Imunidade Inata

Vinícius Farah Parizi Merege
Medicina Uniderp – T. XXIX

IMUNIDADE INATA
Resposta Imune
 Inata [horas]
- Superfícies Epiteliais
- Fagócitos: Macrófagos e Neutrófilos
- Complemento: são proteínas produzidas no fígado que fazem parte do
processo imune
- NK
 Adaptativa: [dias]
- Célula Dendrítica  Linfócito T
- Linfócito B  Plasmócito
Diferenças quanto a especificidade
 Imunidade Inata: a mesma célula tem receptor (receptor de manose) para

diferentes organismos. (Não há especificidade).
 Imunidade Adaptativa: as células desenvolvem respostas específicas para um
componente específico de um microrganismo. Ex: diferentes células B
produzindo diferentes imunoglobulinas (anticorpos) para diferentes regiões de
diferentes microrganismos sem que esses anticorpos tenham interação entre
si. (Especificidade).
Perguntas
1) Há alteração na qualidade ou magnitude da resposta imune ao microrganismo
após prévia exposição repetida?
- Resposta Imune Inata: Não, pois não existe memória;
- Resposta Imune Adaptativa: Sim, aumenta a rapidez, magnitude e efetividade
da resposta.
2) Qual o número estimado de reconhecimento de produtos de microrganismos?
- Resposta Imune Inata: cerca de 1000 produtos de microrganismos ou células
danificadas;
- Resposta Imune Adaptativa: Potencialmente podem reconhecer milhões de
diferentes estruturas moleculares de microrganismos e também antígenos
ambientais não microbianos e antígenos próprios.
RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS
PAMP – Padrões Moleculares Associados aos Patógenos
São estruturas que os microrganismos detém que podem ser identificados pelo
sistema imune.
Ex: - Proteínas (Pilina, Flagelina) [essas proteínas não são encontradas nas células
humanas e logo são reconhecidas como patogênicas];
- Lipopolissacarídeos e Ácidos Lipoteicoicos
- RN dupla fita, DNA fita simples (vírus)
DAMP – Padrões Moleculares Associados a Danos
Ex: Proteínas Nucleares; Proteínas produzidas por estresse; DNA de fita dupla;
Peptídeos mitocondriais.
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES
Os receptores de reconhecimento de padrões podem ser expressões na:

 Membrana Plasmática
 Membrana endossômica
Essas localizações garantem que o sistema imune inato possa responder a
microrganismos presentes fora das células ou no interior delas.
Receptores:
1,2,4,5,6 = Receptores de membrana
3,7,8,9 = Receptores intracelulares
Adicionalmente
Receptor Scavenger: é o receptor que reconhece os lipopolissacarídeos e o ácido

teicoico em bacetérias.
Receptor de Lectina do tipo C: é receptor que reconhece manose e glicanos.
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES SOLÚVEIS

N-Acetilglucosamina e
LOCAL
Ac.Lipoteicoico naEXEMPLO
parede PAMP
PLASMA FICOLINA
celular de GRAM+ Fosforilcolina
PLASMA Proteína C Reativa bacteriana
Plasma Lectina Ligadora de Manose -Manose

Alvéolos -Diversas estruturas
SP-A e SP-D microbianas
PLASMA C1/C3 Superfícies Microbianas

BARREIRAS DA IMUNIDADE INATA

 Físicas
- Superficiais Epiteliais: pele e mucosa
 Químicas
- pH
- Temperatura
- Fatores solúveis
Todas essas barreiras fazem partes das barreiras naturais.
Pele:
 Glândulas sebáceas: SEBO
- Mantém o pH entre 3 e 5 e assim inibe o crescimento da maioria dos
microrganismos
Superfícies epiteliais
O movimento sincrônico dos cílios

expulsa os microrganismos retidos
no muco
As células caliciformes formam muco.
Substâncias bactericidas:
 Defensinas
 Lisozimas
Movimentos peristálticos
Substâncias Antimicrobianas
 Lisozima: é uma enzima hidrolítica. Secreções mucosas, lágrimas e saliva.
Rompe a camada de peptidoglicano da parede celular;
 Defensina: é um peptídeo presente nos epitélios. Rompe a membrana
plasmática de bactérias e fungos e envelope de alguns vírus.
As lisozimas desintegram a camada de peptidoglicano que revestem as bactérias

expondo sua membrana plasmáticas aos efeitos do meio extracelular
H2O
H2O
As defensinas, por terem regiões hidrofóbicas, intercalam-se com os ácidos graxos

(lipídios) formando “poros” que permitirão a entrada de água no interior da bactéria
ou célula e a saída do conteúdo citoplasmático e consequentemente sua morte.
 Acidez Gástrica
É considera uma barreira química da imunidade inata. O pH do estômago esta por
volta de 2. Poucos microrganismos ingeridos sobrevivem no pH baixo do conteúdo
gástrico.
 Febre
FATORES SOLÚVEIS
São encontrados no sangue e nos fluídos extracelulares
Atuam de 2 formas principais:

1. Atuam como opsoninas  Aumento da capacidade de fagocitose
2. Após ligarem-se aos microrganismos, promovem inflamação: recrutamento
leucocitário.
Obs: opsoninas são elementos que efetuam a opsonização; pode ser realizado por um
anticorpo, proteínas do sistema complemento, etc.
Os fatores solúveis são considerados Mediadores Humorais da Resposta Imune Inata.

“Mediadores humorais” pois se encontram nos “humores”, na parte líquida do
sangue.
Sistema
Complemento
Pentraxina
Pentraxina
Em um microrganismo há a presença de fosforilcolina. Uma pentraxina (no caso uma

Proteína C Reativa) liga-se à fosforilcolina, sinalizando para o sistema complemento
para que inicie a via clássica. Ato contínuo liga-se a pentraxina a proteína C1 que
acaba recrutando outras proteínas como a C4 e a C2.
Resumo: a pentraxina pode se ligar a determinas regiões de células bacterianas ou
apoptóticas, sinalizando para o sistema complemento que atue sobre essa bactéria ou
célula apoptótica.
COLECTINAS
A colectina liga-se à manose (PAMP). A ficolina liga-se a N-acetilglicosamina e ao ácido

lipoteicoico, que estão presentes em bactérias de parede Gram+. Ocorre que embora
as duas proteínas linguem-se em estruturas diferentes há a ativação similar de ambas
do sistema complemento.
IMUNIDADE INATA – Parte 2
PRINCIPAIS CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO

Os macrófagos não são encontrados na corrente sanguínea. O elemento que se

encontra na corrente sanguíneo são as células precursoras de macrófagos, que são os
monócitos. É após a instalação do monócito em um tecido (residência) que esse
monócito diferencia-se em macrófago, chamado de macrófago residente.
Macrófago Sinusoide:
Baço.
O Macrófago ativado pela via clássica é chamado de Macrófago M1 [Inflamatório]

O Macrófago ativado pela via alternativa é chamado de Macrófago M2 [Regenerativo]
A célula NK não realiza fagocitose mas degranulação.

O macrófago, após fazer a fagocitose, inicia a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como

a IL-12; a citocina IL-12 influencia na célula NK, dando que esta célula dispõe de receptor
para citocina IL-12. A célula NK ao receber a citocina IL-12, inicia a produção de outra
citocina, o IFN-gama, e este IFN-Gama tem um efeito sobre o macrófago que é o de
sinalizar para que o macrófago destrua o componente fagocitado.
Em suma: Célula NK recebe IL-12 advindo do macrófago, e por sua vez secreta IFN-gama ao
macrófago para sinalizar destruição.
Todas as células nucleadas do corpo expressam em sua membrana celular MHC – I.
Quando a células NK liga-se com uma célula qualquer, seu Receptor de Ativação liga-se ao
Ligante de NK da outra célula e o mesmo ocorre com o Receptor de Inibição da células NK
com o MHC – I da célula “normal”. Assim não há ativação. Pois o receptor de inibição foi
ativado.
Atuação da célula NK com uma célula infectada. Quando uma célula é infectada por um
organismo intracelular, normalmente essa
célula perde, deixa de expressar, seu
MCH-I. É exatamente essa falta de
expressão de MHC-I que faz com que o
sinal de inibição não ocorra, o que inicia o
processo de ativação da célula NK.
Quando a célula NK é ativada há um

processo de degranulação, fazendo com
que a célula NK exocite seus grânulos
citotóxicos sobre a célula infectada.
Esse grânulos podem ser de dois tipos:
1) Perfurina: age sobre a parede
celular da célula infectada para
que outra enzima entre, a
granzima.
2) Granzima: atua realização a
apoptose da célula infectada.
Como ocorre o processo de ativação ou desativação da célula NK?

Eventos Eventos
Intracelulaleres Intracelulaleres
dentro da célula NK dentro da célula NK
Receptor Inibitório ocupado: não ativação da célula NK

Quando os dois receptores da célula NK, o de ativação e o de inibição, são ativado
simultaneamente, há uma dupla reação citobioquímica.
- Reação no Receptor de Ativação: no receptor de ativação há a presença da PTK
(Proteína Tirosina Cinase), que ao se encontrar com o Ligante de Nk da outra célula,
sobre fosforilação (adição de fosfato a um composto orgânico). Ao ocorrer a
fosforilação há o envio intracelular de sinais ativadores para ativação da célular NK. No
entanto, se o Receptor de Inibição também for ativado, esse sinal de ativação no
continua.
- Reação no Receptor de Inibição: no receptor de inbição há a presença da PTP
(Proteína Tirosona Fosfatase) que é uma proteína que promove a desfosforilação do
fosfato liberado pela Proteína Tirosina Cinase. Quando o receptor de inibição entra em
contato com o MHC-I expresso da outra célula, essa junção ativa da Proteína Tirosina
Fosfatase – PTP fazendo com que não ocorra o sinal de ativação da célula NK.
Receptor Inibitório desocupado: ativação da célula NK

Há o mesmo efeito descrito acima no receptor de ativação e consequente fosforilação
ativado a célula NK. No entanto, pela não-presença do Complexo Maior de
Histocompatibilidade de Classe I (MHC-I) na célula infectada, não há a ativação da
Proteína Tirosina Fosfatase (PTP) pelo receptor inibitório, havendo, portanto, a
ativação da célula NK.
OUTRAS CÉLULAS PARTICIPANTES DO SISTEMA IMUNE INATO
A célula dendrítica percorre as duas respostas imunológicas, inata e adaptativa.

As células dendríticas se diferenciam em
1) Plasmocitoides: envolvidas na produção de um tipo específico de interferon.
2) Convencionais: estão instaladas nos tecidos. Há as células dendríticas dérmicas
e as células dendríticas foliculares (importante no processo de ativação de
Linfócitos B de vida londa).
Fatores de Transcrição: são fatores que levam a transcrição. Transcrição é a produção
de RNA-mensageiro. Logo, Fator de Transcrição são proteínas que migram para o
núcleo da célula, ligam-se em determinadas regiões promotoras justamente para
transcrever (produzir) RNA-mensageiro específico daquela resposta.
Em suma: Fator de Transcrição é uma proteína que inicialmente esta no citoplasma
mas que quando há um determinado estímulo, esse Fator de Transcrição migra para o
núcleo, liga-se a regiões promotoras afim de sintetizar RNA-mensagem que, por sua
vez, dirige-se ao citoplasma, encontra o ribossomos e esses por fim, produzem uma
proteína, que podem ser: citocinas. quimiocinas ou outra proteína qualquer.
Nesse processo há a célula dendrítica fagocitando um microrganismo, reconhecendo-o

por meio do RRP (Receptor de Reconhecimento de Padrões). Após a fagocitose desse
microrganismo, a célula dendrítica migra para o linfonodo mais próximo, ao mesmo
tempo que inicia o processo de desnaturação do microrganismo, afim de apresentar
um peptídeo deste ao Linfócito T, por meio do MHC-II.
Ou seja: 1) detecção inata de patógenos, junto com outras células, como os
macrófagos e migração para o linfonodo mais próximos para 2) ativação da imunidade
adaptativa, por meio da ativação dos linfócitos T.
Os mastócitos localizam-se próximas, adjacentes, aos vasos sanguíneos. Quando esses vasos
recebem os grânulos dos mastócitos, eles sofrem algumas alterações que fazem parte das
alterações das reações inflamatórias.
Quando os grânulos são liberados, além do efeito nos vasos, há o efeito de recrutamento de
mais leucócitos. Esses mastócitos são ativados por possuírem os Receptores Semelhantes a
Toll (TLR). E quando há a ativação do TLR no mastócito há sua degranulação.
Outro papel importante dos mastócitos é seu papel na montagem de resposta imunológica
aos helmintos.
CÉLULAS LINFOIDES INATAS (ILCs – Innate Lymphoid Cells)

As células linfóides inatas possuem ambas características de células do sistema inato e do
sistema adaptativo. As ILCs possuem alguns fatores de transcrição que indicam aos
pesquisadores de que elas fazem parte das células de origem linfoide e não mieloide. As ILCs
tem características intracelulares de linfócitos, no entanto, quando refere-se aos receptores,
que nos linfócitos tem alta diversidade, (justamente parte da resposta imune adaptativa,
sendo possível de ligar-se milhões de estruturas diferentes de antígenos), as células ILCs não
tem essa grande diversidade de receptores.
Há 3 tipos de ILCs
 ILC-1
 ILC-2
 ILC-3
Essas células são linfócitos, pois existem fatores de transcrição que indicam que elas
pertencem a essa categoria célular, no entanto, não expressam os receptores de
antígenos expressos nas células B e T.
Linfócito B: há a expressão do BCR (Receptor de Antígeno B) que é uma forma de
anticorpo ligada à membrana que a célula B passa a produzir após sua ativação
e diferenciação em célula plasmática.
Linfócito T: há a expressão de TCR (Receptor de Células T) que é formado por duas
cadeias peptídicas de imunoglobulinas, com uma região variável e outra
constante, formadas a partir de um segmento gênico que durante a maturação
dos linfócitos T sofrem recombinação de forma semelhante à do BCR.
As ILCs são residentes são em grande parte residentes nos tecidos

 Respostas imunológicas a comensais e patógenos nas barreiras mucosas;
 Remodelação de tecidos;
 Diálogo com o sistema nervoso.
Obs:
 o IFN-gama é muito importante para destruir microrganismos intracelulares ou aqueles que foram fagocitados;
 IL-5 e IL-13: citocinas que agem nos processos inflamatórios mas também são componentes importantes no combate
a helmintos.
AO ANALISAR AS CÉLULAS ILCs, OS PESQUISADORES INFERIRAM QUE HÁ A APARÊNCIA DE QUE ESSAS CÉLULAS ESPELHAM
OUTRAS CÉLULAS, A SABER AS CÉLULAS TCD4 – Th1, Th2 e Th17
Tanto a ILC-1 quanto a TCD4 – Th1 produzem IFN-gama

Tanto a ILC-2 quanto a TCD4- Th2 produzem IL-5 e 13, relacionados a processos alérgicos e
helmintos
Tanto a ILC-3 quanto a TCD4- Th17 produzem IL-17 e 22, responsáveis ao combate de
microrganismos extracelulares.
Explicação da existência dessas células:

“Quando analise-se a atuação da células ILCs e seus tipos de respostas, é que parece que elas
já estão previamente, já que estão nos tecidos, prontas para atuarem em suas respectivas
linhas de imunidade, até que as células linfoides TCD4 Th1, Th2 e Th17 estejam prontas, dado
que por serem da resposta imune adaptativa, acabam sendo geradas posteriormente.
As células ILCs conferem um combate aos respectivos microrganismos de forma mais pronta
até que as células da imunidade adaptativa entrem em ação.”
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores das imunidades

HUMNORAL e INATA.
O Sistema complemento é formado por mais de 30 proteínas plasmáticas produzidas

no fígado que, em circunstâncias normais (sem inflamação), circulam no sangue em
uma forma inativa.
Na ativação do sistema complemento há a clivagem sequencial de proteínas que darão

origem a complexos enzimáticos com atividade proteolítica (capacidade de clivar
outras proteínas).
Nomenclatura: foram numeradas de acordo com a ordem de descoberta, em vez de

sua sequência de reação.
 Sequência de descoberta: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9
 Sequência da Reação: (via clássica) C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 e C9
Muitas das proteínas do sistema complemento são clivadas. Os produtos da clivagem

são designados por letras minúsculas adicionais.
Obs(!): Normalmente, após a clivagem, há o fragmento (a) e o fragmento (b). Esses
fragmentos, em regra, tem funções específicas: fragmentos do tipo A contribuem com
a inflamação enquanto os fragmentos do tipo B contribuem com a opsonização de
microrganismos. No entanto há uma excessão: na clivagem da proteína C2, é o
componente A que contribui para a opsonização enquanto o componente B contribui
para a inflamação.
SISTEMA DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
A VIA CLÁSSICA
Obs: as vias de ativação tem sua diferenciação na primeira metade, até a proteína C5.
Da proteína C5 em diante, seguem o mesmo caminho fisiológico.
Sequência da Via Clássica: C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 e C9.
A via clássica inicia-se pela proteína C1.

Apenas os anticorpos IgG e IgM ativam a via clássica do sistema complemento.
A proteína C1 liga-se aos anticorpos IgM e igM já presentes no microrganismo

C1 Vinícius Farah Parizi Merege
C4
C2
C3 convertase (da via clássica) é junção da C4b com a C2a. A C3 convertase converte (cliva) a
proteína C3 (do complemento) em dois fragmentos, C3a e C3b.
O fragmento (a) desempenhará o papel de inflamação enquanto o fragmento (b) fará o papel de
opsonização.
A C3 convertase gera uma sequência de amplificação, pois uma das proteínas do sistema
complemento mais disponíveis é a C3 e várias dessas moléculas sofrem clivagem e ligam-se ao
microrganismo gerando opsonização.
As moléculas C4b + C2a formam a C3-convertase. Já o acrescimento de C3b ao conjunto das duas
demais moléculas forma outro complexo de atividade importante: C5-convertase.
C4b+C2a+C3b= C5-convertase
A C5-Convertase cliva a C5 em C5a e C5b e inicia as últimas etapas da ativação do sistema

complemento.
AS DIFERENÇAS ENTRE AS 3 VIAS DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO OCORREM ATÉ A

FORMAÇÃO DA C5-CONVERTASE.
EXISTE ALGUMA MANEIRA DE INICIAR A ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA (via mediada por anticorpo)
NA AUSÊNCIA DE IGM E IGG?
 A resposta imune inata atua de modo mais rápido no organismo, antes da
disponibilidade de anticorpos, até que a resposta imune adaptativa humoral
passe a atuar produzindo anticorpos. Então, não haverá a ativação do sistema
complemento pela via clássica? Não!  Existem outras estruturas, como as
pentraxinas que “substituem” a IgM e o IgG, justamente para que a proteína
C1 ligue-se ao microrganismo e inicie a via clássica.
PENTRAXINAS
As pentraxinas ligam-se a regiões de microrganismos. Quando isso ocorre, é possível o início da
via clássica do sistema complemento.
A pentraxina liga-se na
região de fosforilcolina
na superfície do
microrganismo. Ela “faz
o papel” da IgM ou IgG
para iniciar a via de
ativação clássica do
sistema complemento.
A Proteína C1 liga-se à pentraxina anexada na superfície do organismos, desencadeando a

clivagem da C4 e C2, iniciando a via clássica de ativação do sistema complemento.
LOGO  A VIA CLÁSSICA TAMBÉM PODE SER ATIVADA:

 PELAS IMUNOGLOBULINAS: IGG E IGM
 PELAS PENTRAXINAS
VIA ALTERNATIVA
A proteína C3 é a proteína do sistema complemento me maior quantidade pois há uma

clivagem basal, não infeccioso, de C3, em um nível fisiológico basal. Para que a
molécula clivada de C3, a C3b, em um estado não infeccioso, não inicie um processo
autoinflamatório, essa molécula liga-se com a água e é inativada.
Se caso houver a presença de bactéria ou microrganismo, haverá sua opsonização por
meio da C3b.
Na presença de microrganismo, o C3b se liga na membrane

do microrganismo e associa-se a outro elemento do
sistema complemento, o fator B. Em seguida, o fator D
[protease] (outro elemento do sistema complemento,
associa-se ao fator B, clivando-o em 2 fragmentos, o
fragmento Ba e Bb. Este último adere a superfície do
microrganismo realizando sua opsonização.
A junção de C3b + Bb forma uma estrutura muito importante para a via alternatica:
 A C3-convertase da via alternativa.
 A C3-convertase cliva a proteína C3 em C3a e C3b para amplificar a resposta
(justamente para não depender da clivagem espontânea).
 Afim de estabilizar a C3-convertase é agregado um outro elemento: a properdina.
 Properdina: estabiliza o complexo C3bBb (C3b+Bb)
A junção de C3b+Bb+C3b forma a C5-convertase da via

alternativa (que é estruturalmente diferente da via clássica
mas exerce a mesma função: cliva a C5).
Obs: Após a conversão

de C5 a via alternative
segue o mesmo
caminho fisiológico da
via clássica.
VIA DA LECTINA
Muito parecida com a Via Clássica.
PROTEASE
A MBL parece-se, estruturalmente, com a proteína C1. Essa proteína é a Lectina Ligadora de Manose,
ou seja, ela se aderirá à manose presente na parede celular dos microrganismos.
Após a ligação da proteína MBL ao microrganismo, a protease Masp-1 é ativada, ativando a Masp-2.
Será a Masp-2 quem irá clivar as demais proteínas, iniciando pela C4 e continuando pela C2. Obs: a
protease Masp-1 também contribui com a clivagem da proteína C2.
 A C4b e C2a formam a C3-convertase da via da lectina (igual da via clássica).
A C3-convertase cliva C4b+C2a+C3b formam a

o C3 em C3a e C3b. - C5-convertase

 Daqui em diante segue-se a sequência fisiológica: , C6, C7, C8 e C9

EXISTE ALGUMA MANEIRA DE INICIAR A ATIVAÇÃO DA VIA DA LECTINA SEM A MBL?
SIM!  PELA FICOLINA. Ficolina: ativa o sistema complemento de maneira similar à
MBL.
A diferença entre a Colectina e a Ficolina é que a Colectina, que é uma Molécula
Ligadora de Manose, liga-se a manose, enquanto a Ficolina liga-se em parede de
Gram+, especificamente na N-acetilglicosamina ou Ácido Lipoteicoico.
Com essa ligação, a ficolina recruta C4, C2, realizando suas respectivas clivagens,
iniciando a Via da Lectina.
ETAPAS TARDIAS DA ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO

As etapas tardias ocorre para a formação do MAC: Complexo de Ataque a Membrana.
Importante!  A clivagem das proteínas no sistema complemento vão apenas até a
C5. A partir de C6, não há clivagem. (variável ... C6, C7, C8 e C9)
A proteína C9 sofre uma polimerização na superfície do microrganismo resultando na

formação de uma outra estrutura: o MAC.
A ideia é que todos as proteínas anteriores à C9, juntem-se formando um aparato de
sustentação para a proteína C9, afim desta formar o MAC. O MAC é um poro, um
buraco, na membrana da bactéria.
Em uma bacteria ocorrem, quando
o Sistema Complemento é ativado,
a formação de diversos MACs e não
apenas um. Esse aspecto confere
efetividade à formação do
Complexo de Ataque a Membrana.
Essa bactéria cuja MAC atua, acaba
perdendo conteúdo citoplasmático
e morrendo.
REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
Qual a importância em regular a ativação do sistema complemento?

1- A ativação do sistema complemento ocorre de maneira contínua, espontânea,
em um nível baixo, como por exemplo a Via Alternativa.
2- Mesmo quando o sistema complemento é ativado quando for necessário, como
por exemplo, surperfícies de microrganismos, esse sistema precisa ser
controlado, pois os produtos da degradação da proteínas do sistema
complemento, se difundirão para as células adjacentes e produzir lesão.
 Evitar a ativação do complemento em células normais do hospedeiro
 Limitar a duração da ativação do complemento.

O que regula a ativação do sistema complemento?
As proteínas circulantes encontram-se no plasma sanguíneo juntamente com as

demais proteínas do sistema complemento. As proteínas de membrana celular que são
proteínas que não estão nos microrganismos, mas estão nas nossas células.
Essas proteínas pertencem a uma família de proteínas denominada proteínas
Reguladoras de Atividade do Complemento, ou proteínas RCA.
A primeira proteína Reguladora de Atividade do Complemento é a C1-INH, que é uma
proteína inibidora de C1, mais especificamente a C1r e C1s.
Outras RCAs podem ser as proteínas da categorias dos inibidores que C3b e C4b.
As RCAs dessa categoria que estão presentes na membrana são:
 Proteína de Cofator de Membrana (MCP ou CD46)
 Receptor do complemento do tipo 1 (CR1)
 Fator de Aceleração do Decaimento (DAF)
Essas três proteínas estão presentes na célula do hospedeiro, ou seja, nossas células, e
não no microrganismos.
As RCAs dessa categoria que solúveis, e portanto, presentes no plasma sanguíneo, são:
 Fator H
 Proteína Ligadora de C4.
Na situação de formação da C3 convertase há a ativação do sistema complemento de a
morte da célula.
Para a regulação da formação da C3-convertase é possível a ligação do DAF, o Fator de
Aceleração de Decaimento, que liga-se ao C3bv e C4b impedindo a ativação do
complemento.
A incorporação do CD59 no lugar da proteína C9 que

esta em via de formação do MAC, inibe a
incorporação e polimerização da C9, ou seja, inibe a
formação do MAC.
RESUMO DOS REGULADORES DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

FUNÇÕES ALTERNATIVAS DO SISTEMA COMPLEMENTO

As funções principais do sistema complemento são:
 Opsonização e fagocitose
 Estimulação das reações inflamatórias
 Citólise mediada pelo complemento (formação do MAC)
OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE
Essas bactérias estão

opsonizadas pelo C3b; já
sofreu a ação do fator I.
Ela já esta opsonizada.
As células fagocitárias (macrófagos, p.e),

possuem o receptor CR1, que aos elementos
opsonizados C3b e C4b, afim de realizar a
fagocitose. No entanto, o CR1, apenas, é ineficaz
na indução fagocitose de microrganismos
revestido apenas por C3b. Mas isso pode ser
aumentado se esse organismo estiver opsonizado
ou revestido por IgG. Ou seja, se houver IgG no
microrganismo, fica mais fácil ao fagócito
fagocitar, dado receptor FC para IgG
ESTÍMULAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO PARA REAÇÕES INFLAMATÓRIAS
Algumas das citocinas do Sistema Complemento mais importantes para a reação

inflamatória são:
 C5a
 C3a
 C4a
Nessa figura temos um vaso sanguíneo, com o fluxo de sangue, levando um neutrófilo.
Esse neutrófilo rola pelas moléculas de adesão para fazer o processo de diapedese,
afim de acessar o tecido onde há infecção. (vermelho é infecção). O macrófago
residente secreta citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e TNF) que agem no endotélio
vascular, que por sua vez passa a expressar moléculas de adesão (verdes) que são a
Selectina-P e Selectina-E e consequentemente as células que estão passando no vaso
sanguíneo aderem às moléculas de adesão justamente para que elas passagem dos
vaso sanguíneo para fora do vaso sanguíneo afim de auxiliar no combate contra a
infecção.
 As proteínas do sistema complemento C5a, C3a e C4a, atuam nas células

endoteliais, induzindo ao aumento da Selectina-P, ou seja, quando há os
fragmentos (cinza, amarelo e laranja), agindo no endotélio vascular, ocorre para
que esse endotélio expresse ainda mais moléculas de adesão (Selectina-P); com
essas moléculas a mais, há o aumentando a inflamação.
 Os fragmentos do sistema complemento se ligam aos mastócitos (presentes na
pele e epitélio de mucosa), que tem muitos grânulos citoplasmáticos preenchidos
com mediadores inflamatórios, como histamina, prostaglandina, TNF. Quando os
fragmentos do sistema complemento aderem a membrana dos mastócitos, há a
degranulação do mastócito, promovendo a vaso dilatação e aumento da
permeabilidade do vaso sanguíneo. Consequentemente, aumento de inflamação.
 O fragmento C5a em neutrófilos, reforças a adesão estável às células endoteliais.
 - O C5a, ao atingir os neutrófilos que já estão rolando pelo endotélio vascular, faz
com que as integrinas, presentes na membrana celular do neutrófilo, aumentem a
avidez por ligação aos receptores de integrina, e consequentemente, promovendo
a adesão mais estável do neutrófilo, passando de dentro do vaso sanguíneo para
fora, de modo mais fácil, por conta da C5a. Consequentemente, aumento de
inflamação.
 Formação do Mac
 Lise osmótica do microrganismo

O SISTEMA COMPLEMENTO NA DOENÇA
Deficiência de C2 e C4
Não esta associada à suscetibilidade aumentada a

infecções pois há uso da via Alternativa Razão desconhecida
Podem haver falhas na remoção de imunocomplexos
circulantes
Deficiência de C3 e Demais Proteínas

Imunidade Inata

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Vinícius Farah Parizi Merege

Medicina Uniderp – T. XXIX

Diferenças quanto a especificidade

 Imunidade Inata: a mesma célula tem receptor (receptor de manose) para

PAMP – Padrões Moleculares Associados aos Patógenos

DAMP – Padrões Moleculares Associados a Danos

RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES

Os receptores de reconhecimento de padrões podem ser expressões na:

Receptor Scavenger: é o receptor que reconhece os lipopolissacarídeos e o ácido

Receptor de Lectina do tipo C: é receptor que reconhece manose e glicanos.

RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES SOLÚVEIS

Plasma Lectina Ligadora de Manose -Manose

PLASMA C1/C3 Superfícies Microbianas

BARREIRAS DA IMUNIDADE INATA

O movimento sincrônico dos cílios

As células caliciformes formam muco.

As lisozimas desintegram a camada de peptidoglicano que revestem as bactérias

As defensinas, por terem regiões hidrofóbicas, intercalam-se com os ácidos graxos

São encontrados no sangue e nos fluídos extracelulares

Atuam de 2 formas principais:

Os fatores solúveis são considerados Mediadores Humorais da Resposta Imune Inata.

Em um microrganismo há a presença de fosforilcolina. Uma pentraxina (no caso uma

A colectina liga-se à manose (PAMP). A ficolina liga-se a N-acetilglicosamina e ao ácido

PRINCIPAIS CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO

Os macrófagos não são encontrados na corrente sanguínea. O elemento que se

O Macrófago ativado pela via clássica é chamado de Macrófago M1 [Inflamatório]

A célula NK não realiza fagocitose mas degranulação.

O macrófago, após fazer a fagocitose, inicia a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como

Quando a célula NK é ativada há um

Como ocorre o processo de ativação ou desativação da célula NK?

Receptor Inibitório ocupado: não ativação da célula NK

Receptor Inibitório desocupado: ativação da célula NK

OUTRAS CÉLULAS PARTICIPANTES DO SISTEMA IMUNE INATO

A célula dendrítica percorre as duas respostas imunológicas, inata e adaptativa.

Nesse processo há a célula dendrítica fagocitando um microrganismo, reconhecendo-o

CÉLULAS LINFOIDES INATAS (ILCs – Innate Lymphoid Cells)

As ILCs são residentes são em grande parte residentes nos tecidos

Tanto a ILC-1 quanto a TCD4 – Th1 produzem IFN-gama

Explicação da existência dessas células:

O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores das imunidades

O Sistema complemento é formado por mais de 30 proteínas plasmáticas produzidas

Na ativação do sistema complemento há a clivagem sequencial de proteínas que darão

Nomenclatura: foram numeradas de acordo com a ordem de descoberta, em vez de

Muitas das proteínas do sistema complemento são clivadas. Os produtos da clivagem

A via clássica inicia-se pela proteína C1.

A proteína C1 liga-se aos anticorpos IgM e igM já presentes no microrganismo

A C5-Convertase cliva a C5 em C5a e C5b e inicia as últimas etapas da ativação do sistema

AS DIFERENÇAS ENTRE AS 3 VIAS DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO OCORREM ATÉ A

A Proteína C1 liga-se à pentraxina anexada na superfície do organismos, desencadeando a

LOGO  A VIA CLÁSSICA TAMBÉM PODE SER ATIVADA:

A proteína C3 é a proteína do sistema complemento me maior quantidade pois há uma

Na presença de microrganismo, o C3b se liga na membrane

A junção de C3b+Bb+C3b forma a C5-convertase da via

Obs: Após a conversão

 A C4b e C2a formam a C3-convertase da via da lectina (igual da via clássica).

A C3-convertase cliva C4b+C2a+C3b formam a

 Daqui em diante segue-se a sequência fisiológica: , C6, C7, C8 e C9

ETAPAS TARDIAS DA ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO

A proteína C9 sofre uma polimerização na superfície do microrganismo resultando na

Qual a importância em regular a ativação do sistema complemento?

As proteínas circulantes encontram-se no plasma sanguíneo juntamente com as

A incorporação do CD59 no lugar da proteína C9 que

RESUMO DOS REGULADORES DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO