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2020 Andressa Tonelli - XLIII 1

Reconhecimento Padrão e Inflamação

1. Reconhecimento Padrão

→ As células e as moléculas que constituem o sistema imune inato têm como função principal detectar
determinados padrões moleculares, que tipicamente estão associados aos agentes infecciosos:

PAMP = padrões moleculares associados aos patógenos (do inglês, pathogen-associated molecular
patterns).

Diferenciar o que é próprio do corpo e reconhecer o que não é. Corpo se torna hostil contra tudo o
que é estranho. PAMP = Direcionar contra essas moléculas uma rejeição de alerta. Capaz de
reconhecer moléculas da parede celular/membrana dos patógenos, enviando uma ferramenta de
ataque. Não é específico e não tem muita diversidade, mas é muito eficiente.

Tanto por PRR – receptor de

reconhecimento padrão – ou por
PAMP. Molécula inata que pode estar
solúvel ou aderida as membranas das
células. Após o reconhecimento ele
neutraliza os patógenos.

→ Algumas moléculas que ativam o

sistema imune são originadas do
próprio organismo, mas normalmente
não estão presentes no meio
extracelular. Elas representam “sinais
de perigo”.

DAMP = padrões moleculares

associados a perigo (do inglês,
danger-associated molecular
patterns)

PRR reconhecem PAMPS e DAMP, os

quais são padrões moleculares
relacionados ao perigo. Os DAMPS são
moléculas próprias do nosso corpo,
que só aparecem nos líquidos corporais quando há dano iminente do organismo, como morte tecidual
não programada – necrose celular. Aqui a célula morre de uma forma abrupta, não é controlada,
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contamina o interstício. DIFERENTE DA APOPTOSE → Morte celular induzida por linfócitos citotróficos
ou linfócitos NK, ela é programada, as células vizinhas não sofrem com sua morte.

DIAGNOSTICO DE SÍFILIS – IST → VDRL = detecta anticorpos anti-cardiolipina. Bactéria causa

destruição celular e lesão tecidual. Cardiolipina fica escondida para dentro das células, mas quando
há sífilis ela começa a aparecer no interstpicio e fora das células devido às lesões causadas pelo T.
pallidum (bactéria da sífilis). A cardiolipina faz papel de DAMP, pois o organismo identifica-a como
invasor. Corpo produz linfócitos B contra ela e se dosa a quantidade desses linfócitos. Para
confirmar se faz testes treponêmicos, o qual detecta anticorpos contra o T. pallidum. VDRL =
critério principal de cura → pois acompanha a doença desde a infecção até o tratamento e cura.

DOENÇAS ALTO-IMUNES – Lupuz ou síndrome de anticorpo anti-fosfolipídeos. Utilizam anticorpos

anti-cardiolipina. (o que difere o diagnóstico é o teste treponêmico).

Janela imunológica → janela de tempo onde paciente já tem a doença mas não tem evidencia
humoral – anticorpo.

→ Os PAMPs e os DAMPs são reconhecidos por Receptores de Reconhecimento Padrão (PRR):

Tanto de forma solúvel dos LIC e LEC como ligados à membrana celular.

a) Receptores Toll-like: reconhecem principalmente lipoproteínas, lipopolissacarídeos e flagelinas

bacterianas. Também reconhecem RNA e DNA viral. Lipopolissacarídeos → presente na membrana
de bacterias GRAM – e +. Flagelinas → capacidade da bac aderir aos nossos tecidos, bem como
sua mobilidade; geralmente não são visíveis ao M.O, mas se faz teste para saber se bactéria é
flagelada ou não (ex.: bactéria da sífilis – treponema Pallidum – flagelo dentro da parede celular).
DIFERENTE DE ANTICORPOS → RECONHECEM estruturas proteicas.

OBS.: receptores toll-like conseguem reconhecer alguns parasitas virais, pois esses vírus saem da
célula que nasceram (saturada) e atacam nova celular; neste trajeto podem ser identificados por
receptores toll-like.

b) Receptores de lecitina do tipo C: reconhecem principalmente manose – açúcar, mas muitos

ligantes ainda não estão definidos. Manose presente em estruturas bacterianas como flagelinas e
fimbrias que fazem com que a bactéria se comporte como um velcro – que permite aderência →
Ferramentas que a bactéria usa para se tornar imune ao organismo.

c) Receptores NOD-like: são receptores solúveis que se ligam à produtos microbianos. Atuam
contra toxinas e moléculas especificas de parede e membrana celular.

d) Receptores de varredura: reconhecem polímeros aniônicos e proteínas acetiladas de alta

densidade. Reconhecem estruturas carregadas de cargas elétricas.

e) Receptores de helicases RIG-like: atuam como sensores intracelulares para produtos virais.

Principais DAMPs:

A identidade dessas moléculas está sendo definida lentamente, mas inclui a HMGB1, os membros
da família de proteínas de ligação ao cálcio S100, a HSP60 e as citocinas clássicas como IL-1a e IL-
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2. Inflamação

É uma resposta inata, desencadeada pelo dano tecidual que pretende induzir uma solução ao
problema – resposta imunológica.

Liberação de
Reconhecimentos Fagócitos saem
citocinas e
de PAMPs e de um estado de
quimiocinas que
DAMPs pelos latência e se
amplificam a
fagócitos tornam ativados
resposta imune

Algumas Citocinas podem ser liberadas por qualquer célula nucleadas do corpo e “acorda” fagócitos.

Inflamação deriva de dano tecidual; começa a ser liberada por citocinas residentes em tecidos
lesionados; resposta hemodinamica para que tecido possa ser enriquecido por células sanguíneas.

Inflamação e Migração Celular

Recirculação/Homing de Leucócitos

Leucócitos transitam por organismos linfoides

secundários - linfonodos e baço, o que permite que
leucócitos interajam com células que coordenam
respostas imunológicas. Leucócitos podem transitar
dos tecidos periféricos para linfonodos.

Conceito:

Latim: inflamare
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Síndrome caracterizada por alterações imunológicas, bioquímicas e fisiológicas num sítio anatômico
lesado.

Descrita por médico romano no primeiro século AC por dor, rubor, calor e tumor – características que
descrevem tecido inflamado. No segundo século AC foi acrescido à descrição a redução ou perda da
função.

É um mecanismo da resposta inata do corpo frente a um agente agressor, marcada pela

inespecificidade → parte do princípio que identifica no tecido sinal de lsão e sinal de agente
agressor/patógeno.

Inflamação

Quanto ao Quanto ao sítio

tempo anatômico

Aguda Crônica Local

Específica Inespecífica Sistêmica

Granuloma de
corpo estranho

Granuloma
imune

neutrocitose: infecção bacteriana ou por protozoário; eosinofilia: alergia ou parasitose;

Linfocitose: infecção viral ou crônica; linfopenia: redução de linfócitos, principalmente no
influenza e HIV

Alterações vasculares da Inflamação:

Vasodilatação

Aumento da
permeabilidade vascular

Lentificação do fluxo

Marginalização de
leucócitos

Diapedese
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Identificam através de reconhecimento padrão de PUMPs e DAMPS que as moleculas são

inflamatórias, liberando citocinas e causando vasodilatação.

Vasoditalação é um evento primordial: decorre de ação de citocinas e de derivados de DAMPs,

derivados do ácido araquidônico.

Tecido saudável → processo de drenagem ocorre de forma acelerada – tecido nutrido e hidratado,
mas sem acúmulo de líquidos. Bem como macrófagos e linfócitos continuam em repouso; Tecido
Inflamado → macrófagos começam a fagocitar, mandam sinal para linfócitos que promovem
reação. Sangue passa por espaço alargado, logo passa de forma mais lenta, ocupando espaço maior
e, quando essa dilatação do vaso ocorre os poros ficam maiores e se torna “translúcido” – com
fenestras maiores e vaso mais permeável, ou seja, permite que componentes de dentro do vaso
vão para fora, para tecidos, levando a um acumulo de liquido intersticial. Com isso as células
imunológicas do vaso - leucócitos caminham mais perto das periferias do vaso/parede até que
consigam migrar para os tecidos – DIAPEDESE.

Transudato: Acúmulo de
líquido no interstício (sai do
vaso para os tecicos).
Formação de líquido
translúcido, asséptico.

Exsudato: Acúmulo de líquido

e aumento da celularidade no
interstício de células
imunológicas – diapedese dos
leucócitos. Formação de pus,
processos sépticos.
Geralmente com bactérias e
protozoários.

Pressão arterial dos vasos

controlada pela pressão
hidrostática e osmótica
(solutos).

Diapedese saída de leucócitos de dentro do vaso para o interstício. inicia com a resposta dos fagócitos
aos fatores quimiotáticos gerados na inflamação.
Família das
Moléculas de Adesão

Moléculas quimiotáticas/de adesão: solúveis e de membranas Selectinas

(endoteliais e de leucócitos).
Família das
Selectinas: Mucinas

P: presente no endotélio e plaquetas Família das

Integrinas
E: presente no endotélio
Família das Ig de
L: presente nos leucócitos Adesão
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Mucinas: se ligam às selectinas. CD-34, Glycam-1

Faz com que leucócitos caminhem de forma lenta na margem do vaso. Em decorrência da temperatura
da periferia, mucina vai se ligar à selectina. Agora ele passa a rolar na parede do vaso, chegando mais
perto ainda do ponto de inflação.

Integrinas: presentes nos leucócitos, e apresentam avidez crescente por seus ligantes, na presença de
citocinas. LFA, VLA-4, MAC-1

Ig de Adesão: se ligam às integrinas, levando ao achatamento do leucócito

ICAM, PECAM, VCAM

Fase 1: aderência fraca e rolagem

Fase 2: aderência forte e paragem

Fase 3: transmigração
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Síndrome hepatorenal → acontece na doença do fígado descompensada, ex.: hepatite. Figado

inflamado ocorre vasodilatação, cabendo volume maior de sangue, logo transito lento. Componentes
maiores vão para o interstício – saída de água. Infalamão hepática faz com que grande volume de
sangue fique dentro dos vasos do fígado. Já nos tecidos fora do fígado aumenta o acumulo de liquidos.
Ocorre uma vasoconstrição extra-hepatica, fazendo um hipertensão fora do fígado (dentro do fígado
vasodilatação). A vasoconstrição diminui nutrição dos rins, e contribui para lesão nos nefrons,
ocasionando lesão renal.

Sepse ou Choque Septico → processo inflamatório agressivo qu começa com uma infecção,
geralmente grave. Geralmente após bacteriemia – bactéria na corrente sanguínea, após cirurgia.
Occore, também, por pneumonia, que quando as bactérias caem na corrente sanguínea ocorre sepse.
Vasodilatação muito intensa, leva a uma queda de pressão muito abrupta – hipotensão por redução
de volume sanguíneo decorrente da vasodilataão. Choque por parada de órgãos por falta de circulação
sanguinea. Produção intensa de citocinas durante a sepse → passando a atuar a nível de hipotálamo,
como se fosse um hormônio.

→ Citocinas: liberadas por macrófagos

INF

IL-1

TNF

→ Mediadores derivados do dano tecidual

Prostaglandinas: principal causador da dor e vasodilatação.

Tromboxanos: ativadores da coagulação sanguinea.

Leucotrienos:

Ácido Aracdônico:

Substrato para enzimas do

interstício -> lipoxigenase e
ciclocigenase.

Tromboxano (ativadores da
coagulação sanguinea);
Prostaglandina (principal
causador da dor e
vasodilatação); Prostaciclina;
e, Leucotrienos.

Uso cronico de AINES → é vendido de forma livre. Suprime a prostaglandina, dificultando o controle
da vasofilação renal levando a um quadro renal agudo, podendo desenvolver uma doença renal
cronica.
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Dano tecidual, com invasor estranho → reconhecimenro de PAMPs e DUMPs → citocinas e moléculas
citoativas → marginalização de leucócitos → expressão de selectinas e mucinas → integrinas e
imunoglobulinas de adesão, com achatamento das células → passagem dessas células achatadas pelas
fenestras → redução do poder osmótico pelo escape de solutos → alteração hemodinâmica.

Mediadores de inflamação no hipotálamo. Ex.: Sepse.

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3. Inflamassoma

*LER SOBRE INFLAMASSOMA E SUA PERSISTENCIA (Células que geraram esse inflamassoma morrem e
ele morre junto, finalizando o processo inflamatório. Por um erro esse inflamassoma não some,
levando a sua persisencia e, por consequência, ao processo inflamatório crônico – doença auto
inflamatória – sem componentes da imunidade adaptativa, altoantígeno. Ex.: vitiligo. Pode ser
desencadeada por estressor emocional).

Durante processo inflamatório ocrrem alterações hemodinâmicas e teciduais. Inflamassoma → o que

ocorre no interior dessas células – conjunto proteico intracitoplasmático que sinaliza a ativação da
célula. Via Caspase → Ativa uma via enzimática que produz as moleculas inflamatórias precisas para a
ação vasodilatadora.

→ Complexo multiprotêico que atua como uma plataforma ativadora de caspases proinflamatórias.

→ Induz a síntese de IL-1 e IL-18, recrutamento de células imunes relacionadas com o reparo tecidual.

→ A persistência de sua ativação leva a quebra da homeostase à doença inflamatória crônica.

→ NLRP3 inflamassoma permanece ativo até que o agente agressor seja vencido – livre de pumps e
dumps.