Locus da a-globina e locus da b-globina
Cromossomo 16
16p13.3

Cromossomo 11
11p15.5
Hemoglobinas Humanas:

Hemoglobinas Humanas
Estrutura da Padrão de % em adultos
Hemoglobina
cadeia expressão normais
Gower I z2e2 Embrionária 0
Gower II a2e2 Embrionária 0
Portland z2g2 Embrionária 0
Fetal (Hb F) a2g2 Fetal 1
Adulta (Hb A) a2b2 Adulta 97
Adulta (Hb A2) a2d2 Adulta 3
Sítio de síntese das cadeias de globina durante o
desenvolvimento
Regulação Expressão: Desenvolvimento

n LCR é definida por região controladora de locus e contém 5

sítios hipersensíveis a Dnase I (estado aberto da cromatina).

n Associação sequencial do LCR a fatores de transcrição: do

gene mais proximal para o mais distal (genes da cadeia d e b-
globina em adultos).
Gene das Globinas: consequências da mutação
n Mutações no gene da b-globina:
Ø causam mais doenças que mutações no gene da a-
globina.
Ø Uma única mutação no gene da b-globina afeta 50% das
cadeias b.
Ø Sem consequências pré-natais

n Mutações no gene da a-globina:

Ø Uma única mutação no gene da a-globina afeta 25% das
cadeias a.
Ø com consequências na vida fetal e pós-natal.
 HEMOGLOGINAS
VARIANTES
Hemoglobinopatias: Mutações
pontuais
 Hemoglobinas Variantes: cadeia b
Hemoglobinas
Variante patogênica Efeito Fisiopatológico Mutação
variantes
HbS desoxigenada polimeriza – células falciformes –
Hb S Glu6Val ou Glu7Val
oclusão vascular e hemólise

Pode causar anemia livre. É comum em populações da

Hb C Glu6Lys ou Glu7Lys
África Ocidental e Central.

Pode causar anemia livre. É comum em populações

HbE Glu26Lys ou Glu27Lys
no sul da Ásia

Phe42Ser ou Hb instável – precipitação da Hb – hemólise e baixa

Hb Hammersmith
Phe43Ser afinidade pelo oxigênio

A substituição torna o ferro oxidado do heme

Hb Hyde Park
His92Tyr ou His93Tyr resistente à meta-hemoglobina redutase – HbM, não
(HbM) pode transportar oxigênio – cianose (assintomático)

A substituição mantém a Hb na estrutura de seu

Asp99Asn ou
Hb Kempsey estado de alta afinidade pelo O2 – menos O2 para os
Asp100Asn tecidos - policitemia
 Hemoglobinas Variantes: cadeia a
Hemoglobinas
Variante patogênica Efeito Fisiopatológico Mutação
variantes

Hb Campinas Ala26Val nenhum efeito eritrocitário

Hb Fort Worth Glu27Gli Efeito eritrocitário: fenótipo de talassemia minor

Anemia hemolítica (destruição das hemácias mais

Hb Hirosaki Phe47leu
rápida do que o normal)

Metemoglobina (forma oxidada da hemoglobina):

Hb M (Boston) His58Tyr
afinidade por O2<

Eritrocitose (aumento no número de hemácias) e >

Hb Tarrant Asp126Asn
afinidade por O2

Presente no Brasil. Leva a instabilidade da molécula

Hb Hasharon Asp47His
de hemoglobina e a destruíção mais rápida da mesma.
1. ANEMIA FALCIFORME
Gene da cadeia-b
Gene da b-globina
Tradução do mRNA b-globina
Variante patogênica missense
A valina é um aminoácido hidrofóbico
e irá interage com um par de
aminoácidos hidrofóbicos:
fenilalanina na posição 85 e leucina na
posição 88.

Esses aminoácidos localizam-se na

cadeia b proxima a uma molécula de
globina vizinha.

Como resultado, inicia-se um

processo de agregação onde as
moléculas de globina formam fibras.

Essas fibras estendem-se ao longo

das hemácias que tornam-se
distorcidas.
Anemia Falciforme: Patogênese
 Anemia Falciforme:
n Hemoglobina com propriedades físicas novas.
Anemia Falciforme: Padrão de Herança e Epidemiologia
n Autossômica recessiva: HbS HbS

q Hemoglobina falciforme = a2b2S

n Heterozigoto = traço falciforme: HbA HbS

ü 8% afro-americanos
ü > 8% africanos (centro-oeste)

q Dois tipos hemoglobina: a2Ab2A / a2Ab2S.

n Hemoglobina falciforme: apresenta função primária de

ligação ao O2, mas no sangue desoxigenado apresenta
1/5 da solubilidade.
Anemia Falciforme: Padrão de Herança
Anemia Falciforme: Padrão de Herança
Anemia Falciforme: É um exemplo de co-dominância?
Anemia Falciforme: Exercício 1
n Pai com anemia falciforme e mãe com traço falcêmico. Qual a
probabilidade de ter um filho com anemia falciforme?

50% Anemia Falciforme

50% Traço Falcêmico

 Incidência da Doença Falciforme no Brasil
Anemia Falciforme: Brasil – Incidência
Objetivo
Incidência da Doença Falciforme no Brasil
Promover uma mudança na história MA
PA 1:2.500 CE 1:11.500

natural da Doença Falciforme no Brasil,

1:1.500

PE 1:7.000
AC 1:4.500
AL 1:3.500

reduzindo a taxa de morbimortalidade, RO

1:3.000 PA 1:2.500
MT 1:2.000
MA
1:1.500
BA
CE 1:900
1:11.500

DF 1:2.000

promovendo longevidade com qualidade

PE 1:7.000
AC 1:4.500 GO 1:2.000 AL 1:3.500
RO MG 1:2.000 ES 1:2.500
1:3.000 MS 1:3.500 BA 1:900

de Incidência:
vida às1 / 2.700
pessoas
RN/vivos com essa doença,
MT 1:2.000
RJ 1:2.000
SP 1:4000
DF 1:2.000
PR 1:11.000
GO 1:2.000

orientando àquelas com traço falciforme e

MG 1:2.000 ES 1:2.500
MS 1:3.500 SC 1:37.000

RJ 1:2.000
Incidência: 1 / 2.700 RN/vivos RSSP 1:4000

informando a população em geral.

Fonte: PNTN- Coordenação-Geral de Sangue e Hemoderivados/
DAHU/SAS/MS - 2013
PR 1:11.000 1:11.500

SC 1:37.000

RS
1:11.500

Fonte: PNTN- Coordenação-Geral de Sangue e Hemoderivados/

 HbS data points
HbS data points
Presence

Alelo Falciforme: Vantagem do Heterozigoto

Presence
Absence
Absence

HbS allele frequency

HbS allele (%) (%)
frequency
0 – 0.51
0 – 0.51
0.52 –0.52
2.02– 2.02
2.03 –2.03
4.04– 4.04
4.05 –4.05
6.06– 6.06
6.07 – 8.08
6.07 – 8.08
8.09 – 9.60
8.09 – 9.60
9.61 – 11.11
9.61 – 11.11
11.12 – 12.63
11.12 – 12.63
12.64 – 14.65
12.64 14.66
– 14.65
– 18.18
14.66 – 18.18

Malaria endemicity
Malaria free
Malaria endemicity
Epidemic
Malaria free
Hypoendemic
Epidemic
Mesoendemic
Hypoendemic
Hyperendemic
Mesoendemic
Holoendemic
Hyperendemic Piel et al 2010 – Nature Com. 10:1
Holoendemic
Figure 1 | Global distribution of the sickle cell gene. (a) Distribution of the data points. Red dots represent the presence and blue dots the absence of th
 Anemia Falciforme: exemplo de distúrbio herdado com vantagem do
heterozigoto
n Indivíduos HbSHbS são severamente anêmicos e tem pouca chance de
sobreviver até a fase reprodutiva.
n Indivíduos HbAHbA podem contrair malária e tem pouca chance de sobreviver até
a fase adulta.

Ø Indivíduos HbAHbS podem sobreviver e reproduzir.

Ø Ambos alelos HbA e HbS são mantidos na população.
Anemia Falciforme: Tratamento
n Transfusão sanguínea.
n Transplante de medula óssea.

n Quimioterapia: Hidroxiuréia.
Exercícios
n O que é seleção balanceada?

n Como descrever o estado heterozigoto no qual ambos alelos são

expressos?

n Como descrever uma pessoa com dois alelos mutantes diferentes em

determinado locus? Ex. HbS HbKempsey

n As seguintes frases sobre a hemoglobina estão corretas:

q A hemoglobina fetal contém duas cadeias de globina a e duas cadeias

de globina d.
q A hemoglobina adulta contém duas cadeias de globina a e duas
cadeias de globina b.
q Os grupos gênicos de globina a e b estão dispostos em tandem no
cromossomo 11.
q O genoma humano têm dois genes de globina a e quatro genes de
globina b.
Exercícios
n O que é seleção balanceada?
Quando a seleção trabalha simultaneamente em direções opostas no mesmo
variante. Como consequência, heterozigoto com uma mutação patogênica tem
uma vantagem biológica maior que os homozigotos normais.

n Como descrever o estado heterozigoto no qual ambos alelos são

totalmente expressos?
Co-dominante.

n Como descrever uma pessoa com dois alelos mutantes (duas variantes
patogênicas) diferentes em determinado locus? Ex. HbS HbKempsey
Heterozigoto composto.
Exercícios
n As seguintes frases sobre a hemoglobina estão corretas:
q A hemoglobina fetal contém duas cadeias de globina a e duas cadeias
de globina d.
Falsa – a hemoglobina fetal contém duas cadeias de globina a e duas de globina g.

q A hemoglobina adulta contém duas cadeias de globina a e duas

cadeias de globina b.
Verdadeira.

q Os grupos gênicos de globina a e b estão dispostos em tandem no

cromossomo 11.
Falsa – o grupamento de globina a está no cromossomo 16.

q O genoma humano têm dois genes de globina a e quatro genes de

globina b.
Falsa – o genoma humano tem quatro genes de globina a e dois de globina b.
 TALASSEMIAS
Hemoglobinopatias: redução parcial
ou total dos genes das globinas
 2. TALASSEMIAS
Gene da cadeia a-globina = a-talassemia

Gene da cadeia b-globina = b-talassemia

a-TALASSEMIAS

Genetics Home Reference

Talassemia alfa: Definição
n Autossômica recessiva.

n Geralmente causada pela deleção de genes de globina-a.

n Formação de uma hemoglobina anormal, o que resulta

na destruição das hemácias e consequente anemia.
a-Talassemia: Genótipos

Condição Clínica No de genes a Genótipo gene da Produção de

funcionais a -globina cadeia a
Normal 4 aa/ aa 100%
Portador silencioso 3 aa/ a- 75%
Traço de a-talassemia 2 aa/ - - ou a-/a- 50%
Doença da Hemoglobina H (b4) 1 a-/- - 25%
Hidropsia fetal ou Hemoglobina 0 --/-- 0%
Bart (Hb Bart: g4)
 Traço Talassêmico: mecanismo mais comum para
deleção de um dos genes de a-globina

n Alinhamento incorreto durante o pareamento homológo e

subsequente recombinação.
a-Talassemia: exercício 1
n Pai - traço talassêmico e a mãe – silenciosa: qual a probabilidade de ter
um filho afetado de forma similar ao pai?

25% filho com traço talassêmico

a-Talassemia: exercício 1
n Pai - traço talassêmico e a mãe – silenciosa: qual a probabilidade de ter
um filho afetado de forma similar ao pai?

Respostas: se souber o genótipo

X X do pai tem uma das duas opções:
ou 2/4 ou 1/4 , como descrito ao
lado.

Respostas: se não souber o

genótipo do pai: deve-se somar,
as duas probabilidades e como
consequência o valor torna-se
menor, da ordem de 3/8.

Se o pai for a-/a-, a Se o pai for aa/--, a

probabilidade é 2/4 probabilidade é 1/4
a-Talassemia: exercício 2
n Um criança morreu de hidropsia fetal. Quais os genótipos dos pais?

Ambos: traço talassêmico

a-Talassemia: exercício 3
n É correto afirmar que um indivíduo com anemia falciforme (HbSS) não
pode herdar, concomitantemente, traço de talassemia alfa? Justifique sua
resposta.
b-TALASSEMIAS

Genetics Home Reference

Talassemia beta: Definição
n Autossômica recessiva.

n Reduz a produção de hemoglobina.

n Sintomas após 6 meses.

n Pode ocorrer a produção de a2g2 ou a2d2.

n > incidência: norte da África, sudeste da Ásia e Índia.

b-Talassemia: Tipos

Talassemia Talassemia Talassemia

Menor Intermediária Maior

Também deleção de 1
Deleção de 1 alelo: alelo. Produção reduzida
Heterozigotos. Deleção dos dois alelos de
de b-globina. Clinicamente
b-globina. Denomina-se:
Denomina-se: é distinta da traço
Talassemia b0
Traço talassêmico falcêmico. Denomina-se:
Talassemia b+

Anemia de gravidade
intermediária. HbA
Ao nascimento há o
diminuída
predomínio da
São assintomáticos.
hemoglobina fetal
b-Talassemia: Considerando que o heterozigoto é assintomático,
para alguns autores é classificada em 2 tipos
b-Talassemia: Base Molecular
Talassemia b+: Base Molecular
b-Talassemia: Exercício 1
n Pai e Mae - traço talassêmico: qual a probabilidade de ter um filho afetado
com talassemia b?

25% filho com talassemia b

b-Talassemia: Exercício 2
Por que a maioria dos pacientes com b-talassemia compreende
heterozigotos compostos?

Em quais situações você poderia prever que um paciente com b-talassemia

provavelmente teria dois alelos de b-globina idênticos?

n Genitores saudáveis, não afetados, têm um filho de 6 meses que acabou

de ser diagnosticado com talassemia b. Seria correto dizer a eles que:
q A chance de que seu próximo filho seja afetado é de 1 em 4.
q Seu próximo filho provavelmente terá hidropsia fetal.

q A maioria das crianças afetadas se apresentam ao nascimento com

grave anemia.
b-Talassemia: Exercício 2
Por que a maioria dos pacientes com b-talassemia compreende
heterozigotos compostos?

Pacientes com b-talassemia são frequentemente heterozigotos

compostos, pois há geralmente muitos alelos presentes em
uma população na qual a b-talassemia é comum.

Em quais situações você poderia prever que um paciente com b-talassemia

provavelmente teria dois alelos de b-globina idênticos?

Em populações isoladas, as chances de que um paciente seja

um verdadeiro homozigoto de um alelo único é maior do que
seria em uma população em que os casamentos são ao
acaso.
b-Talassemia: Exercício 2
n Genitores saudáveis, não afetados, têm um filho de 6 meses que acabou
de ser diagnosticado com talassemia b. Seria correto dizer a eles que:
q A chance de que seu próximo filho seja afetado é de 1 em 4.
Verdadeira – a herança é autossômica recessiva

q Seu próximo filho provavelmente terá hidropsia fetal.

Falsa – isto é uma apresentação de talassemia a

q A maioria das crianças afetadas se apresentam ao nascimento com

grave anemia.

Falsa – como na apresentação da anemia falsiforme, é a partir dos 3 meses quando

as cadeias de globina b começam a substituir as cadeias de globina g
Bibliografia
Thompson e Thompson, 2016: Genética Médica – Capítulo 11