Hematologia – Aula T4

Grupo Heme
Hemoglobina • Anel de protoporfirina IX
• Existe em elevada concentração nos • Tem um único átomo de ferro
eritrócitos, podendo alterar a forma,
deformidade e viscosidade destes

Estrutura:

É um tetrâmero de
globinas com 2 cadeias
alfa e 2 cadeias não alfa.
Cada cadeia de globina
envolve um único grupo Transporte de O2 pela hemoglobina
heme e cada um destes Depende:
consegue ligar-se a uma
molécula O2. • Estrutura tetramérica proteica
• Organização correta dos aminoácidos
Logo cada molécula de hemoglobina transporta até 4
hidrofílicos e hidrofóbicos
moléculas de O2.
• Interação com H+
Cadeias globínicas
O pH abaixo a hemoglobina entrega mais O2 aos
As hemoglobinas normais do adulto diferem nas
tecidos, pois o CO2 produzido nos tecidos leva à
cadeias globinas.
diminuição do pH e os iões H+ afetam a estrutura da
hemoglobina diminuindo a sua afinidade pelo O2, logo
o oxigénio é libertado mais facilmente nos tecidos.

• Interação com 2,3-DPG (2,3-difosfoglicerato)

A principal molécula a alterar a afinidade da Hb pelo

Hemoglobina fetal (Hb F) - predomina durante a maior
parte da gestação
Hemoglobina A (Hb major do adulto) - Principal Hb do
adulto (predominante >3-6 meses de idade)
Hemoglobina A2 (Hb minor do adulto)
Estrutura globular terciária das cadeias
globínicas:
• Aminoácidos hidrofílicos na superfície exterior
(↑ solubilidade)
• Grupos não polares no interior o que cria uma
O2 é o 2-3-DPG, que ao ligar-se à Hb diminui a sua
afinidade pelo O2.
A ligação do O2 aos 4 grupos Heme não é simultânea:
à medida que a molécula de Hb liga/cede O2 as
cadeias globínicas movem-se uma sobre a outra: o
contacto das cadeias α1 β1 e α2 β2 estabiliza a
molécula. A ligação da 1ª molécula de O2 origina uma
alteração conformacional da molécula de Hb que
facilita a ligação das moléculas subsequentes.
Ciclo de vida do eritrócito
Destruição fisiológica do eritrócito

“bolsa hidrofóbica” na qual se insere o grupo

Como as células não têm núcleo, o metabolismo
heme
eritrocitário deteriora-se gradualmente, à medida que
as enzimas são degradadas e não são substituídas à
as células tornam-se não viáveis.
A sobrevivência média do eritrócito é de 100 a 200
dias.
No final do seu tempo de vida é reconhecido como
senescente pelas células do SRE (sistema
reticuloendotelial) e sofre fagocitose (destruição
extravascular - medula óssea, Fígado e baço).
Cadeias globínicas - são degradadas nos
aminoácidos constituintes que são reutilizados para a
síntese proteica
Heme - é oxidado sendo a sua estrutura em anel
clivada:
• perda do Fe à apresentado à transferrina
circulante e reciclado (principalmente pelos
eritroblastos medulares)
• Protoporfirina é convertida em bilirrubina
Esta é uma reciclagem eficiente e altamente
conservadora do Fe dos glóbulos vermelhos
senescentes à capaz de suportar a eritropoiese no
estado de equilíbrio (ou mesmo levemente acelerada).
Protoporfirina é convertida em bilirrubina:
Anemia
É uma diminuição da concentração de hemoglobina
abaixo do intervalo normal em função da idade e sexo.
Esta é a patologia mais frequente da linhagem
eritróide.
Tem elevada incidência em crianças, idosos e
mulheres jovens.
Pode ser um sinal clínico de doenças sistémicas:
hepatite crónica, insuficiência renal, endocrinopatias,
neoplasias
Tem elevada incidência nos países em
desenvolvimento por desnutrição.
Parâmetros básicos
Situações de alerta
Hemodiluição - aumento do volume plasmático
• Gravidez; LRA; ICC; hipoalbuminemia;
hiperesplenismo
• Valores anormalmente baixos
Hemoconcentração - diminuição do volume
plasmático
 • Desidratação; diarreia; stress; diálise
peritoneal
• Valores anormalmente altos
Redução da volémia
• Hemorragia aguda
• Valores falsamente normais
Classificação
É realizada em função do MCV e MCH (morfológica) e
da resposta reticulocitária (fisiopatológica).
Em função da resposta reticulocitária
Produção diminuída
1. Alteração na Stem Cell
• Congénita: Anemia de Diamond Blackfan
• Adquirida: idiopática; medicamentosa;
infecciosa (Parvovírus B19)
• Anemia aplásica
• SMD
2. Infiltração medular
• Mielofibrose
• Doença de Gaucher
• Envolvimento medular neoplásico
3. Défices ou transtornos metabólicos
Aumento da destruição ou Hemorragia aguda
 Investigação clínica • Pesquisa de sangue oculto nas fezes

Manifestações clínicas Hemograma

• Nível de Hb
• Valor de hematócrito
• Índices eritrócitários – MCV, MHC e MCHC

Relacionadas com mecanismos de compensação:

• Insuficiência cardíaca, angor (> trabalho

cardíaco)
• Aumento da sensibilidade ao frio (< fluxo
cutâneo)
• Anorexia, náuseas, irregularidades do trânsito
intestinal (< fluxo no aparelho digestivo)
Esfregaço de sangue periférico
Anamnese
História clínica e exame físico meticuloso

• Idade, sexo
• Região geográfica/ origem étnica do paciente
• Comorbilidades
• Historia nutricional: hábitos alimentares,
consumo de álcool
• Fármacos em uso
• Exposição a agentes tóxicos ou drogas
MCV é insensível a pequenas populações de
• História familiar
micro/macrócitos.
• História súbita vs. indolente
• Largo espectro de sintomas
• Exame físico
• Exames laboratoriais anteriores úteis para
estabelecer o inicio do quadro

Bases do diagnóstico hematológico

• Clínica
• Hemograma e esfregaço de SP
• Reticulócitos
• Cinética do ferro Contagem de reticulócitos
• Vit. B12 e ácido fólico Contagem manual (novo azul de metileno ou azul
• Sobrevida eritrocitária brilhante de cresil) ou automatizada (fluorescência do
• Bilirrubinas, haptoglobina, hemosiderinúria, RNA ribossomal).
LDH
• Mielograma
Fração de reticulócitos imaturos (IRF)
IRF% reflete a proporção dos reticulócitos mais
imaturos, contendo + RNA, logo são + fluorescentes.
O IRF aumenta dias antes de RET#.
Metabolismo do ferro e anemia
ferropénica
Anemias microcíticas/hipocrómicas
Os eritrócitos em desenvolvimento necessitam de
ferro, protoporfirina e globina para a biossíntese da
Hb.
As anemias hipocrómicas caracterizadas por um
défice na biossíntese de Hb, podem ser divididas em 3
grupos, tendo em conta qual dos 3 componentes está
deficiente.
Classificação – Deficiência na síntese da Hb
Ferro
• Elemento essencial para as células, transporte
e armazenamento de oxigénio
• Parte integrante de muitas enzimas
Metabolicamente ativo:
• Hemoglobina
• Ligado à transferrina - comparemento de
transporte
• Ferro tecidual – como parte integrante de
vários compostos
• Mioglobina
Metabolicamente inativo: comparemento de reserva
ou armazenamento
• Ferritina (em todas as células do organismo)
• Hemosiderina (macrófagos da medula, baço e
fígado)
Ferro e alimentação
Necessidades diárias de ferro
A quantidade diárias e ferro necessária depende da
idade, do género, da estrutura corporal, de fatores
genéticos e do estilo de vida.
As pessoas saudáveis não correm risco de intoxicação
por ferroa través da alimentação.
Em dietas vegetarianas as necessidades aumentam
em 80%:
Interações alimentares • Dentro do enterócito:

É armazenado sob a forma de ferritina ou é

transportado para o exterior da célula (para a
circulação sanguínea) para ser utilizado pelos
eritroblastos

• O Fe2+ que não se liga à ferritina é oxidado a

Fe3+ e transportado para o exterior da célula
através da Ferroportina, permitindo a sua
ligação à transferrina

A homeostase do ferro
O nosso organismo não possui a capacidade de
excretar ferro, por isso a quantidade de ferro que
existe no organismo é o resultado de um equilíbrio
entre:

• Absorção a nível intestinal que deverá

colmatar as perdas diárias (por descamação
das células do intestino, da pele, perdas
sanguíneas, suor, etc.)
• Reciclagem dinâmica pelos macrófagos
(fagocitam os eritrócitos senescentes,
libertando o ferro que estava ligado à
hemoglobina - reciclagem do ferro, fica
novamente disponível para a eritropoiese)

Metabolismo/cinética do ferro
• O ferro é absorvido principalmente no
duodeno sob a forma de Fe2+
• As células da mucosa regulam a quantidade
de ferro absorvido
• Tem de haver um balanço crítico, o excesso
de ferro causa danos em órgãos vitais e é
tóxico na forma livre
• Incapazes de excretar o excesso de ferro –
balanço é regulado fisiologicamente pelo
controlo da absorção
 Regulação da expressão do gene da
hepcidina

Regulação pelos níveis de ferro no organismos –

situação normal:

• O excesso de Fe em circulação origina um

aumento da síntese da Hepcidina no fígado.
• O ↑ da Hepcidina origina, ao nível dos
enterócitos, macrófagos e hepatócitos a
destruição da ferroporena e impede assim o
fluxo de mais Fe para a circulação
Hepcidina
Avaliação laboratorial da cinética do ferro
• Principal hormona reguladora da homeostasia
do ferro • Ferro sérico

• É uma proteína de fase aguda sintetizada no • Capacidade total de fixação do Ferro à

fígado e regula negativamente a função da transferrina (CTFF)

ferroportina – diminuição da absorção • Percentagem de saturação da transferrina

intestinal de Fe, induz a degradação da • Ferritina sérica

ferroportina e estimula o sequestro de ferro • Receptores solúveis da transferrina

pelos macrófagos. • Depósitos medulares de Ferro
• Hepcidina
Resultando numa diminuição do aporte de ferro
para a eritropoiese. Ferro sérico
• Representa a quantidade de Fe em circulação
• É um marcador útil para o estudo de
ligado a transferrina
anomalias do metabolismo do ferro e de défice
• Influenciado por múltiplos fatores:
de ferro
o Variação diurna
• Um défice de ferro leva a níveis baixos de
o Elevada durante tt QT
hepcidina
o Diminuída em processos inflamatórios
ou neoplásicos
• Isoladamente tem pouco interesse

Capacidade total de fixação do ferro (CTFF)

• Medida indireta da transferrina em circulação
(traduzem a mesma realidade expressa em
unidades diferentes)
• N: 200-400 ng/dl
 • Capacidade de fixação elevada é um
marcador de ferropenia
• Capacidade de fixação diminuída é um
marcador de sobrecarga
Saturação da transferrina (ST)
• É o maior indicador sistémico da homeostase
de Fe
• Determinada pela quantidade de Fe
o Absorvida pelo intestino
o Reciclada por macrófagos a partir de
GV senescentes
o Utilizada na eritropoiese
• N: 20-45%
• Anemia ferropénica: ST<10-15%
• ST(%) = (Ferro sérico/CTFF)x 100
Ferritina sérica
• Síntese estimulada pela [Fe2+]
• Em condições basais, avalia as as reservas de
ferro:
o ↑ na presença de reservas de Fe
o ↓ em caso de depleção das reservas
• Boa correlação com a % de saturação da
transferrina
• Marcador mais sensível de ferropenia
Contudo:
• É um reagente de fase aguda – logo os
valores falsamente normais
• Perante suspeita de ferropenia, pesquisar a
PCR
Valores de referência em adultos mais elevados no
sexo masculino: 20-200 nas mulheres e 30-400 ug/L
nos homens
Reservas de ferro diminuídas - ferritina < 20ug/L
Anemia ferropénica - ferritina < 10-12 ug/L
Anemia de doenças crónicas - >100 ug/L
Recetores solúveis da transferrina (RST)
• Recetores da transferrina - moléculas
transmembranares dos precursores eritroides
da medula óssea
• Um pequeno fragmento desta molécula, o
RST, liberta-se para a circulação e é doseável
no soro
• O seu nível reflete a massa medular eritróide
total
Défice de ferro ou hiperplasia eritroide
(hemoglobinopatia, hemólise ou hemorragia
recente) leva a uma maior expressão destes
recetores na membrana dos percursores eritróides
com consequente aumento de concentração do
seu fragmento solúvel.
Quando indicador de défice de ferro, tem a
vantagem de ser pouco influenciado por
processos inflamatório pelo que é particularmente
útil no diagnóstico diferencial com anemia da
inflamação.
Anemia ferropénica
A etiologia é a deficiência de ferro.
Carência dietética:
• Causa rara em países industrializados e
frequente em países em desenvolvimento
• Idosos quase sempre consomem dietas
restritas
• Lactentes apresentam risco + elevado devido
à dieta predominantemente láctea
• Crianças: necessidade crítica de ferro para
acomodar o crescimento e expansão do
volume sanguíneo
Compromisso de absorção: 2. Eritropoiese deficiente em ferro
• Depleção das reservas de Ferro
• Diarreia crónica
• Ferro sérico começa ↓
• Gastrectomia
• Sat transferrina ↓ para 15-20%
• Componentes da dieta
• CTFF ↑
Aumento das necessidades dos lactentes, crianças, • Protoporfirina eritrocitária ↑
adolescentes e mulher pré-menopáusicas. 3. Anemia ferropénica

Perda de sangue crónica: • CTFF e níveis de Protoporfirina ↑

• Sangue periférico: células microcíticas e
• Causa mais importante de deficiência de ferro reticulócitos hipocrómicos em circulação
no Mundo Ocidental - hemorragia externa
• ↓ Hb e Htc
(trato gastrintestinal, vias urinárias, trato
• Saturação da transferrina <10-15%
genital)

Manifestações clínicas
Síndrome anémica - Palidez cutâneo-mucosa;
dispneia; cefaleias; náuseas, anorexia; fadiga

Sintomas específicos:

• Coiloníquia, unhas frágeis e quebradiças

• Disfagia, perversão do apetite
• Glossite (atrofia das papilas da língua)
• Estomatite angular (fissuras)
• Queda de cabelo
• Esclera azulada (por alteração do colagénio)
Conteúdo de Hb reticulocitária (CHr/RET-He)
Estudo laboratorial da anemia ferropénica
Avalia a disponibilidade de Fe para a produção de
• Hemograma completo
hemoglobina e sua incorporação nos percursores
• Contagem de reticulócitos
eritropoiéticos.
• Cinética do ferro
• PCR ↓ RET-He leva a um défice de Fe

• Conteúdo de Hb reticulocitária (CHr/RET-He) Permite o diagnóstico precoce de deficiência de Fe e a

Estadios de anemia ferropénica avaliação da resposta à terapêutica.

1. Balanço negativo em ferro Depósitos de ferro na MO – coloração de Perls

• Necessidades (ou perdas) de Fe excedem
absorção da dieta.
• As reservas diminuem por diminuição da
Ferritina sérica ou por diminuição do ferro
corável em aspirado MO.
• Os índices eritrocitários são N (enquanto
Fe sérico N a síntese de Hb não é
afetada)
Reservas de ferro da medula óssea é um fator
decisivo quando existe dúvida sobre a deficiência de
ferro padrão para estabelecer o diagnóstico
(atualmente, apenas realizado excecionalmente para
avaliação deste epo de anemias).
Resumo