Talassemias

Introduo
A talassemia uma doena hereditria caracterizada por aumento da hemlise e por um defeito intracorpuscular da velocidade de sntese da hemoglobina; nas talassemias o defeito gentico resulta na reduo da taxa de sntese de uma das cadeias de globinas (alfa ou beta). A molcula da hemoglobina normal constituda por dois pares de cadeias globnicas, sendo duas do tipo alfa e duas no-alfa cada uma ligada a um grupo heme. A sntese das cadeias globnicas controlada por grupamentos localizados nos cromossomos 11 e 16, tal anomalia afeta a morfologia do eritrcito e causa reduo da vida mdia dessas clulas, este desequilbrio na sntese da cadeia globnica responsvel pelas manifestaes clinicas da talassemias que ocorrem geralmente por deleo de gen, perca de uma seco de gen, e erros de transcrio. A origem gentica da doena foi deduzida da analise de sua distribuio geogrfica e de sua predileo por certos grupos tnicos. Esta anemia foi identificada antes em pacientes originrios do nordeste do Mediterrneo, e mais tarde em pessoas do norte da frica, sul da Europa, de certas reas do Oriente Mdio e do extremo Oriente, incluindo as Filipinas, recentemente tem sido identificada cada vez mais entre os negros americanos. Sabe-se que a doena mais grave em recm-nascido e nas crianas por isso foram distinguidas uma variedade mnima, menor, intermdia e maior, a diferena de gravidade depende presumivelmente do modo de transmisso do defeito gentico; tratar-se-ia de um dominante incompleto, sendo por isso necessrio a condio de heterozigoto para a completa manifestao da doena (talassemia maior). O estado de homozigoto provoca manifestaes precoces, determinado a anemia, plenamente

declarada, em recm-nascido e crianas. A talassemia menor depende da condio de heterozigoto e confere o estigma da doena, com poucos sintomas ou nenhum.

As talassemias so transmitidas por herana gentica

Como foi observada a maioria das talassemias obedecem ao modelo de herana mendeliana, ou seja, caracterizada pela falta de sintomas clnicos nos heterozigotos e pela gravidade clinica nos homozigotos.

Talassemia maior
Esse quadro mais raro, a anemia severa, iniciando-se nos primeiros meses de vida do indivduo, acompanhada de ictercia, deformidades sseas e esplenomegalia e abortos espontneos durante a gestao, ou ento ao nascer a criana apresenta a sndrome hidrpica que no lhe permite a vida (natimorto). A talassemia maior se deve a leses nos genes alfa, todos os quatro genes alfa esto integralmente afetados, ou seja, nenhum deles sintetiza globulina alfa. Laboratorialmente o diagnostico de talassemia alfa maior ou sndrome hidrpica feito por meio de eletroforese de hemoglobina do recm-nascido (ou sangue de

cordo) que mostre entre 90 e 100% de uma hemoglobina anormal conhecida como Hb Barts. A talassemia maior por leso no gene beta afeta dois genes beta, o portador dessa anomalia pode possuir gene beta que sintetiza pouca globina beta, ou gene beta que no produz nenhuma globina beta. Por essa razo a talassemia beta maior tem expresses clinica variveis entre grave, e muito grave com anemia intensa (Hb: 6g/dl) a muito intensa (Hb: 4g/dl). O paciente com talassemia beta maior requer a necessidade de continuas transfuses de sangue, medicaes e vacinaes especificas, alem do diagnostico precoce. Quando todos esses requisitos so obedecidos, a talassemia beta maior evolui moderadamente bem ate a idade adulta. O diagnostico laboratorial se caracteriza por elevao de Hb fetal entre 20 a 100% e anemia grave com muitos eritroblastos no esfregao sanguneo, a anemia hipocrmonica e microctica, existem inmeras clulas em alvo, a porcentagem de reticulcitos varia de 5% a15%. O portador da talassemia maior beta caracteriza-se por baixa estatura, palidez, abdome protruso, leve ictercia e anormalidades esquelticas. A expanso da medula ssea em resposta a anemia causa alterao tpicas do crescimento sseo craniofacial que constituem a fcies talassmico, freqentemente so acompanhados por aumento do fgado, do bao e corao.

Fcies talassmicas

Hepatoesplenomegalia em criana com talassemia beta maior

Hipocromia acentuada na talassemia beta maior

A necessidade de transfuses de sangue regulares desde a infncia faz com que pacientes com talassemia beta maior desenvolvam inevitavelmente um quadro de sobrecarga de ferro no organismo que, juntamente com a anemia, torna-se tambm um dos principais riscos sade desses indivduos podendo provocar arritmias e insuficincia cardaca, intolerncia a glicose, diabetes mellitus, hipotiroidismo e hipoparatiroidismo.

Talassemia menor
Pode ser do tipo alfa e beta, em geral o paciente, embora assintomtico manifesta o desconforto do cansao e dores nas pernas com relativa freqncia. No caso de talassemia beta menor h alteraes proeminentes na morfologia dos eritrcitos, com pequena ou nenhuma anemia, com alteraes morfolgicas no sangue perifrico tpicas da talassemia, o eritrograma revela anemia microctica e hipocrmica, com valores desproporcionais entre contagem de eritrcitos, hemoglobina e hematcrito. A alterao gentica esta associado a uma diminuio da produo de cadeias beta globnicas, resultando da diminuio ou no expresso de um dos dois genes beta globnicos. A morfologia eritrocitria apresenta alteraes de intensidade varivel entre leve e moderado, com muitos esquiscitos, dacricitos e pontilhados basfilos, com glbulos vermelhos menores e descorados Quando a talassemia se deve ao tipo beta a revelao se d pelo aumento da concentrao de Hb A2 (> 4% a 7%) em 95% dos casos. Os 5% dos casos restantes podem ter Hb A2 com valores normais e elevao de Hb Fetal que apresenta concentrao entre 2 a 5%; os valores normais para Hb fetal de zero a 1% aps o sexto ms de idade. A freqncia de talassemia beta menor no Brasil em mdia 0,8%. A talassemia alfa menor se deve geralmente a leses que reduzem integralmente dois genes alfa, ou que afetam parcialmente trs genes alfa. Na populao brasileira a talassemia alfa menor de 3% em geral, uma condio muito benigna e ocorre em indivduos que possuem dois genes alfa normal. assintomtico e os nveis de Hb so normais ou discretamente reduzidos. Os glbulos vermelhos so acentuadamente hipocrmicos e microctico. O diagnostico difcil e freqentemente circunstancial. A

presena de microcitose em um indivduo com estoque adequado de ferro, com nveis normais de Hb A2 e de Hb F, pode ser considerado indicativa de alfa talassemia, especialmente se existir quadro semelhante em outros membros da famlia. A quantidade de Hb H presente nestes casos muito pequena para ser detectada na eletroforese de hemoglobina. O diagnstico confirmado pela indicao da alterao gnica.

Eletroforese de Hb, com aumento da Hb A2 (A2 > 4%, amostra 1), e 2 com hemoglobina normal

Talassemia intermdia
Esta uma classificao clinica de pacientes que sejam portador de talassemia alfa ou beta, com manifestaes clinicas mais evidentes que as observadas na talassemia menor e menos grave que a talassemia maior. Eventualmente h necessidade do paciente receber transfuso de sangue (uma ou duas vezes ao ano em geral), com esplenomegalia evidente e anemia microctica e hipocrmica de grau moderado (Hb 7 a 10g/dl), muitas vezes com eritroblastos no esfregao sanguneo. Esses pacientes necessitam de assistncia mdica peridica.

Talassemia mnima
Geralmente uma talassemia alfa com um ou dois genes reduzidos na sua expresso, que leva reduo ou ausncia de sntese de cadeias globnicas alfa, geralmente os pacientes so assintomtico. A diminuio ou ausncia de sntese de cadeias alfa na vida fetal leva ao acumulo de cadeias gama, que se agrupam em tetrmeros. Os tetrmeros de cadeia gama constituem a Hb Barts. Aps o primeiro ano de vida, com a substituio da cadeia gama por cadeia beta, as cadeias beta em excesso formam tetrmeros chamados de Hb H. A Hb Barts e a Hb H tem alta afinidade pelo oxignio, perdem o efeito Bohr e a interao heme-heme, sendo inteis para transportar oxignio, so instveis e facilmente oxidveis, precipitando no interior das clulas. A eritropoese ineficiente no to grande quanto nas betas talassemias. As alfa talassemias so muito pouco diagnosticadas na pratica, porque as formas clinicamente brandas, as mais freqentes, necessitam de diagnostico molecular, que no est disponvel de rotina. O eritrograma apresenta valores numricos normais (Hb: 11 a 16g/dl), porem com discreta alterao no morfologia eritrocitria. Em eletroforese de hemoglobina em acetato de celulose com tampo de pH alcalino revela traos de Hb H com concentrao entre 0,5 e 2,0%. A pesquisa intraeritrocitria de Hb tambm pode mostrar eritrcito com precipitado de Hb. A freqncia de talassemia mnima na populao brasileira varia entre 15 e 30%.

Hidropisia fetal com Hb Barts

Esta a forma mais devastadora de todas as alfas talassemias, resulta da ausncia dos quatro genes alfa, podendo levar morte intra-tero ou imediatamente aps o nascimento. Como o feto com esta doena no produz cadeias alfa a sua hemoglobina consiste quase completamente em tetrmeros de cadeia gama (Hb barts). O esfregao de sangue perifrico ao nascimento mostra anisopoiquilocitose, hipocromia intensa e presena de glbulos vermelhos nucleados. Na eletroforese hemoglobinas existe uma banda maior e mais rpida composta pela Hb barts e uma banda menor de Hb H. A Hb F e a Hb A esto ausentes. O mesmo aspecto pode se observado com a tcnica de cromatografia liquida de alta performance (HPLC), os pais das crianas afetadas so portadores de alfa talassemia menor (talassemia alfa heterozigoto). Esta sndrome ocorre principalmente em chineses, porem a migrao de pessoas do sudeste da sia torna esta condio relevante no nosso meio.

Feto natimorto por hidropisia fetal com Hb Barts

Esfregao sanguneos de cordo umbilical de feto natimorto com hidropisia fetal com Hb Barts

Doena da HbH
resultado da presena de apenas um gene alfa normal. O quadro clinico de talassemia intermediaria, com grande variao na gravidade da doena. O esfregao de sangue mostra numerosas clulas vermelhas pequenas e mal formadas, associadas a hipocromia, micricitose e clulas em alvo. A pesquisa de HbH pode ser feira pela incubao de do sangue com azul de cresil brilhante, que causa a precipitao do HbH, vista como mltiplas pequenas incluses nos glbulos vermelho (aspecto de bola de golfe). O diagnostico pela eletroforese de hemoglobina, ao nascimento, h 20% a 40% de Hb Barts, a qual substtuida gradualmente pela HbH (beta 4), que se estabiliza em nvel de 5% a 40%. O nvel de Hb A2 est geralmente diminudo (mdia de 1,5%).

Doena da hemoglobina H, aspecto de bola de golfe aps incubao do sangue misturado com azul de cresil brilhante

Tratamento das talassemias

O tratamento da talassemia maior fundamenta-se em: transfuses de sangue, teraputicas quelante, esplenectomia e apoio psicolgico. Com o emprego eficiente e cuidadoso destas medidas, o prognstico sofreu uma evoluo favorvel, passando de doena letal na infncia com sobrevida mediana inferior a 5 anos, para uma doena crnica, com desenvolvimento prximo ao normal e vida mediana superior a 25 anos.

Transfuses. Um programa regular de transfuses de sangue constitui a principal medida teraputica na talassemia. A manuteno de nveis de hemoglobina superiores a 10 g/dl acompanhada de efeitos favorveis sobre o crescimento e a atividade fsica, reduo da hiperplasia da medula ssea e, como conseqncia, reduo ou ausncia de deformidades sseas e de esplenomegalia. Os benefcios so mais evidentes quando o regime iniciado precocemente na vida, mas mesmo crianas mais idosas, que j tenham desenvolvido esplenomegalia ou que apresentem deformidades faciais ou hipodesenvolvimento, tambm se beneficiam do tratamento correto. indicado transfundir 20 ml/kg de concentrado de hemcias (com menos de 7 dias), isento de "buffy coat", a cada 3-4 semanas, procurando manter a concentrao de hemoglobina pr-transfusional acima de 10-12 g/dl; quando h sinais de sobrecarga cardaca ou a concentrao de hemoglobina inferior a 5 g/dl, a quantidade a ser transfundida inicialmente deve ser reduzida para 5-10 ml/kg, repetindo-se as transfuses aps 2-3 dias.

O esquema de transfuses deve ser iniciado assim que tenha sido estabelecido o diagnstico de talassemia homozigtica e os nveis de hemoglobina tenham permanecido abaixo de 6,5-7,0 g/dl por mais de duas semanas, na ausncia de fatores intervenientes, como infeces. Um programa de transfuses pode ser tambm indicado para pacientes que mantenham Hb acima de 7 g/dl (talassemia intermediria) se houver deformidades sseas severas, significativo retardo do crescimento, progressivo aumento do bao ou lceras das pernas persistentes.

Teraputica quelante. Na talassemia maior ocorre progressivo acmulo de ferro no organismo que, nos estados avanados, determina leses orgnicas graves com insuficincia de glndulas endcrinas, fgado e miocrdio, e finalmente a morte. Duas so as causas desta hemossiderose: a) Transfuses, uma vez que o ferro hemoglobnico permanece retido no organismo aps a destruio das hemcias; b) Aumento da absoro intestinal de ferro determinado pela hiperplasia eritride da medula ssea. A quantidade de ferro transfusional acumulado varia de 1 a 4 g/ano em crianas de 10 a 40 kg. Convm lembrar que o total em um adulto normal de 70 kg cerca de 3-5 g. Manifestaes clnicas como retardo do crescimento e

insuficincias endcrinas surgem quando a sobrecarga atinge 0,75 g ferro/kg, enquanto sobrecargas de 1,0 g/kg so incompatveis com a vida.

A nica forma efetiva de promover remoo de ferro destes pacientes pelo emprego regular da desferoxamina (DF-Desferal(r)), quelante usado por via parenteral, que se liga ao ferro em circulao sendo excretado por via urinria (60%) e fecal (40%). Algumas recomendaes prticas quanto ao uso da DF compreendem: a) A dose recomendada de 20-40 mg/kg/dia, 5 dias por semana, por infuso subcutnea lenta (8-12 horas) empregando bomba de infuso apropriada; b) Quando isso no for possvel, devem ser empregadas injees IM dirias de 500-1000 mg (com eficincia menor); c) Doses maiores de DF (200 mg/kg) devem ser usadas endovenosamente durante as transfuses; d) Efeitos colaterais da droga so raros; os mais comuns so catarata, alteraes do campo visual e ototoxicidade; e) O uso de 100-200 mg/dia de vitamina C, no momento de iniciar a infuso de DF, mobiliza ferro dos depsitos, aumentando a excreo; doses maiores de vitamina C no devem, no entanto, ser utilizadas, pois h risco de determinarem leso cardaca nestes doentes; f) Teraputica quelante deve ser iniciada um ano aps o incio do programa de transfuses, e no deve ser interrompida quando de intercorrncias, como infeces. Essa teraputica somente eficiente se utilizada com regularidade ao longo de toda a vida. O uso eventual de DF, por perodos limitados, no tem qualquer eficincia benfica demonstrada.

Esplenectomia. Esplenomegalia ocorre em todos os talassmicos maiores no transfundidos ou transfundidos irregularmente, e em uma parcela daqueles sob regime regular de transfuses. A esplenectomia medida auxiliar no tratamento da doena, a ser empregada quando h sinais de que as complicaes sobrepujam os benefcios da presena do bao. Duas indicaes geralmente aceitas para a esplenectomia so: a) Plaquetopenia; b) Elevado consumo transfusional de sangue, excedendo 240 ml de hemcias/kg peso/ano para manter nvel mnimo de Hb de 10,0 g/dl. Aps a esplenectomia o consumo transfusional costuma baixar para 190 mg/kg/ano. A esplenectomia pode tambm determinar a elevao do nvel mdio espontneo de Hb de talassmicos intermedirios mantidos sem transfuses; esta elevao, mesmo quando ligeira, pode corresponder melhora clnica significativa.

A mais importante complicao da esplenectomia representada pela septicemia, de evoluo rapidamente fatal, por D. pneumoniae ou outros germes Gram-positivos. As seguintes medidas so aconselhadas para reduzir os riscos desta complicao: a) retardar a cirurgia, se possvel, at os 5 anos de idade; b) fazer uso de vacina antipneumoccica antes da esplenectomia; c) antibioticoterapia profiltica nos primeiros anos aps a cirurgia ou at a adolescncia; penicilina oral duas vezes ao dia ou uma injeo de penicilina benzatina a cada 21 dias; d) instruir os pais sobre a necessidade de procurar

cuidados mdicos sempre que surgir febre.

Apoio psicolgico. A talassemia envolve importantes problemas de ordem psicolgica e social, para o paciente e para a sua famlia. Alguns destes problemas so resolvidos com o apoio do mdico, outros podem exigir a participao de um psiclogo. O paciente e a famlia devem ser esclarecidos sobre a natureza hereditria da doena, sua evoluo, complicaes e tratamento. O benefcio a longo prazo do uso da teraputica quelante deve ser continuamente reforado. A adolescncia representa um perodo particularmente difcil, em especial quando h retardo do crescimento e da puberdade. Nesta idade, os pacientes com freqncia procuram abandonar a teraputica quelante, o que deve ser evitado.

Complicaes adicionais. O crescimento fsico costuma ser retardado, especialmente a partir do incio da 2 dcada de vida. Retardo ou ausncia do desenvolvimento sexual tambm comum e freqentemente exige teraputica hormonal substitutiva. As leses determinadas pela sobrecarga de ferro no pncreas e fgado refletem-se em alteraes do metabolismo de hidratos de carbono, que variam desde uma curva anormal de glicemia no teste de GTT at diabetes melito franco. Pericardite, arritmias e insuficincia cardaca so as manifestaes da sobrecarga de ferro no corao e freqentemente, representam a causa de morte na doena. Talassmicos intermedirios que no esto sob regime de transfuso podem apresentar lceras maleolares de difcil cicatrizao e que devem ser tratadas com repouso, cuidados locais e transfuses.

Talassemia menor. Os heterozigotos so clinicamente assintomticos e habitualmente no exigem tratamento, apesar de apresentarem microcitose, hipocromia e nveis de Hb ligeiramente inferiores aos normais. A queda de Hb costuma ser acentuada em mulheres heterozigotas durante a gravidez, mas raramente necessitam de transfuses se forem tratadas de maneira apropriada para evitar carncias concomitantes de ferro e folatos.

Bibliografia
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Secretaria de sade do Estado do Paran : http://www.saude.pr.gov.br/modules/conteudo/conteudo.php?conteudo=212